氟苯尼考的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的氟苯尼考的合成方法。所述方法通过环合、选择性还原、氟化开环、脱保护以及酰化反应、羟基磺酸酯化构型转换反应、水解反应等一系列组合，合成了符合药监要求的氟苯尼考产品。本发明的利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。同时，本发明以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工业化生产。
【专利说明】氟苯尼考的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及兽药氟苯尼考的合成方法，属于医药原料药合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]氟苯尼考(Florfenicol),是由美国先灵一保雅(Schering-Plough)公司Nagab-hushan等在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。
[0003]目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种:1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与节腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考，即合成路线I ;2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考，即合成路线
2。后者相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应，有效的降低了生产操作步骤和成本。
[0004]合成路线1:
[0005]
【权利要求】
1.氟苯尼考的合成方法，包括如下步骤: (1)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮溶于有机溶剂中，加入氧化催化剂，再加入双氧水反应制备2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮； (2)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮、(手性胺)R1-NH2及碱溶解在溶剂中，于0-30°C反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物，所述非对映异构体的手性氨基酮化合物经物理分离方法得到R构型氨基酮化合物1: 1-R11-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶；
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)的酰化反应是:在溶剂中，(IS, 2S) -2-氨基-3-氟_1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与酰化试剂和碱按照摩尔比1:1.0-3.0:1.2-4.0在于0-30°C条件下反应2-10小时； 所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2_ 二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物； 所述碱选自碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶； 所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、Boc酸酐、二氯乙酸甲酯和二氯乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)的环化反应是:在溶剂中，原料物、磺酸酯化试剂和碱按照摩尔1: 1.0-3.0: 1.2-5.0于0-50°C条件下反应2-16小时； 所述原料物是步骤(6)的(IS, 2S)_2_氨基-3-氟-1-[4_(甲讽基)苯基]-1-丙醇经酰化反应所得的产物； 所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氢呋喃； 所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应是:在溶剂中，氧化催化剂存在条件下，2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮与双氧水按照摩尔比1:2-10于20-60°C条件下反应6-24小时； 所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈； 所述氧化催化剂选自重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、三氯化铁、二水钨酸钠、三氧化钥、氧化铝、氧化铁、醋酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和硼酸。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，2-漠_3_氣-1-[4_ (甲讽基)苯基]-1-丙丽、R1-NH2和喊按照摩尔比1:1.0-1.5:2.0-3.0反应2-6小时； 所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇和乙醇，溶剂与反应物质量比为 5-20:1 ； 所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述的物理分离方法是柱层析分离法或重结晶法； 所述的柱层析以100-400目硅胶为层析柱填料，以乙酸乙酯和石油醚按照体积比1:10-1:1的混合溶液为淋洗液； 所述的重结晶法使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种几种的混合物。
7.根据权利要求6所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，还包括收集重结晶后残留母液并经自消旋处理后重新分离制备所需R构型产物的步骤。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的1-R1UR)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶与负氢试剂、路易斯酸的反应摩尔比为1:0.5-2.0:0.5-1.5，反应温度-50-10。。，
所述的负氢试剂选自 NaBH4, KBH4' B2H6' LiAl (OCH3) 3H 和 LiAl (O t_Bu) 3H ； 所述的路易斯酸选自CeCl3' TiCl4' CoCl2' NiCl2和ZnCl2 ； 所述的有机溶剂选自: a.甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或 b.二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环溶剂中的一种，或C.b组溶剂中的任意一种与a组溶剂中任意一种的混合物。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物2与三乙胺氢氟酸盐反应摩尔比1: 1.2-10，反应温度50-110°C ； 所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、NMP> DMF和DMSO，溶剂与化合物2质量比为3-15:1。
10.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中(IS, 2S) -3-氟_1-[4-(甲砜基)苯基!1-2-(?-氨基)-1_丙醇与Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，反应压力 Ι-lOatm，温度 20-50°C ； 所述的Pd/C是碳担载的Pd催化剂，其中Pd质量百分含量为5%~10% ； 所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸。
11.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，还包括2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮的制备，包括如下步骤: Ca)将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10°C之间滴加苯甲硫醚，0-50°C下反应得到3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮； (b)将3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10°C之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40°C下反应得到2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮。
12.根据权利要求11所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为1: 1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时。
13.根据权利要求11所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中 3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时。
【文档编号】C07C317/32GK103936638SQ201410151862
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月16日 优先权日:2014年4月16日
【发明者】彭要武, 田文敬, 叶青, 方志成 申请人:湖北美天生物科技有限公司