低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了低水分、高纯度的磺达肝癸钠。本发明还公开了其制备方法，在冷冻过程中，通过调节升华和解析干燥阶段的升温速率、保温时间和真空度的大小，解决了磺达肝癸钠水分含量较高、原料易被细菌污染、纯度低，难于保存的问题，同时还除去了一个在柱层析阶段无法除去的主峰前的一个杂质，制备得到磺达肝癸钠杂质低，纯度高。
【专利说明】低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学原料药及其制备【技术领域】，具体涉及一种低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法。
【背景技术】
[0002]磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是由法国赛诺菲公司开发的第一个选择性抑制Xa因子的化学合成抗栓药物，是高选择性FXa抑制剂，后转让给葛兰素史克公司，于2001年在欧洲首次上市，接着于2002年在美国上市，于2008磺达肝癸钠注射剂由葛兰素史克公司获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准进入中国市场，商品名为:安卓(ARIXTRA)，用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
[0003]磺达肝癸钠注射剂不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的II型血小板减少症的发生，而且它不存在病原组织感染的潜在危险性。
[0004]磺达肝癸钠是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，分子量为1728Da，结构式如式(I )，合成步骤多达六十多步，合成难度大，最后获得的磺达肝癸钠粗品中杂质种类多，后期经纯化达到98%以上难度大，生产成本高。
[0005]
【权利要求】
1.一种磺达肝癸钠，其特征在于，所述磺达肝癸钠的水分含量为2.9%-5.5%。
2.根据权利要求1所述的一种磺达肝癸钠，其特征在于，所述磺达肝癸钠的HPLC谱图中主峰前不存在相对保留时间约为0.93的杂质峰。
3.权利要求1或2所述磺达肝癸钠的制备方法，包括如下步骤: (1)冻干前预处理:用去内毒素的纯化水制备浓度为50mg/ml的溶液,溶液过滤后分装在托盘中，放入冷冻干燥机内； (2)预冻阶段:将冷冻干燥机隔板温度降至_45°C，保温3小时； (3)升华干燥阶段:a)将隔板温度在1小时内由_45°C升至_30°C，保温I小时，真空度设定为0.1mbar ；b)将隔板温度在5小时内由_30°C升至_25°C，保温8小时，真空度设定为0.1mbar ； c)将隔板温度在10小时内温度由-25°C升至O °C，保温3小时，真空度设定为0.1mbar ； d)将隔板温度在0.5小时内温度由O °C升至10°C，保温1小时，真空度设定为0.1mbar ；e)将隔板温度在2小时内温度由10°C升至35°C，保温2小时，真空度设定为0.2mbar ；f)将隔板温度在1小时内温度由35°C升至40°C，保温3小时，真空度设定为0.2mbar ； (4)解析干燥阶段:解析干燥时升温时间设定为1-5分钟，设定温度为35V -40°C，保温时间为10小时，真空度设定为0-0.0Olmbar ； 得到磺达肝癸钠。
4.根据权利要求3所述的磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥时升温时间设定为5分钟。
5.根据权利要求4所述的制备磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥阶段设定温度为40°C。
6.根据权利要求5所述的制备磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥阶段真空度设定为0.001mbar。
【文档编号】C07H15/04GK103965269SQ201410152045
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年4月16日 优先权日:2014年4月16日
【发明者】郑敏, 徐仲军, 黄晔, 谢厅, 杨静, 陈雷 申请人:杭州华东医药集团新药研究院有限公司