专利名称：苯达莫司汀游离碱的新颖形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及含苯达莫司汀游离碱的组合物、含苯达莫司汀游离碱的药物组合物、 用于可重复地制造它们的方法、以及使用它们治疗患者的方法。活性药物成分(API)可以按多种不同的形式来制备，例如化学衍生物、溶剂化物、 水合物、共结晶体、或盐。API还可以是非晶态的，可以具有不同的结晶多晶型物或可能以不同的溶剂化作用或水合作用的状态存在。通过改变一种API的形式，有可能改变其物理特性。例如，结晶多晶型物典型地具有不同的溶解度，这样使得一种热力学更稳定的多晶型物比热力学更不稳定的多晶型物可溶性更低。多晶型物还可以在多种特性，例如保质期、生物利用度、形貌、蒸气压、密度、颜色以及可压缩性上不同。因此，一种API的晶态的变化是调整其物理以及药理学特性的众多方法之一。苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸
权利要求
1.药物组合物，包含选自下组的苯达莫司汀游离碱，该组的组成为非晶态苯达莫司汀游离碱、苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、 苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式 10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是非晶态苯达莫司汀游离碱。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15。
18.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，所述苯达莫司汀游离碱选自下组，其组成为苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。
19.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。
20.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。
21.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。
22.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。
23.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。
24.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。
25.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。
26.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。
27.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。
28.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。
29.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。
30.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12ο
31.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13ο
32.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。
33.如权利要求18所述的结晶形式，其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15ο
34.如权利要求18至33中任一项所述的结晶形式，进一步包括非晶态苯达莫司汀游离碱。
35.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个:10. 34,22. 30,24. 03,28. 43、和29. 50士0. 2度的2 θ。
36.根据权利要求35所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个16. 69,20. 53、和22. 67士0. 2度的2Θ。
37.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在
图1中描绘的X射线粉末衍射图案。
38.药物组合物，其包含根据权利要求35至37中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
39.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个:10. 28,20. 59,21. 55,21. 69、和24. 78士0. 2度的2 θ。
40.根据权利要求39所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个12. 54,13.51,15. 40、和 22. 39士0. 2 度的 2 θ。
41.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图2中描绘的X射线粉末衍射图案。
42.药物组合物，其包含根据权利要求38至41中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
43.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 41,9. 46,14. 15,23. 42、和23. 65士0. 2度的2 θ。
44.根据权利要求43所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个14. 15,18. 78、和24. 83士0. 2度的2Θ。
45.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图4中描绘的X射线粉末衍射图案。
46.药物组合物，其包含根据权利要求43至45中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
47.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 88、15. 13、19. 92,22. 99,24. 72、和 24. 98士0. 2 度的 2 θ。
48.根据权利要求47所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个19. 44和20. 70士0. 2度的2 θ。
49.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图6中描绘的X射线粉末衍射图案。
50.药物组合物，其包含根据权利要求47至49中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
51.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个8. 94、13. 39、16. 04,21. 31、和22. 38士0. 2度的2 θ。
52.根据权利要求51所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个17. 90,19.四、和25. 37士0. 2度的2Θ。
53.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图7中描绘的X射线粉末衍射图案。
54.药物组合物，其包含根据权利要求51至53中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
55.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个8. 67,18. 15,20. 94,22. 55、和25. 46士0. 2度的2 θ。
56.根据权利要求55所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个19. 40,22. 95,26. 21,27. 74、和 34. 62士0. 2 度的 2 θ。
57.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图9中描绘的X射线粉末衍射图案。
58.药物组合物，其包含根据权利要求55至57中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
59.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个8. 51、17. 97,21. 25,28. 09、和36. 31 士0. 2度的2 θ。
60.根据权利要求59所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个11. 42,14. 23,23. 29,24. 04、和 28. 09士0. 2 度的 2 θ。
61.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图11中描绘的X射线粉末衍射图案。
62.药物组合物，其包含根据权利要求59至61中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
63.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 34、10. 45、11. 17、15. 32,22. 48,24. 98、和 26. 40士0. 2 度的2 θ ο
64.根据权利要求63所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个15. 72、21.01、21.30、和 30. 87士0. 2 度的 2 θ。
65.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图13中描绘的X射线粉末衍射图案。
66.药物组合物，其包含根据权利要求63至65中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
67.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个4. 44、13. 34、16. 73、19. 54、和22. 32士0. 2度的2 θ。
68.根据权利要求67所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个22. 98,23. 45、和24. 80士0. 2度的2Θ。
69.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图15中描绘的X射线粉末衍射图案。
70.药物组合物，其包含根据权利要求67至69中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
71.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个16. 82,16. 93,17. 06,19. 68,19. 83,22. 87,24. 24,28. 63、和 29. 72士0. 2 度的 2 θ。
72.根据权利要求71所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个16. 13,25. 75、和37. 71 士0. 2度的2 θ。
73.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图17中描绘的X射线粉末衍射图案。
74.药物组合物，其包含根据权利要求71至73中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
75.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个8. 90,9. 28,13. 94,22. 36、和23. 33士0. 2度的2 θ。
76.根据权利要求75所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个16. 01、19. 30、21.四、和25.38士0. 2 度的 2 θ。
77.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图19中描绘的X射线粉末衍射图案。
78.药物组合物，其包含根据权利要求75至77中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
79.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 31,9. 35,13. 97,14. 03、和23. 38士0. 2度的2 θ。
80.根据权利要求79所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个4. 71,24. 75、和26. 06士0. 2度的2 θ。
81.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图21中描绘的X射线粉末衍射图案。
82.药物组合物，其包含根据权利要求79至81中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
83.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 84、14. 76、19. 67、和24. 62士0. 2度的2 θ。
84.根据权利要求83所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个21. 35,22. 21,23. 20、和26.91 士0. 2 度的 2 θ。
85.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图23中描绘的X射线粉末衍射图案。
86.药物组合物，其包含根据权利要求83至85中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
87.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个9. 14,17. 72,19. 19,21. 13,22. 10,23. 12、和 23. 61 士0. 2 度的2θ ο
88.根据权利要求87所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个8. 74、15. 85,24. 59,25.观、和 27. 16士0. 2 度的 2 θ。
89.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图25中描绘的X射线粉末衍射图案。
90.药物组合物，其包含根据权利要求87至89中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
91.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个24. 56、19. 92、10. 26,8. 10、和4. 09士0. 2度的2 θ。
92.根据权利要求91所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式产生X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个17. 96,23. 83,26. 01,28. 39、和 29. 43士0. 2 度的 2 θ。
93.苯达莫司汀游离碱的结晶形式，该结晶形式具有基本上如在图27中描绘的X射线粉末衍射图案。
94.药物组合物，其包含根据权利要求91至93中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
95.用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的从以上权利要求中任一项的组合物制备的制品。
全文摘要
本发明描述了苯达莫司汀游离碱的新的多晶态形式，包括无定形苯达莫司汀游离碱、六种无水结晶形式、四种水合物形式、以及五种溶剂化物形式，以及它们的制备方法，并且还描述了它们的用途。
文档编号C07D235/16GK102281877SQ201080004743
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月14日 优先权日2009年1月15日
发明者劳伦特·D·库瓦西耶, 柯蒂斯·R·哈尔蒂万格, 罗伯特·E·麦凯恩, 马克·伊迪莱斯顿 申请人:赛福伦公司