一种盐酸n-去甲基苯达莫司汀的制备方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸N-去甲基苯达莫司汀的制备方法及其中间体。本发明公开了一种如式Ⅰ所示的盐酸N-去甲基苯达莫司汀的制备方法，其包含下列步骤：（1）卤代烃类溶剂中，将如式5所示的化合物与氯代试剂进行如下所示的氯代反应；（2）将步骤（1）得到的物质，不经后处理，与浓盐酸进行如下所示的脱保护成盐反应，即可；其中，R为苄氧基甲基、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基、2-乙氧基乙基、芳磺酸基、N，N-二甲基磺酰胺基或三甲基硅基；所述的芳磺酸基中的芳基为C6～C10的芳基。本发明还公开了如式3所示化合物、如式4所示化合物、或如式5所示化合物。本发明的制备方法工艺简单，收率高，纯度也高。
【专利说明】一种盐酸N-去甲基苯达莫司汀的制备方法及其中间体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸N-去甲基苯达莫司汀的制备方法及其中间体。
【背景技术】
[0002] 盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride，如下所不化合物）是由Merck公 司研制开发的双功能基烷化抗肿瘤药，于2003年10月在德国上市。其药理作用是通过烷 化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤的作用。临 床用于治疗霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病（CLL)和乳 腺癌等多种恶性肿瘤。
[0003]
【权利要求】
1. 一种如式I所示的盐酸N-去甲基苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，包含下列步 骤： (1) 团代姪类溶剂中，将如式5所示的化合物与氯代试剂进行如下所示的氯代反应； (2) 将步骤（1)得到的物质，不经后处理，与浓盐酸进行如下所示的脱保护成盐反应，即 可；
其中，R为予氧基甲基、2-(H甲娃焼基）己氧甲基、2-己氧基己基、芳賴酸基、N，N-二 甲基賴醜胺基或H甲基娃基；所述的芳賴酸基中的芳基为Q?。。的芳基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的团代姪类溶剂为二 氯甲焼、H氯甲焼和1，2-二氯己焼中的一种或多种；所述的氯代试剂为二氯亚讽、H氯化 磯、五氯化磯和H氯氧磯中的一种或多种；所述的氯代反应的温度为常压下溶剂回流温度； 所述的氯代反应的时间W检测反应完全为止。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的浓盐酸为质量分数 36?38%的浓盐酸；所述的脱保护成盐反应的温度为95?105C ;所述的脱保护成盐反应 的时间W检测反应完全为止。
4. 如权利要求1?3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式5所示的化合 物由下列方法制得；己酸和水的混合溶液中，将如式4所示的化合物与环氧己焼进行如下 所示的取代反应，即可；
其中，R如权利要求1所述，再进行如权利要求1?3中任一项所述的制备方法，制得 盐酸N-去甲基苯达莫司汀，即可。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的温度为-10?1(TC; 所述的取代反应的时间为W检测反应完全为止；所述的己酸和水的质量比为1:1?1:5 ;所 述的环氧己焼的用量为如式4所示化合物的摩尔量的2. 0?2. 5倍。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的如式4所示的化合物由下列方法 制得：有机惰性溶剂中，在Pd/C的催化下，将如式3所示的化合物与氨气进行如下所示的还 原反应，即可；
其中，R如权利要求1所述，再进行如权利要求5所述的制备方法，制得化合物5,即可。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机惰性溶剂为離类溶剂；所述 的还原反应的温度为25?65C ;所述的还原反应的时间W检测反应完全为止。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物由下列方法 制得：有机惰性溶剂中，在强碱的作用下，将化合物2与RX进行如下所示的上保护基反应， 制得化合物3,即可；
其中，R如权利要求1所述，X为团素，再进行如权利要求7所述的制备方法，制得化合 物4,即可。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的强碱为氨化轴、甲醇轴、己醇轴、 叔下醇钟、二异丙基胺基裡、正下基裡和叔下基裡中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂为 離类溶剂和/或醜胺类溶剂；所述的取代反应的温度为15?25C;所述的取代反应的时间 W检测反应完全为止。
10. -种如式3所示化合物、如式4所示化合物、或如式5所示化合物，其中，R为予氧 基甲基、2-(二甲娃焼基）己氧甲基、2-己氧基己基、芳賴酸基、N, N-二甲基賴醜胺基或二 甲基娃基；所述的芳賴酸基中的芳基为Ce?。。的芳基；
【文档编号】C07D235/16GK104418806SQ201310393667
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】冯虓, 唐方强, 崔英杰 申请人:上海龙翔生物医药开发有限公司