在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法，在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，具体步骤为：将头孢唑林溶于水介质中，用氢氧化钠调节pH值至6-8，析晶，在分离装置中进行固液分离；固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；本发明的优点在于：物料的转移过程中避免了因环境暴露导致的污染问题；其制备的原料药无菌级别高；另外，以重力为主要驱动力的物流系统，运输效率高，成本低。
【专利说明】在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法。
【背景技术】
[0002] 头孢唑林是头孢类抗生素，抗菌谱类似头孢氨苄，对葡萄球菌(包括产酶菌株)、链 球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌以及 产气肠杆菌等有抗菌作用。临床上常用的为钠盐，为白色或类白色的结晶性粉末，通常用 溶媒结晶法制备，在无菌头孢唑啉钠原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干 燥、粉碎、分装等过程。传统的方法采用平面作业，由于经固液分离后的过程所得物料为粉 体，在转运过程中必然会暴露在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流保护，但由于在百 级层留下仍须人工操作，实际上暴露的物料不可能在动态A级的洁净环境下转运，其无菌 保障水平较低。因此在无菌原料药生产过程中如何让粉体在转运过程中无暴露从而提高整 个生产过程中的无菌保障水平一直是困扰专业工程技术人员的一个必需解决的难题。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备头孢唑林钠原料 药，该方法能节约物流能源，用该方法制得的产品无菌级别高。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案为： 在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，具体包括以下步骤： A头孢唑林钠的制备 将头孢唑林溶于水介质中，用氢氧化钠调节pH值至6-8,析晶，在分离装置中进行固液 分离； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接。
[0005] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，在所述干燥装置的下 端，通过连接通道垂直连接有粉碎装置。
[0006] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述粉碎装置的下端， 通过连接通道垂直连接有储料装置。
[0007] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述储料装置的下端， 通过连接通道垂直连接有分装装置。
[0008] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述固液分离装置、干 燥装置、粉碎装置、储料装置和分装装置呈密闭腔道。
[0009] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述密闭腔道为无菌 级。
[0010] 优选的，所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述垂直物流系统从 上到下依次连接有溶配罐1、碳滤器2、0. 45 μ过滤器3、0. 22 μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、 离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。 [0011] 所有技术相比，本发明垂直物流全无菌对接制备无菌原料药工艺方法有如下优 占 · 1) 物料固液分离后，固体物料进入干燥装置干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体 无在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能； 2) 由于干燥装置与粉碎装置亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎装置中粉碎亦是不 在环境中暴露，同样可规避原料药染菌； 3) 粉碎后的物料通过垂直物流进入贮料仓待分装，分装称重系统被安装于手套箱内， 手套箱的洁净环境为动态Α级，对其分装的洁净度提供了较高的无菌保障水平； 4) 由于灭菌后的内包材与物料一样亦不能在环境暴露，以免染菌，本发明将采用特制 的干燥灭菌柜与手套箱进行无菌对接，进一步提高了内包材灭菌后转移的无菌保障水平。
[0012]
【专利附图】
【附图说明】
[0013] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
[0014] 图1为垂直物流系统结构示意图。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。
[0016] 在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，具体包括以下步骤： A头孢唑林钠的制备 将头孢唑林溶于水介质中，用氢氧化钠调节pH值至6-8,析晶，在分离装置中进行固液 分离； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接。所述的在垂直物 流系统中制备头孢唑林钠的方法，在所述干燥装置的下端，通过连接通道垂直连接有粉碎 装置。所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述粉碎装置的下端，通过连接通 道垂直连接有储料装置。所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述储料装置 的下端，通过连接通道垂直连接有分装装置。所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的 方法，所述固液分离装置、干燥装置、粉碎装置、储料装置和分装装置呈密闭腔道。所述的在 垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，所述密闭腔道为无菌级。
[0017] 图1为垂直物流系统，原料在1溶配罐中溶解，活性炭脱色后，经碳滤器2去除活 性炭，再通过0.45 μ过滤器3,二级0.22 μ无菌过滤器4, 5进入结晶罐6,物料在结晶罐结 晶，再通过无菌级离心机(或三合一)7实现液固分离，固体从7中通过无菌对接进入单锥干 燥器8干燥，干燥完后对通过无菌对接进入粉碎机9粉碎，粉碎好的物料同样通过无菌对接 进入贮料仓10待分装。贮料仓与分装手套箱12亦是无菌对接的。分装用的内包材通过干 热灭菌柜11灭菌后经过与手套箱无菌对接的通道进入手套箱，最后完成分装、称重、扎盖。 分装过程中，贮存在贮料仓10中的产品直接与分装的手套箱中的分装称重系统相连，手套 箱与环境是隔离的，因此手套箱内部环境可达动态A级，完全可保证物料在分装称重至扎 盖过程中无菌要求。其中，内包材(一般为铝桶或不锈钢桶)是经过干热灭菌后使用，为了防 止通过干燥灭菌后的内包材进入手套箱时在环境中暴露而染菌，本发明采用了一种特制的 干热灭菌箱(参见CN102228704A)与手套箱无菌对接的方法解决。
[0018] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1. 在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于，具体包括以下步骤： A头孢唑林钠的制备 将头孢唑林溶于水介质中，用氢氧化钠调节pH值至6-8,析晶，在分离装置中进行固液 分离； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接。
2. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：在 所述干燥装置的下端，通过连接通道垂直连接有粉碎装置。
3. 根据权利要求2所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：所 述粉碎装置的下端，通过连接通道垂直连接有储料装置。
4. 根据权利要求3所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：所 述储料装置的下端，通过连接通道垂直连接有分装装置。
5. 根据权利要求4所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：所 述固液分离装置、干燥装置、粉碎装置、储料装置和分装装置呈密闭腔道。
6. 根据权利要求5所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：所 述密闭腔道为无菌级。
7. 根据权利要求5所述的在垂直物流系统中制备头孢唑林钠的方法，其特征在于：所 述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配罐（1)、碳滤器（2)、0.45μ过滤器（3)、0.22μ无 菌过滤器（4、5)、结晶罐（6)、离心机（7)、单锥干燥器（8)、粉碎机（9)、贮料仓（10)、内包材 干热灭菌柜（11)和分装手套箱（12)。
【文档编号】C07D501/02GK104119359SQ201310148560
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】邱宇, 周和平, 唐伟业, 何炯荣, 张开飞 申请人:重庆莱美药业股份有限公司