用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物的制作方法
用于治疗HCV的吡啶或吡嗪衍生物本申请要求2008年9月沈日提交的U. S.序列号61/194，469的优先权，其全部内容在此引入本文作为参考。本发明提供了 3- (7-烷基-苯并呋喃-5-基)-IH-吡啶_2_酮和3_ [7_ (1_烷基-环丙基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮化合物及其衍生物，它们是RNA-依赖性 RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们特别可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、作为HCV复制的抑制剂和用于治疗丙型肝炎
病毒感染。丙型肝炎病毒是全世界范围内慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 2000 32 :98-112)。感染HCV的患者处于发展肝硬化和随后的肝细胞癌的危险中，因此HCV是肝移植的主要指征。HCV已经被划分为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，其包括黄病毒属 (naviviruses)、癌病毒属(pestiviruses)禾口 hapaceiviruses属，后者包f舌丙型月干炎病毒 (Rice, C. Μ.，“黄病毒科病毒和它们的复制”，在FieldsVirology中，编辑=B. N. Fields, D. Μ· Knipe 禾口 P. Μ· Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.,第 30 章， 931-959,1996)。HCV是含有约9. 41Λ的正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5'非翻译区域(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短 3' UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了六种主要的基因型，其超过30%的DNA序列存在差异。 已经鉴定了超过30种亚型。在美国，约70%被感染的个体具有Ia型和Ib型感染。Ib型是亚洲最盛行的亚型(X. Forns 和 J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型感染相比较2型或3型基因型对于治疗更为耐受(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV还编码两种蛋白酶由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区域编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是裂解前体糖蛋白的特定区域为成熟肽所需要的。非结构蛋白5即NS5B 的羧基部分含有RNA-依赖性RNA聚合酶。其余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A (非结构蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信，大部分由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白牵涉于RNA复制中。目前，有限数量的被批准疗法可用于治疗HCV感染。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗途径已有综述:R. G.Gish, Sem. Liver. Dis.，1999 19 5 ；Di Besceglie, Α. Μ.禾口 Bacon，B. R. ， Scientific American,1999 年 10 月 80—85 ； G. Lake-Bakaar, “慢性丙型肝炎病毒肝病的当前和将来的治疗”，Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033 (3) :247-253 ；P. Hoffmann等人，“有关丙型肝炎病毒感染实验性疗法的近期专利(1999-2002) ”，Exp. Opin. Ther. Patents 200313(11) :1707-1723 ；Μ· P. Walker，“治疗慢性丙型肝炎的有前景的候选药物”，Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8) =1269-1280 ； S.-L. Tan等人，“丙型肝炎治疗当前状态和新兴策略”，Nature Rev. Drug Discov. 2002 1 867-881 J. Z. Wu和Z. Hong, “靶向NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶用于抗-HCV化学疗法”， Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-lH-[l，2，4]三唑-3-甲酰胺；Virazole )是合成的、非干扰素诱导型、广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有对抗若干DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的体外活性 (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 :S104_S114)。但是，在单一疗法中，利巴韦林在40%的患者中降低血清氨基转移酶水平至正常，其不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示显著的毒性，且已知可诱发贫血。Viramidine是利巴韦林的前药，其通过肝细胞中的腺苷脱氨酶转化为利巴韦林(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干扰素(IFN)已经可用于治疗慢性肝炎将近10年。IFN是由免疫细胞响应于病毒感染产生的糖蛋白。鉴定了两种不同类型的干扰素1型包括若干α干扰素和一种β干扰素，2型包括γ干扰素。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护邻近细胞免受新的感染。IFN抑制许多病毒的病毒复制，包括HCV，且当用作丙型肝炎感染的唯一疗法时，IFN抑制血清HCV-RNA至检测不到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是， IFN的作用是暂时性的。中止治疗导致70%的复发率，仅10-15%显示持久的病毒学响应以及正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，见前述)。早期IFN疗法的一个限制是快速从血液中清除蛋白。使用聚乙二醇(PEG)的IFN 的化学衍生已经使得蛋白具有显著改进的药动学性质。PEGASYS 是干扰素和 40kD支链单-甲氧基PEG的缀合物，PEG- INTRON 是干扰素a -2b和12kD单-甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 2002 24(9) :13631383 ；A. Kozlowski 和 J. Μ. Harris, J. Control. Release 2001 72:217—224)。目前用利巴韦林和干扰素α的HCV联合疗法是HCV的最佳疗法。联合利巴韦林和PEG-IFN(见下文)在M-56%具有1型HCV的患者中产生持久的病毒响应(SVR)。SVR 对于2型和3型HCV接近80% (Walker，见前述)。不幸的是，联合疗法也产生副作用，构成临床挑战。抑郁、流感-样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与持续利巴韦林治疗有关。用于抗HCV治疗药物开发的众多潜在分子靶标现在已经被鉴定，包括但不限于 NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组复制所绝对必要的。该酶已经引起药物化学家的重
要关注。核苷抑制剂可作为链终止剂或作为竞争性抑制剂干扰核苷酸结合到聚合酶。作为链终止剂发挥作用时，核苷类似物必须被体内细胞吸收，在体内转化为其三磷酸形式以作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。该向三磷酸盐的转化通常由细胞激酶介导，这对任何核苷赋予另外的结构限制。此外，该磷酸化要求将核苷作为HCV复制抑制剂的直接评价限制在细胞水平的试验(J.A.Martin等人，U.S.专利No. 6，846，810 ；C. Pierra等人，J. Med. Chem. 2006 49(22) :6614-6620 J. W. Tomassini 等人，Antimicrob. Agentsand Chemother. 2005 49 (5) :2050 J. L. Clark 等人，J. Med. Chem. 200548 (17) :2005)。当本发明的各化合物与它们的异构形式及其可药用盐相互组合使用及与其它的生物活性剂组合使用时，其还可用于治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染以及活体宿主的疾病，所述其它的生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。这类联合疗法也可包括与其他药剂或增强剂并行或相继地提供本发明化合物，如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-Y等，以及干扰素的其他形式如聚乙二醇干扰素。另外，利巴韦林和干扰素的联合可与至少一种本发明化合物作为另外的联合疗法施用。目前在开发中的其他干扰素包括albinterferon-α -2b (Albuferon)、名为DUROS 的IFN- ω ,L0CTER0N 和干扰素-α -2b XL。随着这些和其他干扰素进入市场，它们与本发明化合物的联合疗法指日可待。HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一靶标，在开发中的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂也已经被鉴定为潜在可用于治疗HCV。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX_950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 Qntermune)。其他在开发早期阶段的蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。其他在研的抗HCV疗法的靶标包括亲环蛋白抑制剂，其抑制RNA结合至NS^，硝唑尼特(nitazoxanide)、西戈斯韦(Celgosivir) (Migenix)、α -糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll-样受体激动剂和免疫刺激物如^tdaxin (kiClone)。目前没有丙型肝炎病毒的预防性疗法(HCV)，且目前批准的仅针对HCV的疗法是有限的。设计和开发新的药物化合物是绝对必要的。本发明提供根据式I的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.依据权利要求1的化合物，其中Z是CH，其为式Ia化合物
3.依据权利要求1或2的化合物，其中Y是0且Z是CH。
4.依据权利要求3的化合物，其中 C2和C3之间的键是双键；R1 是-(CR72)mCOX,其中 m 是 0 ； X 是 NITRf ；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR72) mNRgRh取代， 其中m是0或1且R7在每种情况下是氢； η禾口 ρ是 或1 ；Rg是氢或CV3烷基；且，Rh是氢、C"烷基、C"烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SRNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或Cp3烷基。
5.依据权利要求2的化合物，其中R2a、R2b和R2。是甲基，R3是卤素或。烷基且ρ是1。
6.依据权利要求4的的化合物，其中If和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，其被(CR72)mNRgRh所取代，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢；Rg是氢且 Rh是Cp3烷基磺酰基或环丙基磺酰基。
7.依据权利要求2的化合物，其中C2和C3之间的键是双键，且R1是任选地被取代的苯基或吡啶基。
8.依据权利要求7的化合物，其中R1是被以下基团取代的苯基或吡啶基(a) - (CR72)mNRaRb ；Ra是氢、C"烷基或C1^羟基烷基，且Rh是氢、C1^3烷基或C1^烷基磺酰基或环丙基磺酰基；或，(W-(CR72)mCOR4 且 R4 是 NRcRd;其中m是0或1，且R7在每种情况下是氢。
9.依据权利要求7的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代轻基、Cp6烷氧基、氰基和-O(CR72)mCOR4,其中m 是0或1且R7在每种情况下是氢。
10.依据权利要求1或2的化合物，其中Y是NR7且R7是CV3烷基。
11.依据权利要求10的化合物，其中R1是-(CR72)mCOX,其中m是0或1且R7在每种情况下是氢； X 是 NITRf ；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR72)mNRgRh取代；ρ是 或ι ；Rg是氢或CV3烷基；且，Rh是氢、CV3烷基、C"烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SANRiR^其中Ri和f独立地是氢、C1-3焼基。
12.依据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙腈； [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙酸； 3- [7-叔丁基-3-(吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3-(7-叔丁基-3-羟基甲基-苯并呋喃-5-基)-IH-吡啶-2-酮； 7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基酰胺； 7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丁基酰胺； 7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丁基-甲基-酰3--[7-叔丁基-3--(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-■吡啶-2-酮 3--[7-叔丁基-3--(哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2--酮；3--[7-叔丁基-3--(3-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]_-IH-吡啶-2-酮3--[7-叔丁基-3--(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-5- ]--IH-吡啶-2-酮3-[7_叔丁基-3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；3-[7-叔丁基-3-(⑶-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)_酰胺；7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸二 -(2-甲氧基-乙基)_酰胺；3- (3-苯甲酰基-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基)-IH-吡啶-2-酮； 7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-羟基-苯基)_酰胺；7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺； 7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸苯基酰胺； 3- (7-叔丁基-3-苯基-苯并呋喃-5-基)-IH-吡啶-2-酮； 7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃-3-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)_酰胺；3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-哌啶-1-羰基)_苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [3- (4-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [3- (4-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-3- (3-甲氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3-[7-叔丁基-3-(3-甲基-噻吩-2-羰基)_苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄腈； 3-[7-叔丁基-3-(3-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；3-[7-叔丁基-3- (3-羟基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；4-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄腈； 3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-苯甲酰基)_苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺；{(R)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；{1-[7_叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯；{(S) -1- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；3- [3- ((S) -3-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [3- ((R) -3-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； {1-[7_叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}_氨基甲酸叔丁基酯；{!-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_氨基甲酸叔丁基酯；N-{(R)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基}_甲磺酰胺；N-{(S)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基}_甲磺酰胺；3- [3- (3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3-[3-(3_氨基甲基-吡咯烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [3- (3-氨基甲基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮 3- [7-叔丁基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [3- (4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-3-(⑶-3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；与甲酸的化合物；3- [7-叔丁基-3- (4-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；与甲酸的化合物；Ν-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-4-基} -2，2，2-三氟-乙酰胺；1-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；3- [3- (4-氨基甲基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； N-U- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基} -2，2，2-三氟-乙酰胺；1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-甲酰胺；3-[3- (3-氨基甲基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； (2S, 4R)-1-[7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯；1-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；3- [7-叔丁基-3- (3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 1-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸盐；3- [7-叔丁基-3- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；甲酸盐；3- [7-叔丁基-3- (4，4- 二氟-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-3- (3，3- 二甲基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-3- (3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3- [7-叔丁基-3-(噻唑烷-3-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； N-{(S)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺；N-{(R)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺；N-{(R)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_乙酰胺；N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_基]-苄基} -N- (2-羟基-乙基)-甲磺酰胺；N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺；3- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯甲酰胺 N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙酰胺；N- {3- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺；N- {3- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺；7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃-3-甲酸噻唑-2-基酰胺；7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-酰胺；3-[3- (4-氨基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；4-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯甲酰胺； N- (1- {4-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶_3_基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙基)-甲磺酰胺；3- [3- (2-氨基-嘧啶-5-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； Ν-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；3-[7-叔丁基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； N- {5- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_基]-吡啶-2-基甲基}_甲磺酰胺；3- [3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； 3-[7-叔丁基-3-(3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)_苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮；3- [3- (6-氨基-吡啶-3-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_基]-3-甲氧基甲基-苄基}-甲磺酰胺；8Ν-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺；N-{(S)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；N-{(R)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-IH-吡啶-2-酮； N-U- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；Ν-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基} -N-甲基-甲磺酰胺；N-{(S)-I-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；乙磺酸{(S)-1-[7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_酰胺;环丙磺酸{(S) -1- [7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}_酰胺;丙烷-2-磺酸{(S)-l-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺；或，N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_苯并呋喃_3_羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺。
13.依据权利要求1的化合物7-叔丁基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃_3_甲酸甲
14.依据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自N- {4- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_基]-苄基}_甲磺酰胺；N-{(S)-I-[7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {(S)-1-[7-叔丁基-5- (6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺。
15.依据权利要求1的化合物，其中Y是NR7且R7是-CH37-叔丁基-1-甲基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-IH-吲哚-3-甲腈； N- {(S)-1-[7-叔丁基-1-甲基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-IH-吲哚-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；或，7-叔丁基-1-甲基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-IH-吲哚-3-甲酰胺。
16.权利要求1至15中任意一项的化合物作为抗病毒剂用于治疗由丙型肝炎病毒 (HCV)引起的疾病的应用。
17.权利要求1至15中任意一项的化合物作为抗病毒剂与至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂组合用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的应用。
18.依据权利要求17的应用，其中免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
19.依据权利要求17的应用，其中抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV 聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
20.用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
21.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或抑制 HCV复制的至少一种抗病毒剂。
22.药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、Y和p如本文所定义且C2-C3是单键或双键的式I化合物，其为丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号A61K31/5377GK102164909SQ200980138037
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月26日
发明者E·钦, F·X·塔拉马斯, J·李, 王蓓含 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司