一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法
【专利摘要】本发明公开了一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法。式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物由式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物经选择性氯化、氟化、甲基化、水解工艺联产得到。其中，选择性氯化反应一步通过控制氯气用量和反应温度来实现。本发明的联产方法产品纯度高，收率高，成本有所降低，适于工业化联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
【专利说明】一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法。
【背景技术】
[0002]3- 二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是杀菌剂Bixafen与Isopyrazam的中间体，3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是杀菌剂吡噻菌胺的中间体。
[0003]二者的合成方法主要有以下多种，但是这些方法存在很多缺陷:
[0004]专利CN102731402A中，3_( 二烷基氨基)丙烯酸酯与二氯或三氯乙酸、氯化试剂(草酰氯、光气、三光气、氯化亚砜或其组合)进行反应，接着与甲基肼进行环合反应，再与氟化试剂进行氟化反应，最后酯基水解制得相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，由于甲基肼的反应选择性差，会有副产物1-甲基-4-酯基-5- 二氟甲基吡唑或1-甲基-4-酯基-5-三氟甲基吡唑生成。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示:
[0005]
【权利要求】
1.一种如式X或式XI所示的含氟甲基吡唑类化合物的联产方法，其特征在于，包括下列步骤: 步骤(1)、在285~365nm的波长范围内的汞灯的紫外光光照或引发剂作用下，使氯气与式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物进行氯化反应，制备得到如式IV所示的化合物或如式V所示的化合物；当生成如式IV所示的化合物时，式III所示化合物:氯气的摩尔比是1:(2~2.5)，且反应温度为110~120°C;当生成如式V所示的化合物，式III所示化合物:氯气的摩尔比是1: (3~3.7)，且反应温度为130~1450C;其中R1为-COOR4或-CN, R4为C1-C6烷基; 步骤(2)、在氟化试剂作用下将式IV或式V所示化合物进行氟化反应；所述的氟化试剂为氟化氢、三乙胺三氢氟酸盐和吡啶氟化氢络合液中的一种或多种；所述的吡啶氟化氢络合液是由30%吡啶和70%无水氢氟酸组成的络合液，百分比为各组分质量相对于络合液总质量的质量百分比；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为O~200°C ； 步骤(3)、将式VI或式VII所示含氟甲基吡唑类化合物与甲基化试剂在溶剂中进行甲基化反应，制备得到式VDI或式IX所示化合物；其中，R1为-C00R4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为80~150°C ； 步骤(4)、将式珊或式IX所示的含氟甲基吡唑类化合物进行水解反应，制备得到如式X或式XI所示的含氟甲基吡唑类衍生物；其中，R1为-C00R4或-CN，R4为C1-C6烷基；
2.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(1)中，所述的引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰； 和/或，所述的步骤⑴中，所述的引发剂的用量为0.5%~3%，百分比为引发剂质量相对于式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。
3.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(1)中，所述的氯化反应中当使用引发剂时，还加入辅助剂，所述的辅助剂优选为三氯氧磷，所述的辅助剂的用量为.1%~3 %，百分比为辅助剂质量相对于式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。
4.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(1)中，所述的当生成如式IV所示的化合物时，所述的式III所示化合物:所述的氯气的摩尔比为1: (2~2.2);所述的当生成如式V所示的化合物时，所述的式III所示化合物:所述的氯气的摩尔比为1: (3~.3.5)；和/或，所述的步骤(1)中，所述的当生成如式IV所示的化合物时，所述的反应温度为110~115°C ;所述的当生成如式V所示的化合物时，所述的反应温度为135~145°C ；和/或，所述的步骤(1)中，所述的氯气在通入前，将反应体系先升温至90°c ； 和/或，所述的步骤(1)中，所述的氯化反应在反应结束后不进行后处理，直接进行下一步反应。
5.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于，包括以下步骤: 将式II所示化合物与水合肼在溶剂中进行环合反应，制备得到所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物；
6.如权利要求5所述的联产方法，其特征在于，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，包括以下步骤:将水合肼降温至O~10°C后滴加式II所示化合物溶于溶剂后的溶液，滴加时温度控制在5°C以下，然后进行环合反应。
7.如权利要求5或6所述的联产方法，其特征在于:在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的式II所示化合物:水合肼的摩尔比为1: (I~1.5)； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的水合肼是5%~30 %水合肼水溶液,优选为是10%水合肼水溶液,百分比均为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的溶剂是甲苯和/或二甲苯； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的溶剂的用量为其质量是式II所示化合物质量的1.5~5倍,优选1.5~3倍； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的环合反应还调控反应体系的PH值至8~9，所述的调控反应体系的pH值至8~9优选通过添加NaHCO3水溶液来调节，所述的NaHCO3水溶液优选是I %~5 %碳酸氢钠水溶液，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的环合反应的温度为-5~5。。； 和/或，在制备所述的式III所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物中，所述的环合反应的后处理方法为:静置分层，有机层用盐酸洗涤，然后减压脱溶，所述的盐酸优选是5%~15%盐酸，百分比为盐酸中氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比，所述的盐酸的用量优选是式II所示化合物质量的0.7~1.5倍。
8.如权利要求5所述的联产方法，其特征在于，包括如下步骤:在有机碱作用下，将如式I所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物与乙酸、酰氯化试剂在溶剂中进行反应，制备得到所述的式II所示化合物；
9.如权利要求8所述的联产方法，其特征在于，在制备所述的式II所示化合物中，包括下列步骤:先将式I所示化合物、溶剂和有机碱混合，然后降温到5~20°C，然后加入乙酸，并将温度控制在40°C以下，加完乙酸后降温至5°C，然后加入酰氯化试剂，并将温度控制在20°C以下，然后在O~10°C保温，进行反应。
10.如权利要求8或9所述的联产方法，其特征在于:在制备所述的式II所示化合物中，所述的反应温度为O~10°C ； 和/或，在制备所述的式II所示化合物中，所述的酰氯化试剂为光气、三光气、草酰氯和氯化亚砜中的一种或多种,优选为草酰氯或光气； 和/或，在制备所述的式II所示化合物中，所述的式I所示化合物:乙酸:酰氯化试剂的摩尔比为1: (I~2): (I~2)，优选为1: (I~1.5): (I~1.5)。
11.如权利要求8或9所述的联产方法，其特征在于:在制备所述的式II所示化合物中，所述的有机碱的用量为式I所示化合物摩尔数的I~3倍； 和/或，在制备所述的式II所示化合物中，所述的有机碱为PKb值大于7的有机碱；所述的有机碱优选为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类等有机碱中的一种或多种；所述的叔胺类有机碱优选为三乙胺；所述的苯胺类有机碱优选为N，N- 二甲基苯胺；所述的吡啶类有机碱优选为吡啶、甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。
12.如权利要求8或9所述的联产方法，其特征在于:在制备所述的式II所示化合物中，所述的溶剂包括脂肪族溶剂、芳香族溶剂和脂肪族卤化物溶剂中的一种或多种；所述的脂肪族溶剂优选包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚中的一种或多种；所述的芳香族溶剂优选包括甲苯和/或二甲苯；所述的脂肪族卤化物溶剂优选包括二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种； 和/或，在制备所述的式II所示化合物中，所述的溶剂的用量为其质量是式I所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物质量的1.5~3倍，优选为1.8~2.7倍。
13.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应在高压爸中进行； 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化氢在进入反应体系前，将反应体系所接触到的空气环境用氮气置换三次； 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应添加催化剂；所述的催化剂优选为TiCl3和/或TiCl5 ;所述的催化剂的用量为所述的式IV或式V所示化合物质量的0.5%~0.8%。
14.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式IV化合物时，所述的式IV化合物:所述的氟化氢的摩尔比为1:3~1:9，优选为1:3~1:8 ;当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式V化合物时，所述的式V化合物:所述的氟化氢的摩尔比为1:3~1:15，优选为1:5~1:10 ; 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式IV化合物时，所述的氟化反应的温度为90~180°C，优选为90~120°C;当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式V化合物时，所述的氟化反应的温度为100~200°C，优选为120~180°C ； 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式IV化合物时，所述的氟化反应的压强为1.5~4MPa，优选为1.5~3.5MPa ;当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式V化合物时，所述的氟化反应的压强为2~4MPa，优选为2.5~3.5MPa。
15.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式IV化合物时，所述的式IV化合物:所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1~1:2，优选为1:1~1:1.5 ;当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式V化合物时，所述的式V化合物:所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1~1:3，优选为1:1~1:2 ; 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式IV化合物时，所述的氟化反应的温度为70~150°C，优选为80°C~110°C ;当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式V化合物时，所述的氟化反应的温度为70~150°C，优选为 80 ~110°C。
16.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式IV化合物时，所述的式IV化合物:所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比为1:2~1:3,优选为1:2.5~1:3 ;当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式V化合物时，所述的式V化合物:所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔 比为1:3~1:4，优选为1:3.5~1:4 ; 和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式IV化合物时，所述的氟化反应的反应温度为50~110°C，优选为70~90°C;当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式V化合物时,所述的氟化反应的反应温度为50~110°C，优选为 70 ~90°C。
17.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(2)中，所述的氟化试剂为氟化氢； 和/或，所述的步骤(3)中，按照下列步骤进行:先加入式VI或式VII所示含氟甲基吡唑类化合物、溶剂，调节PH值至8~9，然后升温回流，分出水，直到回流分水完毕，开始加入甲基化试剂，并将加入甲基化试剂时的温度控制在100~105°C，然后保温，进行甲基化反应。
18.如权利要求1或17所述的联产方法，其特征在于:在制备式珊或式IX所示化合物中，所述的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和一卤代甲烷中的一种或多种； 和/或，在制备式珊或式IX所示化合物中，所述的甲基化试剂的用量为所述的式VI或式VII化合物:所述的甲基化试剂的摩尔比为1:1~1: 3，优选为1:1~1: 1.5 ; 和/或，在制备式珊或式IX所示化合物中，所述的甲基化反应在pH值为8~9的条件下进行；所述的pH值为8~9的条件优选通过在反应体系中添加碳酸氢钠来获得； 和/或，在制备式珊或式IX所示化合物中，所述的溶剂为甲苯； 和/或，在制备式珊或式IX所示化合物中，所述的溶剂的用量为其质量是所述的式VI或式VII所示含氟甲基吡唑类化合物质量的1.5~10倍，优选为1.5~2.5倍；和/或，在制备式VDI或式IX所示化合物中，所述反应的温度为80~110°C。
19.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于:所述的步骤(4)中，所述的水解反应的反应温度为O~100°C，优选为25~80°C ； 和/或，所述的步骤(4)中，当所述的R1 S-COOR4时，所述的水解反应在碱性条件下进行；当所述的R1为-CN时，所述的水解反应在酸性条件下或碱性条件下进行。
20.如权利要求19所述的联产方法，其特征在于:在制备所述的如式X或式XI所示的含氟甲基吡唑类衍生物中，当在碱性条件下水解时，所述的碱性条件是PH值为8~10的条件；所述的PH 值为8~10的条件优选是由10%的氢氧化钠水溶液调节所得，百分比为氢氧化钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比；当在酸性条件下水解时，所述的酸性条件是PH值为I~2的条件；所述的pH值为I~2的条件是优选用40%~50%浓度的盐酸或硫酸调节所得，当所述的浓度为盐酸的浓度时，百分比为所述的盐酸中的氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比，当所述的浓度为硫酸的浓度时，百分比为硫酸中H2SO4的质量相对于硫酸总质量的质量百分比。
【文档编号】C07D231/14GK104016920SQ201410268311
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】樊小彬, 林行军, 徐晓明, 黄超, 沈启富 申请人:联化科技(上海)有限公司, 联化科技股份有限公司, 江苏联化科技有限公司, 联化科技（台州）有限公司, 联化科技（德州）有限公司