专利名称：无岩藻糖基化cd20抗体与苯达莫司汀的联合疗法的制作方法
无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀的联合疗法本发明涉及无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀用于治疗癌症的联合疗法。
背景技术：
无岩藻糖基化的抗体单克隆抗体的细胞介导的效应器功能可以通过工程化改造其寡糖组分来增强，如记载于Umaf^, P.等，Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 及 US 6，602，684 的。IgGl
型抗体(即在癌症免疫疗法中最常使用的抗体)是在每个CH2域中的Asn297处具有保守的N连接的糖基化位点的糖蛋白。附着于Asn297的两个复合双触角寡糖掩埋于各CH2域间，与多肽主链形成广泛的接触，并且其存在对于抗体介导效应器功能诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)是至关重要的(Lifely，Μ. R.等，Glycobiology 5(1995)813-822;Jefferis, R.等，Immunol. Rev. 163(1998)59—76 ；Wright, A 禾口 Morrison，S. L. ，Trends
Biotechnol. 15(199706-32)。 Umafia, P.等.Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180和TO99/1M342显示了 β (1，4)-N-乙酰葡糖胺转移酶111( "GnTI11")(一种催化两分型寡糖形成的糖基转移酶)在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的过表达显著提高抗体的体外ADCC活性。N297碳水化合物的组成变化或其消除也影响Fc结合Fc γ R和Clq(Umafia, P.等，Nature Biotechnol. 17(1999) 176-180 ；Davies, J.等，Biotechnol.Bioeng. 74(2001) 288-294 ；Mimura, Y.等,J. Biol. Chem. 276 (2001)45539-45547 ；Radaev, S.等,J. Biol. Chem. 276(2001) 16478-16483 ；Shields, R. L.等，J. Biol.Chem. 276 (2001) 6591-6604 ；Shields, R. L.等，J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740 ；Simmons, L. C.等，J. Immunol. Methods 263(2002) 133-147)。已经报告了讨论无岩藻糖基化的和岩藻糖基化的抗体(包括抗⑶20抗体)的活性的研究(例如 Iida, S.等，Clin. Cancer Res. 12(2006)2879-2887 ；Natsume,Α. φ, J. Immunol. Methods 306(2005)93-103 ；Satoh, Μ. φ, Expert Opin. Biol.Ther. 6(2006) 1161-1173 ；Kanda, Y.等，Biotechnol. Bioeng. 94(2004)680-688 ；Davies,J.等，Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294。CD20 和抗 CD20 抗体⑶20分子(又称作人B淋巴细胞限制性分化抗原或是一种已经广泛描述的位于前B和成熟B淋巴细胞上的疏水性跨膜蛋白(Valentine，Μ.Α.等，J.Biol.Chem. 264(1989) 11282-11287 ；及 Einfeld，D. A.等，EMBO J. 7 (1988) 711-717 ；Tedder,Τ. F.等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 85(1988) 208-12 ；Stamenkovic, I.等，J. Exp.Med. 167(1988) 1975-80 ；Tedder, T. F.等，J. Immunol. 142(1989)2560-8)。CD20 在大于90%的B细胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson，K. C.等，Blood63(1984) 14M-1433))，但是在造血干细胞、原B细胞、正常的浆细胞、或其它正常的组织上没有找到(Tedder, Τ. F.等，J, Immunol. 135(2) (1985)973-979)。存在着在其CD20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗 CD20 抗体(Cragg，Μ. S.等，Blood 103(2004)2738-2743 ；及 Cragg，Μ. S.等，Blood101 (2003) 1045-1051) ο I型抗体，如例如利妥昔单抗(rituximab)在补体介导的细胞毒性中是有力的，而II型抗体，如例如托西莫单抗(Tositumomab) (Bi)、11B8、AT80或人源化B-Lyl抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡及伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶细胞死亡。表1中汇总了 I型和II型抗⑶20抗体共享的共同特征。表1 :1型和II型抗⑶20抗体的特性
权利要求
1.具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60%或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体用于制造与苯达莫司汀联合治疗癌症的药物的用途。
2.依照权利要求1的用途，其特征在于岩藻糖量在40%和60%之间。
3.依照权利要求1的用途，其特征在于岩藻糖量是50%或更小。
4.依照权利要求1至3中任一项的用途，其特征在于所述癌症是表达⑶20的癌症。
5.依照权利要求4的用途，其特征在于所述表达CD20的癌症是B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。
6.依照权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于所述无岩藻糖基化抗CD20抗体是II型抗CD20抗体。
7.依照权利要求6的用途，其特征在于所述抗体是人源化B-Lyl抗体。
8.依照权利要求1至7中任一项的用途，其特征在于施用一种或多种额外的其它细胞毒剂、化疗剂或抗癌剂、或增强此类药剂的效果的化合物或电离辐射。
9.依照权利要求1至8中任一项的用途，其特征在于在6周剂量周期的第1天、第8天、第15天以800至1200mg的剂量，然后在多至5个4周剂量周期的第1天以800至1200mg的剂量施用所述人源化B-Lyl抗体，并在多至6个4周剂量周期的第1天和第2天以SOmg/m2至110mg/m2的剂量施用苯达莫司汀。
10.一种用于治疗癌症的组合物，其包含具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60%或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体和苯达莫司汀。
11.依照权利要求10的组合物，其特征在于所述无岩藻糖基化抗CD20抗体是人源化B-Lyl抗体。
全文摘要
本发明涉及无岩藻糖基化抗CD20抗体与苯达莫司汀用于治疗癌症的联合疗法，特别地涉及用无岩藻糖基化的人源化B-Ly1抗体和苯达莫司汀治疗表达CD20的癌症的联合疗法。
文档编号C07K16/28GK102596245SQ201080035971
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月12日 优先权日2009年8月14日
发明者C.克莱恩, F.赫廷 申请人:罗切格利卡特公司