2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途。具体地，本发明公开了如式I所示结构的化合物(式I化合物定义见说明书)。该化合物具有优异PARP抑制活性和抗肿瘤效果。
【专利说明】2,4- 二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及
其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学和药物治疗学领域。具体地本发明涉及2，4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)_苯甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和用途。该类化合物可作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类抗肿瘤药。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，而癌症的治疗始终是当今世界一大难题，放射治疗及传统化学治疗仍是目前治疗的主要手段。
[0003]但治疗过程中由于肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，进而在药物治疗和放射治疗中会产生抗性，因此近年来，DNA的修复途径成为肿瘤研究的重点。通过进一步研究发现肿瘤细胞中DNA修复酶有过度表达的现象，因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一个重要新途径。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在肿瘤的增殖和生长方面起到重要的DNA修复作用，成为与肿瘤发生密切相关的一种酶。目前PARP家族现已分离出的有18种蛋白，PARP-1是其中含量最丰富的蛋白，PARP-1对DNA修复、基因转录和表达、细胞凋亡、染色体稳定等生理过程起到关键作用。PARP-1在活跃增殖的细胞核中大量表达。研究结果显示PARP-1在癌细胞中的表达明显高于正常细胞，如恶性淋巴瘤、肝癌、大肠癌、白血病，尤其是乳腺癌和卵巢癌。因此对PARP及PARP抑制剂的研究成为目前癌症治疗的热点。
【发明内容】
[0004]本发明目的是提供一种有效的PARP抑制剂。
[0005]本发明另一目的是提供一种有效的抗癌化合物。
[0006]本发明第一方面中，提供了一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
[0007]
【权利要求】
1.一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述芳环基选自下组:苯基、萘基；和/或 所述5~6元杂芳环基选自下组:吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；和/或 所述苯并5~6元杂芳环基选自下组:苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；和/或 所述5~6元杂环基选自下组:吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基；和/或 所述苯并5~6元杂环基选自下组:苯并二氧六环、苯并二氧五环；和/或 所述C1-C6烷基选自下组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戍基、新戍基、正己基；和/或 所述C3-C6环烷基选自下组:环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其在药学上可接受的盐选自下组: N-环丙甲酰基-N’ -{5-[(3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪；N-乙酰基-N’-{5-[(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-苯甲酰基-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-丁基-N’ -{5-[(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-乙基-N’ -{5-[(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-苯基-N’ -{5-[(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-环丙甲基-N’ - {5-[ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(四氢呋喃-2甲酰基)-N’-{5-[(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-(吗啉-4-甲酰基)-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(2-吡啶基)_N’ -{5-[(3, 4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(吡啶-2-基)-N’ _{5-[ (3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4_ 二氟苯甲}哌嗪盐酸盐； N-(嘧啶-2-基)-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪_1_基)甲基]_2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(嘧啶-2-基)-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪_1_基)甲基]_2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐； N-(甲烷磺酰基)-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(羟乙基)-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-甲基-N’ _{5-[ (3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-丙基-N’ _{5-[ (3 ，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N- (5-溴-嘧啶-2-基]-N’ - {5- [ (3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪 _1_ 基)甲基]_2，4- 二氟苯甲酰}哌嗪； N-(4, 6- 二甲基-嘧啶-2-基)-N’ -{5-[(3，4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’ -{5-[(3，4_ 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪； N-(4-氟苯基)-N’ -{5-[(3, 4- 二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]_2，4- 二氟苯甲
4.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还包含其它的抗肿瘤药物。
6.如权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求4所述药物组合物在制备聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂中的应用。
7.如权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求4所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为PARP抑制剂类抗肿瘤药物。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为BRCA基因相关的肿瘤；和/或所述肿瘤选自下组:乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤:在惰性溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将化合物VIII和N-R1-哌嗪进行反应，从而得到式I化合物；
【文档编号】C07D403/12GK104003940SQ201410268358
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】李剑, 缪泽鸿, 丁健, 蒋华良, 刘云霞, 宦霞娟, 宋姗姗, 陈奕, 任国宾 申请人:华东理工大学, 中国科学院上海药物研究所