专利名称：苯达莫司汀的液体配制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯达莫司汀以及它的药用盐的液体配制品。
背景技术：
苯达莫司汀，4-{5_[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸，是一个具有苯并咪唑环的不规则结构，该结构包括一个活性氮芥。苯达莫司汀最初于1963年在德意志民主共和国合成，并且从1971到1992年在该处以商品名Cytostasan通可得。自那时以后，它已经以商品名Ribomustin 在德国市场化。它现在在美国以商品名Treanda (Cephalon, Inc.，Frazer, PA)可供使用。它已经被广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及乳癌
权利要求
1.一种液体药物配制品，包括苯达莫司汀或它的一种药学上可接受的盐或药物前体， 以及一种极性非质子溶剂。
2.如权利要求1所述的配制品，其中该极性非质子溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它们的一种混合物。
3.如权利要求1所述的配制品，其中该极性非质子溶剂是二甲基乙酰胺、二甲亚砜或它们的一种混合物。
4.如权利要求1所述的配制品，进一步包括一种非水极性质子溶剂。
5.如权利要求4所述的配制品，其中该非水极性质子溶剂是一种醇、一种聚亚烷基二醇、一种酰胺或它们的一种混合物。
6.如权利要求4所述的配制品，其中该非水极性质子溶剂是一种醇。
7.如权利要求6所述的配制品，其中该醇是一种二醇。
8.如权利要求7所述的配制品，其中该二醇是乙二醇、丙二醇、丁二醇或它们的一种混合物。
9.如权利要求6所述的配制品，其中该醇是一种环糊精。
10.如权利要求9所述的配制品，其中该环糊精是羟丙基-β -环糊精。
11.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计90%或更少的非水极性质子溶剂。
12.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计约20%到约 85%的非水极性质子溶剂。
13.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计约30%到约 70%的非水极性质子溶剂。
14.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计约80%的非水极性质子溶剂。
15.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计约67%的非水极性质子溶剂。
16.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计约34%的非水极性质子溶剂。
17.权利要求4所述的配制品，其中该极性非质子溶剂是二甲基乙酰胺并且该非水极性质子溶剂是丙二醇。
18.如权利要求1所述的配制品，进一步包括一种药学上可接受的抗氧化剂。
19.如权利要求1所述的配制品，包括约5mg/mL到约200mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的配制品，包括约5mg/mL到约120mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的配制品，包括至少约5mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
22.权利要求1所述的配制品，包括至少约40mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的配制品，包括至少约60mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的配制品，包括至少约80mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的配制品，包括至少约lOOmg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的配制品，包括至少约200mg/mL的苯达莫司汀或它的药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的配制品，其中该配制品在约5°C下持续约30天到约365天是稳定的。
28.权利要求1所述的配制品，其中该配制品在约5°C下持续至少约30天是稳定的。
29.如权利要求1所述的配制品，其中该配制品在5°C下持续至少约90天是稳定的。
30.如权利要求1所述的配制品，其中该配制品在约5°C下持续至少约180天是稳定的。
31.如权利要求1所述的配制品，其中对该配制品的分析显示该配制品含有不少于暴露在储存条件之前所存在的苯达莫司汀的量的约90%。
32.如权利要求1所述的配制品，其中该对配制品的分析显示该配制品含有不少于暴露在储存条件之前所存在的苯达莫司汀的量的约95%。
33.如权利要求31和32中任一项所述的配制品，其中所述储存条件是在约5°C下持续约30天到约365天。
34.如权利要求31和32中任何一项所述的配制品，其中所述储存条件是在约5°C下持续至少约30天。
35.如权利要求31和32中任何一项所述的配制品，其中这些储存条件是在约5°C下持续至少约90天。
36.权利要求31和32中任何一项所述的配制品，其中储存条件是在约5°C条件下持续至少约180天。
37.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
38.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，进一步包括一种抗氧化剂、一种表面活性剂、一种类脂、一种填充剂、一种有机酸、一种亲水性聚合物、一种络合剂、一种防腐剂或它们的一种组合。
39.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，进一步包括至少一种抗肿瘤药。
40.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括10摩尔/升或更少的非水极性质子溶剂。
41.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括约4到约9.5摩尔/升之间的非水极性质子溶剂。
42.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括约9.1摩尔/升的非水极性质子溶剂。
43.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括约4.6摩尔/升的非水极性质子溶剂。
44.如权利要求4所述的配制品，其中该配制品包括按该配制品的体积计90%或更少的非水极性质子溶剂。
45.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，包括约0.4%或更少的HP1。
46.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，包括约0.或更少的HP1。
47.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，包括约1.5%或更少的DCE。
48.如权利要求1和4中任何一项所述的配制品，包括约0.7%或更少的BMl 二聚物。
49.如权利要求17所述的配制品，包括约1.5%或更少的PG-1、PG-2或它们的一种组合。
50.一种制备苯达莫司汀或它的一种药学上可接受的盐的注射配制品的方法，包括 提供一种液体药物配制品，该液体药物配制品包括苯达莫司汀，或它的一种药学上可接受的盐，以及一种非水溶剂；用一种药学上可接受的注射稀释剂稀释该液体药物配制品。
51.如权利要求50所述的方法，其中该非水溶剂是一种极性非质子溶剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中该极性非质子溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3- 二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它们的一种混合物。
53.如权利要求50所述的方法，其中该液体药物配制品进一步包括一种非水极性质子溶剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中该非水极性质子溶剂是一种醇、一种聚亚烷基二醇、一种伯酰胺或它们的一种混合物。
55.如权利要求50所述的方法，其中该药学上可接受的注射稀释剂是氯化钠注射液。
56.一种治疗癌症的方法，包括识别需要癌症治疗的患者；提供一种液体药物配制品，该液体药物配制品包括一个治疗有效量的苯达莫司汀，或它的一种药学上可接受的盐，以及一种非水溶剂；用一种药学上可接受的注射稀释剂稀释该液体药物配制品以形成一种药用制剂； 将该药用制剂给予需要治疗的患者。
57.如权利要求56所述的方法，其中该癌症是慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌。
58.如权利要求56所述的方法，其中该非水溶剂是一种极性非质子溶剂。
59.如权利要求58所述的方法，其中该极性非质子溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3- 二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它们的一种混合物。
60.如权利要求56所述的方法，其中该液体药物配制品进一步包括一种非水极性质子溶剂。
61.如权利要求60所述的方法，其中该非水极性质子溶剂是一种醇、一种聚亚烷基二醇、一种伯酰胺或它们的一种混合物。
62.如权利要求56所述的方法，其中该药学上可接受的注射稀释剂是氯化钠注射液。
全文摘要
本发明公开了苯达莫司汀和它的药学上可接受的盐以及极性非质子溶剂的稳定的液体配制品。
文档编号A61K9/08GK102164579SQ200980137977
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月23日 优先权日2008年9月25日
发明者安东尼·S·查格尔, 皮约什·R·帕特尔, 雷切尔·Y·拉贝尔 申请人:赛福伦公司