专利名称：一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法。
背景技术：
盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，其药理作用是通过烷化作用使DNA单 链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。盐酸苯达莫司汀可 用于治疗何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和乳腺 癌等多种恶性肿瘤，其对何杰金病和非何杰金淋巴瘤治疗的有效率分别为61% -97%和 41% _48%，，可单独或联合用药在环磷酰胺/长春新碱/泼尼松治疗方案中，苯达莫司汀 替代环磷酰胺，对发展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的疗效；对多发性骨髓瘤患者，苯 达莫司汀/泼尼松治疗的完全有效率较高(32% )，其作用比美法仑/泼尼松疗法更持久； 它对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的客观疗效为75%，其中完全缓解率占30%，部分缓解率 为45% ；在环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶治疗方案中，用苯达莫司汀替代环磷酰胺，能够 使转移性乳腺癌患者的缓解期从6. 2个月延长至15. 2个月。盐酸苯达莫司汀作为新一代 抗癌药物，对多种癌症具有明显的治疗作用，临床应用表明，苯达莫司汀能明显降低癌症患 者的复发率与死亡率。注射用盐酸苯达莫司汀安全有效，用药方便，起效迅速，具有很好的 市场前景。美国和德国上市的注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，是根据其在水中不稳定的 性质制备而成的，中国专利CN101119708A公开了盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法， 根据盐酸苯达莫司汀在水中不稳定性质，在制备制剂过程中加入有机溶剂的方法，虽然可 以保证盐酸苯达莫司汀的稳定性，但在工业化生产中存在很多问题1、安全性较差，有易燃 易爆性；2、毒性较大，对环境和操作人员的健康存在危害；3、有机溶媒的价格昂贵，且不易 回收，造成生产成本的增加。因此，医药科研工作者希望通过改进工艺，在保证注射用盐酸 苯达莫司汀质量的基础上，解决上述难点。
发明内容
本院科研人员在实验中意外的发现，盐酸苯达莫司汀在水中稳定性关键因素是 PH值和温度，在合适的pH和温度下，采用水作为溶剂，不需要加入有机溶剂即可解决盐 酸苯达莫司汀的稳定性；通过长期研究，我们确定注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的 制备方法为以水为溶剂，溶解盐酸苯达莫司汀和药用辅料的温度不超过50°C，加入不超 过10°C水后迅速冷却至10°C以下(包括10°C )，调pH值，冻干，得到本发明冻干粉针剂。 采用本发明制备工艺得到的注射用盐酸苯达莫司汀，与国外市场销售的制剂和中国专利 CN101119708A公开了盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂比较，有关物质含量降低，充分说明本发 明工艺方法具有科学意义。本发明通过以下技术方案实现的。
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加 入30°C -500C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C -IO0C的注射用水，混合均勻，开启冷却系 统，将药液迅速冷却0°C -IO0C，调节pH值，pH值为2. 0-3. 0，加入活性炭，搅拌，滤除活性 炭，过滤，灌装，冻干，即得。上述所述的“冻干赋形剂”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的赋形剂。本发明所述的“迅速”是指操作人员在工业化生产工作中及时完成生产指令单的 要求。本发明所述“冷却系统”是指在工业化生产中可以冷却药液的系统，比如夹套冷却 系统、液氨冷却系统等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的冷却系统。其中优选将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加40°C的注射用水中。其中优选迅速加入0°C _5°C的注射用水。其中优选药液迅速冷却0°C -5°C。其中优选pH值为2.4-2.6。其中优选冻干赋形剂为甘露醇。本发明有益的技术效果(1)本发明的工艺方法制备的冻干粉针剂有关物质含量低。(2)本发明工艺方法中的溶剂为水，不含有有机溶剂，安全无易燃易爆性。(3)没有有机溶剂，毒性降低，对环境和操作人员的健康有利。(4)溶媒为水，价格低廉，且不用回收，生产成本大大降低。(5)不用进行有机溶剂残媒的检测，节约检测成本。一、有关物质检测分析1、检测分析方法照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件一与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲 醇-缓冲盐(取0.02mol/L磷酸二氢钠水溶液1000ml，加3ml三乙胺，磷酸调pH值至 5.45)25 10 65为流动相，流速为l.Oml/min。检测波长为230nm。理论板数按盐酸苯 达莫司汀计不低于2000 ；盐酸苯达莫司汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法精密称取本品适量(约相当于盐酸苯达莫司汀25mg)，置50ml量瓶中，加含 2%乙酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml， 置IOOml量瓶中，加含2 %乙酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。取对照溶液 20μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰约为满量程的10% 20%，再精密量 取对照溶液和供试品溶液各20μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3 倍。色谱条件二与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲 醇_缓冲盐(取0. 02mol/L磷酸二氢钠水溶液1000ml，加3ml三乙胺，磷酸调pH值至5. 45) (17 5 78)为流动相，流速为1.5ml/min。检测波长为230nm。理论板数按盐酸苯达莫 司汀计不低于2000 ；盐酸苯达莫司汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法精密称取本品适量(约相当于盐酸苯达莫司汀50mg)，置50ml量瓶中，加含2%乙酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置IOOml量瓶中，加含2 %乙酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。取对照溶液 20μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰约为满量程的10% 20%，再精密量 取对照溶液和供试品溶液各20μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液在相对保留 时间(主峰保留时间为1)约为0. 15或小于0. 15处(扣除与溶剂峰保留时间相同的峰)。2、不同产品有关物质含量比较方案1 国外上市注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂；方案2 按照中国专利CN101119708A公开的制备方法得到的注射用盐酸苯达莫司 汀冻干粉针剂；方案3 按照本发明工艺方法制备注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂；实验方法将上述不同方案的冻干粉针剂按照上述有关物质的检测分析方法，进 行检测分析，得到有关物质含量。实验结果结果见表1。表1不同冻干粉针剂有关物质比较 实验结论通过有关物质比较实验表明，本发明工艺方法采用水为溶媒，控制温度 和PH值，使盐酸苯达莫司汀在制备过程中降解的相对要少，充分说明本发明工艺方法具有 科学意义。二、工艺研究实验1、主药的性质盐酸苯达莫司汀为灰白色粉末。本品在水中略溶，在无水乙醇中溶解，在丙酮中易 溶，在甲醇中极易溶解，在乙酸乙酯、氯仿中不溶，在0. lmol/L氢氧化钠溶液中、0. lmol/L 盐酸溶液中微溶。2、盐酸苯达莫司汀水溶解试验取盐酸苯达莫司汀0. 1256g置于IOml量瓶中，加水约至刻度，振摇使其溶解，该样 品溶解性良好。3、温度对盐酸苯达莫司汀水溶液的化学稳定性试验称取盐酸苯达莫司汀0. 2504g，置于50ml烧杯中，加入30ml的注射用水迅速使 其完全溶解，溶液过滤，灌装于洁净度合格的25ml的西林瓶中，装量为3ml，将样品于室温 25°C、低温10°C、低温4°C放置4小时有关物质的情况。考察结果详见表2。表2盐酸苯达莫司汀水溶液化学稳定性结果 结论由实验结果可以看出该样品溶液对温度较敏感，所以在制备过程中应该注 意控制温度在0°c 10°C。4、pH值对盐酸苯达莫司汀水溶液的化学稳定性试验依法配制4份样品，分别调节pH值1. 0、2. 0、3. 0、4. 0，4°C冷藏4小时考察样品的 可见异物检查及有关物质情况。表3pH值考察结果 结论试验可知，盐酸苯达莫司汀水溶液冷藏4小时，pH值为1. 0-3. 0的样品可见 异物检查无变化，有关物质测定结果较好，当PH值调节至4. 0时明显有沉淀生成。由此可 以确定注射用盐酸苯达莫司汀冻干成型前溶液的PH值范围为2. 0 3. 0。注上述实验是在多次实验基础上得到的代表性实验。实验结论通过上述实验，我们可以知道，在制备冻干前配置过程中可以以水为溶 媒，但要控制好溶液的PH值和温度。再通过上述实验研究，最终确定注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂制备工艺为 将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30°C -50°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C -IO0C 的注射用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却0°C -10°C，调节pH值，pH值为 2. 0-3. 0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。其中优选将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加40°C的注射用水中。其中优选迅速加入0°C _5°C的注射用水。
其中优选药液迅速冷却0 °C -5 °C。其中优选pH值为2.4-2.6。其中优选冻干赋形剂为甘露醇。三、制备实施例实施例1盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30°C的注射用水中，溶解，迅速加入10°C的注 射用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却10°c，调节PH值，PH值为2. 0，加入活性 炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例2盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入50°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却0°c，调节PH值，PH值为2. 0，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例3盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却0°c，调节PH值，PH值为2. 0，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例4盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入50°C的注射用水中，溶解，迅速加入10°C的注 射用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却10°c，调节PH值，PH值为3. 0，加入活性 炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例5盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入35°C的注射用水中，溶解，迅速加入8°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却8°C，调节pH值，pH值为2. 8，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例6盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入5°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却5°C，调节pH值，pH值为2. 5，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例7盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入45°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却4°C，调节pH值，pH值为2. 4，加入活性炭， 搅拌，滤除活 性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例8盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入35°C的注射用水中，溶解，迅速加入2°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却8°C，调节pH值，pH值为2. 2，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例9盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入33°C的注射用水中，溶解，迅速加入8°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却3°C，调节pH值，pH值为2. 9，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例10盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入49°C的注射用水中，溶解，迅速加入7°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却7。C，调节pH值，pH值为2. 7，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例11盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却5°C，调节pH值，pH值为2. 4，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例12盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入45°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却4°C，调节pH值，pH值为2. 5，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例13盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却4°C，调节pH值，pH值为2. 6，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。实施例14盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入49°C的注射用水中，溶解，迅速加入2°C的注射 用水，混合均勻，开启冷却系统，将药液迅速冷却2V，调节pH值，pH值为2. 5，加入活性炭， 搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。上述实施例中的“冻干赋形剂”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、 右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的赋形剂。优选的冻 干赋形剂是甘露醇本发明所述的“迅速”是指操作人员在工业化生产工作中及时完成生产指令单的 要求。本发明所述“冷却系统”是指在工业化生产中可以冷却药液的系统，比如夹套冷却 系统、液氨冷却系统等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的冷却系统。注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的 具体组合。本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种 变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明 申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
权利要求
一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其特征在于将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均匀，开启冷却系统，将药液迅速冷却0℃-10℃，调节pH值，pH值为2.0-3.0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其中将盐酸苯 达莫司汀、冻干赋形剂加40°C的注射用水中。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其中迅速加入 O0C _5 °C的注射用水。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其中药液迅速 冷却 O0C -5 0C ο
5.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其中PH值为 2. 4-2. 6。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其中冻干赋形 剂为甘露醇。
全文摘要
本发明公开了一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其特征在于将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均匀，开启冷却系统，将药液迅速冷却0℃-10℃，调节pH值，pH值为2.0-3.0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。本工艺方法不加入有机溶媒，只以水为溶媒，控制pH值和温度，得到制剂有关物质含量低。
文档编号A61K31/4184GK101836962SQ200910080529
公开日2010年9月22日 申请日期2009年3月20日 优先权日2009年3月20日
发明者孙学伟, 孙德杰, 徐春霞, 王东, 金治刚, 顾群 申请人:北京本草天源药物研究院