专利名称：制备罗苏伐他汀的方法
技术领域：
本发明涉及制备HMG-CoA还原酶抑制剂诸如罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法以及可用于此类方法中的中间体。本发明还涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的盐和制备该盐的方法以及制备HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐的方法。
背景技术：
以下式IA的化合物是罗苏伐他汀，其化学名称是(E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2_[甲基(甲基磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基}-(3R，5S)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸
权利要求
1.式VII的盐
2.如权利要求1所述的盐，其中R1是芳基，所述芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、 (C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳基、芳基(C1-C12)烷基和芳基(C1-C12)烷氧基； R2选自由(C1-C6)-烷基和(C3-C6)环烷基组成的组中； R3是-N(R12)-SO2-R11,其中R11和R12独立地选自(C1-C6)烷基； R4选自(C1-C6)-烷基；并且 R5选自(C「C6)-烷氧基(C1-C6)烷基。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中 R1是4-氟苯基；R2是异丙基或环丙基； R3 是-N(CH3)-SO2-CH3 ； R4是异丙基；并且 R5是甲氧基甲基。
4.如权利要求1-3之一所述的盐，其中A选自由以下组成的组中
5.如权利要求1-4之一所述的盐，其是罗苏伐他汀的盐。
6 如权利要求1-5之一所述的盐，其中，Z是任选地被取代的哌嗪，特别是4-(CfC12-烷基)哌嗪，其中C1-C12-烷基基团包含至少一个另外的取代基，所述取代基独立地选自由未被取代的或取代的芳基、杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基组成的组中。
7.如权利要求1-6之一所述的盐，其中Z是式Z1的胺
8.如权利要求7所述的盐，其中R13 选自 4-卤素、4- - 烷基、^(C1-C6)烷氧基、4-CH2F、4-CHF2* 4_CF3 ； R14 选自 H、3-或 5-卤素、3-或 S-(C1-C6)烷基、3-或 S-(C1-C6)烷氧基、3-或 5_CH2F、 3-或 5-CHF2 和 3-或 5-CF3 ；并且 R15 是 H。
9.如权利要求7或8所述的盐，其中R13 选自 3-卤素、S-(C1-C6)烷基、S-(C1-C6)烷氧基、3-CH2F、3-CHF2* 3_CF3 ； R14 选自 5-卤素、S-(C1-C6)烷基、S-(C1-C6)烷氧基、5-CH2F、5-CHF2* 5_CF3 ；并且 R15 是 H。
10.如权利要求7-9之一所述的盐，其中Z1选自由以下组成的组中 1-( 二苯基甲基)哌嗪；1-[(4_氯苯基)_苯基-甲基]哌嗪； 1-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌嗪； 1-[(3，5_ 二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪； 1-[(3，4-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪； 1-[(4_氟苯基)_苯基-甲基]哌嗪； 1-[(4-甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪； 1-[(4_三氟甲基苯基)_苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(3，5-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(3，4-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(4-氟苯基)_苯基-甲基]哌嗪； (-)-1-[(4-甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪；和 (-)-1-[(4-三氟甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪。
11.如权利要求1所述的盐，其选自由罗苏伐他汀1-[ (4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)_苯基-甲基]哌嗪鐺盐和罗苏伐他汀哌嗪鐺盐组成的组中。
12.如权利要求1所述的盐，其选自由罗苏伐他汀仲丁基铵盐、罗苏伐他汀叔丁基铵盐、罗苏伐他汀环戊基铵盐和罗苏伐他汀环庚基铵盐组成的组中，其中，罗苏伐他汀环戊基铵盐和罗苏伐他汀环庚基铵盐是优选的。
13.如权利要求11所述的盐，其是罗苏伐他汀1_[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐，使用CuKa-辐射测定，其粉末X射线衍射图在10. 0,16. 7、17. 9和20. 2士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
14.如权利要求13所述的盐，其是罗苏伐他汀1_[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐，使用CuKa -辐射测定，其粉末X射线衍射图在10. 0,11. 6、16. 7、17. 9,20. 2,22. 5和 23. 7士0.2° 2 θ位置处具有特征峰。
15.如权利要求13或14所述的盐，其是罗苏伐他汀1-[ (4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐，其显示基本上如
图1所示的粉末X射线衍射图。
16.如权利要求11所述的盐，其是罗苏伐他汀(-)-1-[(4_氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐，使用CuKa -辐射测定，其粉末X射线衍射图在3. 9、10. 0和16. 9士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
17.如权利要求16所述的盐，其是罗苏伐他汀(_)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基] 哌嗪鐺盐，使用CuKa-辐射测定，其粉末X射线衍射图在3. 9、10. 0,16. 5、16. 9,20. 2和 23. 2士0.2° 2 θ位置处具有特征峰。
18.如权利要求16或17所述的盐，其是罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鐺盐，其显示基本上如图3所示的粉末X射线衍射图。
19.如权利要求11所述的盐，其是罗苏伐他汀哌嗪鐺盐，使用CuKa -辐射测定，其粉末 X射线衍射图在5. 9、11.0、19. 3和20. 7士0.2° 2 θ位置处具有特征峰。
20.如权利要求19所述的盐，其是罗苏伐他汀哌嗪鐺盐，使用CuKα -辐射测定，其粉末 X射线衍射图在5. 9、11. 0,16. 4、16. 9、19. 3,20. 7和23. 4士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
21.如权利要求19或20所述的盐，其是罗苏伐他汀哌嗪鐺盐，其显示基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
22.制备如权利要求1-21之一所述的盐的方法，所述方法包括使式Z的胺与式I的化合物
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述式Z的胺与式I的化合物的盐或式I的化合物的游离酸发生反应。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述式Z的胺与其中R是(C1-C12)烷基的式I的化合物发生反应。
25.如权利要求M所述的方法，其中，所述反应在有机溶剂和水的混合物中进行，特别地，所述有机溶剂与水的比例是10 1至1 10、优选8 1至1 3、更优选5 1至 1 1、最优选4 1至2 1。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、和它们的混合物。
27.如权利要求25或沈所述的方法，其中，所述反应在0°C至所述溶剂混合物的沸点， 特别是10°c至70°C、更优选20°C至50°C、最优选30°C至40°C的温度下进行。
28.如权利要求M-27之一所述的方法，其中，所述式Z的胺的使用量是1至5当量。
29.制备式I的化合物的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式I的化合物或其盐转化为所述药学上可接受的盐。
30.如权利要求四所述的方法，其中，所述式I的化合物是罗苏伐他汀。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述式I的化合物的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀钙。
32.如权利要求四-31之一所述的方法，其中，所述式I的化合物的药学上可接受的盐为无定形形式。
33.如权利要求四-32之一所述的方法，所述方法包括将如权利要求1-21之一所述的式VII的盐转化为式I的化合物的药学上可接受的盐。
34.如权利要求四-33之一所述的方法，其中，所述药学上可接受的盐的形成在不小于 7的pH值下进行。
35.如权利要求四-34之一所述的方法，其中，所述药学上可接受的盐的形成在存在至少一种有机溶剂的条件下进行。
36.如权利要求35所述的方法，其中，基于反应混合物的总体积，所述至少一种有机溶剂的使用量是0. 0001至2体积％、特别是0. 01至1体积％、更优选0. 1至0. 7体积％。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中，所述反应在10°C至40°C、特别是15°C至 30 V、更优选20°C至25°C的温度下进行。
38.如权利要求35-37之一所述的方法，其中，所述至少一种溶剂选自醇、酮、酯和醚。
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述至少一种溶剂选自醋酸异丙酯和叔丁基甲基醚。
40.如权利要求四-39之一所述的方法，其还包括将式I的化合物的药学上可接受的盐重悬浮于水中以得到含有5至20重量％、优选10重量％所述盐的悬浮液，并浸渍该悬浮液。
41.如权利要求40所述的方法，其中，所述浸渍在5°C至25°C、更优选10°C至15°C的温度下进行。
42.如权利要求40所述的方法，所述方法包括(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％、优选10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；(b)在5°C至25°C、优选10°C至15°C的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时、优选30 分钟至1小时诸如约45分钟；和(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
43.下式的结晶罗苏伐他汀钙三水合物
44.如权利要求43所述的结晶罗苏伐他汀钙三水合物，使用CuKα -辐射测定，其粉末 X射线衍射图在5. 3、7. 6、9. 4和23. 4士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
45.如权利要求44所述的结晶罗苏伐他汀钙三水合物，使用CuKα -辐射测定，其粉末 X 射线衍射图在 3. 4,5. 3,7. 6,9. 4,10. 4,11. 8,13. 2,17. 7、20. 5 和 23. 4士0. 2° 2 θ 位置处具有特征峰。
46.如权利要求43-45之一所述的结晶罗苏伐他汀钙三水合物，其显示基本上如图14 所示的粉末X射线衍射图。
47.如权利要求43-46之一所述的结晶罗苏伐他汀钙三水合物，其水含量为4.6至5. 6重量％。
48.制备如权利要求43-47之一所述的结晶罗苏伐他汀钙三水合物的方法，所述方法包括从在水中的溶液或在水与有机溶剂的混合物中的溶液中结晶罗苏伐他汀钙，所述混合物中水与有机溶剂的比例特别是0.05 1至1 0.05(体积体积)、更优选0. 1 1至 1 0. 1、最优选 0. 5 1 至 1 0. 5。
49.如权利要求48所述的方法，其中，所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯和乙腈，更优选地选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯。
50.结晶无水罗苏伐他汀钙。
51.如权利要求50所述的结晶无水罗苏伐他汀钙，使用CuKα-辐射测定，其粉末X射线衍射图在3. 4,5. 3,9. 7、10. 1和19. 1 士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
52.如权利要求51所述的结晶无水罗苏伐他汀钙，使用CuKα -辐射测定，其粉末X射线衍射图在3. 4,5. 3,7. 1,9. 7、10. 1,17. 3、19. 1和22. 6士0. 2° 2 θ位置处具有特征峰。
53.如权利要求50-52之一所述的结晶无水罗苏伐他汀钙，其显示基本上如图16所示的粉末X射线衍射图。
54.制备如权利要求50-53之一所述的结晶无水罗苏伐他汀钙的方法，所述方法包括在至少50°C、特别是至少70°C、最优选至少90°C的温度下在真空干燥器中干燥罗苏伐他汀钙三水合物。
55.制备式II的化合物的方法，
56.如权利要求55所述的方法，其中A选自由以下组成的组中
57.如权利要求55或56所述的方法，其中，R选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基组成的组中，更优选地选自由甲基、乙基和异丙基、和叔丁基组成的组中。
58.如权利要求55-57之一所述的方法，其中，R6和R7和它们连接的氧原子一起形成式-0- (CR8R9) -0-的基团，并且，其中R8是苯基且R9是H。
59.如权利要求55-58之一所述的方法，其中，R6和R7各自是H。
60.如权利要求55-59之一所述的方法，其中，所述碱选自由碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物和醇盐以及伯、仲和叔烷基胺组成的组中，更优选地选自由Na2C03、K2C03、 KOtBu和K3N组成的组中。
61.如权利要求55-60之一所述的方法，其中，所述反应在存在选自以下的溶剂的条件下进行苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二乙醚、四氢呋喃、和它们的混合物。
62.如权利要求55-61之一所述的方法，其中，所述反应在0°C至120°C、更优选15°C至 80°C、更优选20°C至40°C、最优选20°C至35°C的温度下实施。
63.如权利要求55-62之一所述的方法，其中，通过使用式I3Rici3的膦试剂将式V的化合物
64.如权利要求63所述的方法，其中，通过将式VI的化合物
65.制备式I的化合物
66.如权利要求65所述的方法，其中，所述式I的化合物是式IA的罗苏伐他汀
67.制备包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体的药物制剂的方法，所述方法包括通过如权利要求65或66所述的方法制备式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的步骤。
68.化合物，其选自由以下组成的组中
69.如权利要求68所述的化合物在制备式II的化合物
70.制备罗苏伐他汀钙的方法，其特征在于，制备作为中间体物质的罗苏伐他汀铵盐。
71.如权利要求70所述的制备罗苏伐他汀钙的方法，其特征在于，所述罗苏伐他汀铵盐是罗苏伐他汀(4-氯苯基-苯基)甲基-1-哌嗪鐺盐或罗苏伐他汀哌嗪鐺盐。
72.如权利要求70或71所述的方法，其特征在于，以固体形式分离所述罗苏伐他汀铵盐。
73.如权利要求70至72之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括将罗苏伐他汀铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
74.如权利要求70至73之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括将罗苏伐他汀铵盐转化为罗苏伐他汀钠盐，随后将其转化为罗苏伐他汀钙。
全文摘要
本发明涉及制备HMG-CoA还原酶抑制剂诸如罗苏伐他汀的方法，以及可用于此方法中的中间体。本发明还涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的盐和制备该盐的方法，以及制备HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐的方法。
文档编号C07D239/42GK102282136SQ201080004622
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月14日 优先权日2009年1月14日
发明者A·瓦伊斯, D·亚克谢, D·贝夫克, P·本基奇, R·莱纳西奇, S·祖潘契奇 申请人:新梅斯托克尔卡·托瓦纳·兹德拉维尔公司