专利名称：桃潜蛾性信息素合成方法
技术领域：
本发明属于桃潜蛾性信息素合成方法的改进。
桃潜蛾是一种为害严重的果园害虫。由于其幼虫一经产生便钻入叶子内部，发生时期和规律不易搞清，用性信息素诱测成虫发生消长规律，甚至直接诱杀成虫，对指导防治或直接杀灭害虫很有意义。1984年，日本Hajime Sugie等人首次分离鉴定了桃潜蛾的性信息素结构为14-甲基-1-十八碳烯。1985年，日本Yoshiaki Manabe等人用十二碳二醇和2-甲基-1-己醇为初始原料进行了人工合成(Yoshiaki Manabe et al.Agric.Biol.Chem.49(4)1205，1985)。但是，十二碳二醇和2-甲基-1-己醇售价高，国内不易得到，合成路线并不简短，产率也偏低(全合成产率为26%)。
本发明的目的在于提出一种新的合成方法，使用廉价易得的初始原料，较为简短的路线，得到较高的产率。
本发明以癸二酸和2-己醇为初始原料，经过如下反应步骤1、用2-己醇与氢卤酸(HBr或HCl/ZnCl2)于加热条件下反应生成合成原料2-卤己烷(Ⅰ);
2、将癸二酸用LiAlH4还原成癸二醇(Ⅱ')，然后与氢溴酸反适应，加热条件下生成合成原料1，10-二溴癸烷(Ⅱ);
3、以无水THF为溶剂，用镁屑与合成原料(Ⅰ)制成2-卤己烷的格氏试剂(Ⅰ')，然后以Li2CuCl4为催化剂，无水THF为溶剂，于0～5℃，用该格氏试剂与合成原料(Ⅱ)反应，制成中间产物11-甲基-1-溴十五烷(Ⅲ);
4、以无水THF为溶剂，用镁屑与中间产物(Ⅲ)制成11-甲基-1-溴十五烷的格氏试剂，然后以Li2CuCl4为催化剂，无水THF为溶剂，于0～5℃，用该格氏试剂与烯丙基氯反应得到目标产物(±)14-甲基-1-十八碳烯(Ⅳ)。
其反应式为
由于2-溴己烷格氏试剂(Ⅰ')在四氢呋喃(THF)中溶解度较小，室温下有白色晶体析出，影响其低温下与合成原料(Ⅱ)偶联反应的均相进行，使反应产率降低，而2-氯己烷格氏试剂(Ⅰ')在THF中溶解度极好，即使在0℃下也无晶体析出，可使偶联反应产率提高(与溴比，提高产率10%)。因此，合成原料(Ⅰ)优选2-氯己烷，即用浓盐酸在无水ZnCl2存在下与2-己醇反应制得合成原料(Ⅰ)。
在合成中间产物(Ⅲ)的格氏偶联反应中，为使反应单取代，即2-卤己烷格氏试剂只与合成原料(Ⅱ)的一端反应，最好使(Ⅰ')与(Ⅱ)的摩尔比为1∶1.5。由中间产物(Ⅲ)的格氏试剂与烯丙基氯偶合生成目标产物(Ⅳ)时，为了使(Ⅲ)充分反应烯丙基氯最好过量2～4倍。
在合成中间产物(Ⅲ)以及终产物(Ⅳ)的格氏偶联反应中，过量的催化剂Li2CuCl4反而使格氏试剂损失掉，导致反应产率降低。适合的Li2CuCl4用量为反应中相应格氏试剂摩尔数的2.0～4.0%。
产品的高纯度是其诱蛾活性的必要条件，对中间产物(Ⅲ)和目标产物(Ⅳ)采用加压快速层析法纯化可取得较好的活性效果。
合成过程中具体的反应条件和操作如下制备合成原料(Ⅰ)时，要使用48%的氢溴酸或浓盐酸、新制的无水ZnCl2与2-己醇加热迴流3～6小时，并经过水蒸汽蒸馏，洗涤，干燥，过滤，常压下蒸馏等过程。
由癸二酸制备1，10-癸二醇(Ⅱ')时，要求将癸二酸的无水乙醚溶液滴加到含有LiAlH4的无水乙醚中，微沸状迴流10～20分钟，并经分解过量的LiAlH4，洗涤，干燥，减压蒸馏等过程。得到1.10-癸二醇(Ⅱ')后，再用48%的HBr加热迴流4～6小时，经洗涤，干燥，过滤，高真空蒸馏而得到1，10-二溴癸烷(Ⅱ)。
在合成中间产物(Ⅲ)时，首先将合成原料(Ⅰ)制成格氏试剂(Ⅰ')，要求对仪器进行抽真空干燥，通N2，反应保持微沸状态迴流2～3小时。然后将(Ⅰ')于0～5℃滴加入1，10-二溴癸烷(Ⅱ)及Li2CuCl4的THF溶液中，在此温度下继续反应3小时，然后经萃取，洗涤，干燥，过滤后的粗产物经加压的硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)，分离得到中间产物(Ⅲ)。该反应温度不能过低，否则偶联困难，温度过高则副反应增多。
在合成终产物(Ⅳ)时，首先制备11-甲基-1-溴十五烷(Ⅲ)的格氏试剂，反应条件及处理大体与格氏试剂(Ⅰ')相同。得到格氏试剂后与过量烯丙基氯偶联时，温度保持在0～5℃反应3小时，其它条件和处理过程同(Ⅲ)的合成。
用本发明方法合成(±)14-甲基-1-十八碳烯时，初始原料癸二酸和2-己醇在国内容易获得，且价格便宜，与日本Yoshiaki Manabe合成的初始原料相比，十二碳二醇价格为癸二酸的25倍，若用工业品癸二酸，生产成本还会进一步降低。2-甲基-1-己醇由于在合成上比2-己醇困难得多，估计其价格也高得多。从合成路线上说，在得到合成原料(Ⅰ)(Ⅱ)以后，仅需要两步格氏偶联反应即得到终产物(Ⅳ)，而日本Yoshiaki Manabe合成在得到合成原料后却需要格氏偶联，水解，加溴，消除等四步反应。本合成路线全合成产率可达46%，比日本Yoshiaki Manabe路线提高20%。经大连农业科学研究所田间试验证明本合成产物具有良好的诱蛾活性。
实施例(1)2-氯己烷的合成向用冰浴冷却的装入18.8g(0.5mol)浓盐酸的100ml圆底烧瓶中，加入新制的无水ZnCl227.2g，逐滴加入10.2g(0.1mol)2-己醇。装上带有无水CaCl2干燥管的气体吸收装置的水冷凝管，加热迴流3小时。水蒸汽蒸馏冷却后的溶液，分出有机层，用同体积浓盐酸洗涤，再依次用水、5%NaHCO3、饱和NaCl水溶液洗涤后，用无水MgSO4干燥。过滤后常压下蒸馏，收集bp 122～124℃馏分，产品重8.4g，产率70%。
IR(cm-1)2940(C-H)，2840(C-H)，1450(C-H)1375(C-H)1260，7801HNMR(CCl4)δ0.92～1.20(6H，m，2-CH3)，1.20～1.90(6H，m，-CH2-)，3.50～4.10(1H，m，
CH-Br)(2)1，10-癸二醇的合成在500ml三颈瓶中装置带CaCl2干燥管的水冷凝管和恒压滴液漏斗。小心加入9.5g(0.25mol)LiAlH4和250ml无水乙醚，向滴管中加入21.6g(0.11mol)1，10-癸二酸和100ml乙醚的溶液。逐滴滴加，使反应保持微沸状，加毕，继续迴流15分钟，向反应瓶中小心滴加水以分解过量的LiAlH4，直到无H2放出为止。加入200ml 10%冷H2SO4，醚层依次用稀酸、5%NaHCO3水溶液和水洗涤，用无水MgSO4干燥，除去乙醚后，减压蒸馏收集bp172～173℃/20mmHg馏分，产物重18.6g，产率97%，凝为固体后mp63℃。
IR(cm-1)3400(O-H)，2890(C-H)，2800(C-H)，1460 1360(C-H)，1060(C-O)，1020，970，720(3)1，10-二溴癸烷的合成在100ml圆底烧瓶中加入5.8g(0.033mol)1，10-癸二醇，再加入12ml48%恒沸氢溴酸(0.047mol)缓缓加入5.3ml浓H2SO4，加入沸石，迴流5小时。冷却，向反应瓶中加入水、乙醚，有机层用等体积浓盐酸洗，再依次用水、5%NaHCO3、水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤后，常压下除去溶剂，用高真空蒸馏，收集bp118～122℃/0.15mmHg淡黄色液体，重6.7g，产率67%，放置后凝固，mp21.7℃。
IR(cm-1)2890(C-H)，2800(C-H)，1460(C-H)，1340，1290，1230，1010970(C-Br)，7101HNMR(CCl4)δ1.30(S，12H，-CH2-)，1.20～2.00(m，4H，2～βCH2)3.00～3.40(t，4H，2-CH2-Br)(4)11-甲基-1-溴十五烷的合成(1)2-氯己烷格氏试剂制备在25ml三颈瓶中放入磁搅拌子，称取0.9g Mg屑(38mmol)，装置水冷凝管和带翻口橡皮塞的恒压滴液漏斗。真空干燥，通N2，如此重复两次，在水冷凝管上换装CaCl2干燥管。注射10ml无水THF于反应瓶中，加几粒Ⅰ2，向滴液漏斗中注射3.00g(25mmol)2-氯己烷。滴入瓶中几滴，再向漏斗中注射15ml无水THF。加热，反应开始后，开动搅拌，逐滴滴加2-氯己烷溶液，使反应保持微沸。加毕，继续迴流2小时，放置冷却待用。
(2)11-甲基-1-溴十五烷的合成在干燥的100ml三颈瓶中装入磁子和一带有翻口橡皮塞的恒压滴液漏斗。真空干燥，通N2。在反应瓶中注入1.8ml Li2CuCl4的THF溶液(0.5M，占格氏剂摩尔数的3.6%)，冰冷至0～5℃，由漏斗滴入8.2g(38mmol)二溴癸烷的20ml无水THF溶液。在0～5℃由滴液漏斗滴入所制格氏试剂，加毕，在此温度下继续反应3小时。加入NH4Cl饱和水溶液和乙醚，水层以乙醚萃取三次，有机层经稀HCl、NH4Cl溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥后过滤，去除溶剂，粗产物经加压的硅胶柱层析分离，得产品3.7g，产率50%，bp 124～125℃/0.04mmHg。
IR(cm-1)2900(C-H)，2890，2850(C-H)，1450(C-H)，13751HNMR(CCl4)δ0.85～1.10(m，6H，2-CH3)，1.10～1.30(s，25H，-CH3-及
)，3.20～3.45(t，2H，-CH2-Br)MS(m/2，%)304(M+3.7)，306(M+2，3.5)(5)(±)14-甲基-1-十八碳烯的合成(Ⅰ)11-甲基-1-溴十五烷格氏试剂的制备参照4(Ⅰ)的装置，在25ml干燥三颈瓶中加入0.18g(7.5mmol)镁屑，真空干燥，通N2，加入几粒碘。注射5ml无水THF于瓶中，由滴液漏斗逐滴滴加1.52g(5mmol)11-甲基-1-溴十五烷的7.5ml无水THF溶液，保持反应微沸，加毕，继续迴流2小时，放置待用。
(Ⅱ)、(±)14-甲基-1-十八碳烯的合成在100ml三颈瓶中装置低温温度计、滴液漏斗、磁子，真空干燥，通N2。注射1.2ml(1.7g，22mmol)烯丙基氯，10ml无水THF于瓶中，冰浴至反应瓶内维持在0～5℃，注射0.4ml 0.5MLi2CuCl4THF溶液于瓶中(相当格氏剂摩尔数4.0%)，由滴液漏斗滴入所制格氏试剂，于0～5℃下反应3小时。加入饱和NH4Cl水溶液和少量乙醚，用乙醚萃取水层，有机层依次用稀HCl、饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、旋掉溶剂，粗产物用加压的硅胶柱层析分离，得1.21g无色透明液体，产率91%，bp130～132℃/0.07mmHg。产物经大连农业科学研究所田间试验证明，具有良好的诱蛾活性。
IR(cm-1)3050(C＝CH)、2940(C-H)、2890和2840(C-H)、1820，1640(C＝C)，1460和1370(C-H)，990(W)，910(m)720(W)
1HNMR(CCl4)δ0.75～1.00(m，6H，2-CH3)，1.00～1.50(m，27H，-CH2-与
)1.80～2.10(m，2H，＝C-CH2-)，4.70～5.20(m，2H，＝CH2)，5.40～6.00(m，1H，＝CH-)。
MS(m/e、%)266(M+3.7)，267(M+1，1.3)
权利要求
1.一种桃潜蛾性信息素合成方法，该物质化学命名为(±)14-甲基-1-十八碳烯，其特征在于(1)用2-己醇与氢卤酸(HBr或HCl/ZnCl2)于加热条件下反应生成合成原料2-卤己烷(Ⅰ)；(2)将癸二酸用LiAlH4还原成癸二醇(Ⅱ′)，然后与氢溴酸反应，加热条件下生成合成原料1.10-二溴癸烷(Ⅱ)；(3)以无水THF为溶剂，用镁屑与合成原料(Ⅰ)制成2-卤己烷的格氏试剂(Ⅰ′)，然后以Li2CuCl4为催化剂，无水THF为溶剂，于0～5℃，用该格氏试剂与合成原料(Ⅱ)反应制成中间产物11-甲基-1-溴十五烷(Ⅲ)；(4)以无水THF为溶剂，用镁屑与中间产物(Ⅲ)制成11-甲基-1-溴十五烷的格氏试剂，然后以Li2CuCl4为催化剂，无水THF为溶剂，于0～5℃，用该格氏试剂与烯丙基氯反应得到目标产物(±)14-甲基-1-十八碳烯(Ⅳ)。其反应式为
2.按照权利要求1所说的桃潜蛾性信息素合成方法，其特征在于合成原料(Ⅰ)优选2-氯己烷。
3.按照权利要求1或2所说的桃潜蛾性信息素合成方法，其特征在于由格氏试剂(Ⅰ')与合成原料(Ⅱ)合成中间产物(Ⅲ)时，(Ⅰ')与(Ⅱ)的摩尔比为1∶1.5;由中间产物(Ⅲ)的格氏试剂与稀丙基氯偶合生成目标产物(Ⅳ)时，稀丙基氯过量2～4倍。
4.按照权利要求1或2所说的桃潜蛾性信息素合成方法，其特征在于在合成中间产物(Ⅲ)和终产物(Ⅳ)时，催化剂Li2CuCl4的用量为相应格氏试剂摩尔数的2～4%。
5.按照权利要求1或2所说的桃潜蛾性信息素合成方法，其特征在于对中间产物(Ⅲ)和目标产物(Ⅳ)进行加压快速层析法纯化。
全文摘要
本发明属于桃潜蛾性信息素合成方法的改进。以2-己醇和癸二酸为初始原料，将2-己醇溴化(或氯化)生成2-溴(氯)己烷(I)；将癸二酸还原，溴化后生成1.10-二溴癸烷(II)；将(I)制成格氏试剂后与(II)反应生成11-甲基-1-溴十五烷(III)；将(III)制成格氏试剂后与烯丙基氯反应生成(士)14-甲基-1-十八碳烯(IV)，即为桃潜蛾性信息素。本发明方法原料易得，价格便宜，合成路线简短，全合成产率达46％，产物具有良好的诱蛾活性。
文档编号C07C9/22GK1049651SQ8910642
公开日1991年3月6日 申请日期1989年8月23日 优先权日1989年8月23日
发明者陈子康, 温宏彦, 成莹 申请人:北京师范大学