咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物的制作方法

专利名称：咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物，其制备方法及其药物中的用途，特别是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。
已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽Ⅱ。在使血压升高的意义上血管紧张肽Ⅱ的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na+潴留、肾上腺中醛甾酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。
此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态(如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下生长速度加快并能繁殖。
除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶的(ACE)的活性，以及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
此外，具有AⅡ拮抗作用的杂环化合物被公开在EP407，102;EP399，731;EP399，732和EP324，347和EP253，310。
在苯环上含有取代乙烯基，并且具有抑制消化性溃疡作用的咪唑苄基衍生物也描述于JP02053，779和JP62039，576。
本发明涉及通式Ⅰ咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其盐
其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2-OR3或-CO-R4基团，式中，R3代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基;
X代表下式基团
式中，R5代表含有3-8个碳原子的环烷基，或者代表苯基，或者代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，这些基团可任选地由苯基或含有3至8个碳原子的环烷基取代;
R1代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者是氰基或羧基;
R2代表羧基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表叠氮基，或代表式-NR6R7或-CO-NR8R9或
基团，式中，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氢，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8的定义如前，并且，R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基团，式中，R11代表三氟甲基，或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被苯基取代，而该苯基又可以被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R11代表苯基，该苯基可任选地被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，R12代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苄基或苯基，它们可任选地被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
式中R13代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R10代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表三苯基甲基。
本发明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其盐的形式存在。一般本文可提及的是它们与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明范围内优选生理上可接受的盐。咪唑基取代的苯丙酸和肉桂酸衍生物的生理上可接受的盐，可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐有，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸盐。
生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，有机胺的例子的乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构形式存在，这些异构形式或者互为镜像(对映异构体)，或者不互为镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式可以象非对映异构体一样按照已知方法拆分为立体异构体一致的组分[参见E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962]。
在上述定义范围内，羟基保护基代表下列保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基。
优选的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定义如下的化合物及其盐A代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，B代表氢、氟、氯、溴或具有至多4个碳原子的全氟烷基，D代表下式的基团-CH2OR3或-CO-R4，其中R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，X代表下式基团之一
其中R5代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基，或者代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基，环丙基、环戊基、环己基或环庚基取代，R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表羧基，含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或叠氮基，或者代表式-NR6R7或-CONR8R9基团，或代表下式基团
其中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氢，含有多至数个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8和定义如前，并且R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基团，其中R11代表三氟甲基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基取代，该苯基又可以由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R11代表由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基任选取代的苯基，R12代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基或甲苯基，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
其中，R13代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R10代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物和其盐是式中，
A代表各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，B代表氢，氟，氯或代表含有多至2个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，其中，R3代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，X代表下式基团之一
式中，R5代表环戊基，环己基或苯基，或者代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基，环戊基或环己基取代，R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R2代表羧基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或叠氮基，或代表式-NR6R7，-CONR8R9或下式基团
式中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8的定义同前，R7和/或R9代表式-SO2-R11或-CO-R12基团之一，其中R11代表三氟甲基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基或甲苯基取代，或者，R11代表苯基或甲苯基，R12代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，苯基或甲苯基，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
式中，R13代表氢，甲基或乙基，R10代表氢，甲基或三苯甲基。
此外，现已发现本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在隋性溶剂中，如果需要，在碱存在并在保护气氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)咪唑反应，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中，R1和X具有上述定义，T代表典型的离去基团，例如，氯，溴，碘，甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，Y代表直链或支链(C1-4)烷氧羰基或三苯甲基四唑-1-基，
其中，A、B和D具有上述定义，
其中A，B，D，E，R1和X具有上述定义，并且，如果是酸(R2＝CO2H)，将酯水解，和如果是胺，酰胺和磺酰胺，则根据需要，在惰性溶剂中，在碱和/或助剂，例如，脱水剂存在下，与通式(Ⅴ)化合物反应
式中，R14和R15是R6，R7，R8和R9所限定的各个范畴，并且，如果是游离四唑基，则用酸，优选用在二噁烷中的三氟乙酸和盐酸除去三苯甲基，并且，如果需要，引入取代基A，B，D和R1，或者通过惯用方法，例如，还原，氧化，烷化或水解，将这些取代基转化为其他基团，
并且，如果需要，分离异构体，并且，如果欲制备盐，则与适宜的碱或酸反应，并且，如果制备酯，则由经过活化的羧酸开始，与适宜的烷氧化物反应。
下述反应式举例说明了本发明的方法
用于该方法的适宜的溶剂是在该反应条件下保持不变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚;或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏份;或卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷，也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
通常可用于本发明方法中的碱是无机或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐，如碳酸钙;或碱金属或碱土金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或杂环化合物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠或其氢化物如氢化钠作为碱。优选氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和叔丁醇钾。
通常，碱的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物0.05摩尔至10摩尔，优选1摩尔至2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至+100℃，优选-10℃至+60℃的温度下进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但也可以在高压或低压(例如在0.5至5巴)下进行。
用于水解反应的适宜的碱是常用无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠;或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的适宜的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂，优选包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或醚，如四氢呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述的混合物。
水解也可以用酸来进行，如用三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选使用三氟乙酸或盐酸/二噁烷。
水解一般在0℃至+100℃，优选+20℃至+80℃的温度下进行。
水解反应一般在常压下进行。但也可以在低压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解反应时，碱的用量一般为每摩尔酯1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。特别优选使用摩尔量的反应物。
进行该反应时，第一步得到本发明化合物的羧酸盐中间体，可以将其分离。用常用的无机酸处理该羧酸盐，得到本发明的酸。所用的酸优选包括，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在这种情况下，在羧酸的制备中已经证明，最好是在第二步中不分离羧酸盐而酸化水解反应的碱性反应混合物。然后可按常规方法将酸分离。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化和磺酰胺化反应通常是在一种上述溶剂中进行，优选在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
酰胺化或磺酰胺化反应可由通式(Ⅳ)化合物开始，如果需要，通过酰基卤或混合酸酐的活化步骤来进行，该酰基卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、草酰氯或甲磺酰氯反应来制备。
酰胺化或磺酰胺化反应一般在-50℃至+80℃，优选-30℃至+20℃的温度下，在常压下进行。
除了上述碱外，用于该反应的适宜的碱，优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
碱的用量为每摩尔通式(Ⅴ)化合物0.5摩尔至10摩尔，优选1摩尔至5摩尔。
可用于酰胺化或磺酰胺化反应的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或有机碱，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或双环脒，如1，5-二氮杂双环[3，4，0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3，4，0]十一碳-5-烯(DBU)。优选三乙胺。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸异丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯，如果需要则有碱存在，如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺及N-羟基琥珀酰亚胺[参见J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am，Chem.Soc.95，875(1973)F.E.Freeman等人，J.Biol.Chem225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸结合剂和脱水剂的用量通常为每摩尔相应的羧酸0.5至3摩尔优选1至1.5摩尔。
取代基A、B、D和R1的上述衍生作用通常是按照文献的已知方法进行的，下面将举例说明(a)醛或烷氧羰基化合物还原为醇;(b)双键的还原;(c)烷基化;
a)使烷氧羰基化合物或醛还原为相应醇的反应通常是用氢化物，如氢化铝锂或硼氢化钠，优选氢化铝锂，在惰性溶剂中，如醚、烃或醇或其混合物，优选在醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情况下优选用乙醚中的硼氢化钠，在0℃至+150℃，优选+20℃至+100℃的温度下，在常压下进行。
双键的还原通常是用氢气在催化剂存在下，在0℃至+150℃，优选+25℃至+100℃的温度下通过氢化进行的。催化剂的实例有铂或氧化铂、铑、钌、氯化三(三苯基膦)合铑或钯/炭，优选使用钯/炭。
b)用于氢化反应的适宜的溶剂是质子性溶剂，如甲醇、乙醇;以及/或非质子性溶剂，如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氢化反应在1至300大气压，优选1至20大气压的压力下进行。
c)烷基化反应通常是在上述的一种溶剂中用烷化剂进行，如用C1-C8烷基卤、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，优选碘甲烷、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式(Ⅱ)化合物是新化合物，可按下述方法制得;首先，如果式中X基团代表下式基团时，
将下通式(Ⅵ)化合物按照常规方法还原，随继酯化转化为通式(Ⅶ)化合物
式中，R1和R5的定义如前述，
式中，R1，R5和Y的定义如前述，在该还原反应中，优选采用氢化钠，所用溶剂是上述某一溶剂，优选采用甲苯，在第二步反应中，将甲基溴化，如果需要，加入催化剂，并且，如果式中X代表下式基团
或者按常规方法将通式(Ⅶ)化合物还原，或者先以格氏反应将通式(Ⅵ)化合物还原，例如，采用C1-4烷基卤化镁，优选C1-4烷基溴化镁，并同时引入R2基团，然后再按前述方法进行溴化，并且，如果需要，按前述通式(Ⅵ)或(Ⅶ)步骤中所述方法改变取代基R1。
在水或隋性有机溶剂中，采用催化剂加氢进行该还原反应。所述溶剂包括醇类，醚类或卤代烃类，或它们的混合物，所述催化剂包括阮尼镍，钯，钯-炭，或铂，或者在隋性溶剂中采用氢化物，如果需要，在催化剂存在下进行该还原反应。
双键的还原反应在0℃至40℃，优选在20℃，于1巴的压力下进行。
进行酯化的方法是先将前文叙及的相应的羧酸活化，优选制成酰氯，随后在前述某一溶剂中，优选在甲苯或四氢呋喃中，与适宜的烷氧化物反应，反应温度为0℃至60℃，优选10℃至35℃，反应压力为常压。
按照常用于格氏反应的方法，采用氯化铵水溶液，除去卤化镁[参见J.March，AdvancedOrganicChemistry，SecondEditionp.836]。
溴化反应一般在40℃至100℃，优选在60℃至90℃下，于常压下进行。在上述某一溶剂中，优选在四氯化碳中，并采用N-溴代琥珀酰亚胺进行该反应。
适用于该溴化反应的引物(催化剂)是，例如，偶氮二异丁腈，过氧二苯甲酰，优选偶氮二异丁腈，相对于1摩尔通式(Ⅵ)化合物，引物的用量为0.01至0.1摩尔，优选0.01至0.05摩尔。
通式(Ⅵ)化合物中已知的，或者可由常规方法制得。
通式(Ⅶ)化合物是新的，并且可由例如前述方法制得。
通式(Ⅲ)化合物是众所周知的，或者可由常规方法制得[参见例如，Beilstein，25，163;23，45;US4，355，040]。
通式(Ⅳ)化合物是新的，并可由例如前述方法制得。
通式(Ⅴ)的化合物是已知的，[参见例如Beilstein11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii32，3(1963);RussianChem.Rev.32，1(1969);Beilstein4，87]本发明通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用药理作用谱。
本发明化合物具有特异性AII拮抗作用，因为它们竞争性地抑制血管紧张肽Ⅱ与腔体的结合。它们抑制了血管紧张肽Ⅱ的血管收缩作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它们还抑制平滑肌细胞的繁殖。
因此，本发明化合物可用于药物中以治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。此外，它们还可用于治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、大脑局部缺血疾病、外周循环紊乱、肾和肾上腺机能障碍、呼吸道的支气管痉挛及血管疾病、钠潴留及浮肿。
抑制兴奋剂诱导的收缩的试验将任一性别的家兔在颈部击昏并放血，或者在某些情况下用戊巴比妥钠(约60-80mg/Kg，静脉注射)麻醉，并开胸将其处死。取出胸主动脉，去掉粘连的结缔组织，将其分割成1.5毫米宽的环形小段，并在约3.5g的起始负载下将其分别转移到10ml器官浴中，该器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧气的Krebs-Henseleit营养液，该营养液的温度控制在37℃，其组成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通过桥式放大器(ifdMülheim或DSMAalen)借助StathamUC2传感器等长测定收缩，通过模拟/数字转换器(System570，KeithleyMunich)使其数字化并进行评价。每小时一次记录兴奋剂剂量应答曲线(DRC)。对每个DRC，以4分钟间隔对器官浴施用3或4个不同的浓度。在DRC完成和随后的洗涤循环(在每种情况下以约5秒/分用上述营养液洗涤16次)之后，接着是28分钟的搅拌或保温阶段，此过程中收缩通常又达到初始值。
在正常情况下，用第3条DRC的高度作为在进一步的操作中评价待测试验化合物的参照量，并在后面的DRC中每一情况下在保温时间开始时在器官浴中加入剂量递增的试验化合物，在此情况下每个主动脉环全天用同样的兴奋剂刺激。
兴奋剂及其标准浓度(每单剂量的使用体积＝100μl)KCl22.7;32.7;42.7;52.7mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;
3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5; g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5; g/ml血管紧张肽 3×10-9;10-8;
3×10-8;10-7g/ml
为计算IC50(试验化合物产生50%的抑制率的深度)，在每种情况下的效果都以第三个即次最大兴奋剂浓度不基准。
本发明化合物以依赖于剂量的方式抑制血管紧张肽Ⅱ诱导的离体家兔主动脉的收缩。由钾去极化或其他兴奋剂诱导的收缩并未被抑制，或者只在高浓度时有很弱的抑制。
表A家兔离体主动脉环体外血管收缩的抑制由AII诱导的收缩IC50(g/ml)实施例号 IC50[nM]20360305803136035650对输注血管紧张肽Ⅱ的大鼠血压的测定将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥钠(100mg/Kg，腹膜注射)麻醉。进行气管造口术之后，将用于测量血压的导管插入股动脉，将输注血管紧张肽Ⅱ的导管和施用化合物的导管插入股静脉。在施用神经节阻断剂的安血定(5mg/Kg，静脉注射)之后，开始输注血管紧张肽Ⅱ(0.3μg/Kg/分)。血压值达到稳定水平后立即施用试验化合物，或者静脉给药，或者以在0.5%Tylose中的悬浮液或溶液形式给药。在化合物作用下血压的变化列于表中，以平均值±标准偏差表示。
在清醒高血压大鼠中抗高血压活性的测定用由于手术而诱发了单侧肾动脉狭窄的清醒大鼠来试验本发明化合物的口服抗高血压活性。为此目的，用内径0.18mm的银钳将右肾动脉缩紧。在这种类型的高血压中，手术后前六星期内血浆血管紧张肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的时间间隔内以无血方式对这些动物的动脉血压进行测量。通过胃管以各种剂量胃内(口服)施用Tylose悬浮液形式的试验化合物。在临床上适用的剂量下，本发明化合物降低了高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物以依赖于浓度的方式抑制放射性血管紧张肽Ⅱ的特异性结合。
本发明化合物与牛肾上腺皮质的膜部分上血管紧张肽Ⅱ受体的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)将新摘出的仔细去掉了髓质的牛肾上腺皮质(ACS)在蔗糖溶液(0.32M)中捣碎，得到粗膜匀浆液，以两次离心步骤将其部分纯化，得到膜部分。
用放射性血管紧张肽Ⅱ在0.25ml的试验溶液中对部分纯化的牛ACS膜部分进行受体结合试验，试验溶液含有部分纯化的膜(50-80μg)、3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM)、试验缓冲液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2，0.25%BSA)以及试验化合物。在室温保温60分钟后，通过润湿的玻璃纤维滤膜(Whatman CF/C)分离未结合放射性的样品，将蛋白用冰冷的缓冲液(50mM Tris，pH7.4，5%PEG6000)洗涤后，通过分光光度法在闪烁液中测定结合的放射性。用计算机程序对原始数据进行分析得到Ki和/或IC50值(Ki对所用放射性校正后的IC50值;IC50值试验化合物对放射配体的特异性结合产生50%抑制率时的浓度)。
表B实施例号Ki[nM]30340313103615037190本发明化合物抑制平滑肌细胞繁殖的试验为测定化合物的抗繁殖作用，使用通过介质移出技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主动脉得到的平滑肌细胞。将细胞接种在适当的培养皿(一般为96孔板)中，在5%CO2中在培养基199中于37℃培养2-3天，该培养基含有7.5%FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES，pH7.4。然后通过血清缺乏使细胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生长。同时加入试验化合物。16-20小时后加入1μCi3H-胸苷。再过4小时后测定该物质结合到细胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
为了确定IC50值，将活性化合物连续稀释，计算对加入1%FCS产生的腺苷掺入作用半数量最大抑制的活性化合物浓度。
表C实施例号浓度为10-6M的百分抑制率189039594057可以按照已知方法，用惰性无毒的可药用赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在这种情况中，治疗活性化合物在每种情况下的浓度可以是混合物总重量的约0.5%至90%，即足以达到指定剂量范围的量。
这些制剂是通过例如用溶剂和/或赋形剂使活性化合物分散来制备的，如果需要，可以使用浮化剂和/或分散剂，例如用水作稀释剂时，也可以任选使用有机溶剂作为助溶剂。
按常规方法给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
在肠胃外给药的情况下，可以使用活性化合物在适当液体赋形剂中的溶液。
通常，已证明在静脉内给药的情况下，为达到有效的结果给药剂量为每千克体重约0.001至1mg，优选0.01至0.5mg，在口服给药的情况下，剂量为每千克体重约0.01至20mg，优选0.1至10mg。
尽管如此，也可能需要偏离上述剂量，这主要取决于体重或给药途径、对药物的个体反应、制剂性质以及给药时间或间隔。因此，在某些情况下，用低于上述最小的剂量便足够了，而在另一些情况下，必须超过上述剂量的上限。当给药剂量较大时，可以将在一天内的剂量分成几个单剂量。
溶剂混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1B＝二氯甲烷∶甲醇＝50∶1C＝石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1E＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1F＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1G＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1H＝二氯甲烷∶甲醇＝5∶1I＝二氯甲烷∶甲醇＝30∶1J＝石油醚∶乙醚＝20∶1K＝石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1起始化合物实施例Ⅰ2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯
在0℃，将5.68g(189mmol)氢化钠悬液(浓度为80%，用石蜡稳定)加到无潮气的200ml二甲基甲酰胺中，搅拌下，滴加30.96g(189mmol)2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯[SynthesisJ.B.Lambert，H.W.Mark and E.S.Magyer，J.Am.Chem.Soc.99，3059(1977)]和在300ml二甲基甲酰胺中的28.10g(189mmol)环戊基溴。将该混合物在20℃搅拌18小时，减压下蒸除大部分溶剂，用水处理混合物粗品，用乙醚提取数次。合并有机相，用Na2SO4干燥，混合物在减压下浓缩，得到41.04g(177mmol)产物。
Rf＝0.57(C)实施例Ⅱ2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酸甲酯
按类似于实施例Ⅰ的方法制得了标题化合物。
Rf＝0.56(C)实施例Ⅲ4-(1-环戊基-2-羟基-乙基)-甲苯
将40.98g(176mmol)实施例Ⅰ化合物溶解在400ml四氢呋喃中，在0℃，无潮气条件下，用3.35g(88mmol)氢化铝锂处理之，将该反应混合物在20℃搅拌1.5小时，如果仍有起始物存在(TLC检查C)，再加入3.35g(188mmol)氢化铝锂反应。于20℃反应18小时后，小心地加入水使混合物水解，用2M硫酸酸化，用乙醚提取数次，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到33.7g(165mmol)产物。
Rf＝0.16(C)实施例Ⅳ3-(1-环戊基-2-羟基-乙基)甲苯
按照类似于实施例Ⅲ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.19(c)
实施例Ⅴ甲磺酸2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙基酯
将26.21g(128mmol)实施例Ⅲ化合物溶解在含有12.98g(128mmol)三乙胺的200ml二氯甲烷中，在0℃，使该混合物与14.70g(128mmol)甲磺酰氯反应。在该温度下反应2.5小时后，用1M硫酸处理该混合物，分相，依次用1M硫酸，水，碳酸氢钠水溶液，再用水提取该有机溶剂。用硫酸钠干燥有机提取液，蒸除溶剂后，得到29.79g(105mmol)产物。
Rf＝0.72(二氯甲烷)实施例Ⅵ甲磺酸2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙基酯
按照类似于实施例Ⅴ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.76(二氯甲烷)实施例Ⅶ3-环戊基-3-(4-甲基苯基)-丙腈
在90℃下，使19.6g(69mmol)实施例Ⅴ化合物与3.92g(83mmol)氰化钠在400ml二甲亚砜中反应。在该温度下反应45分钟后，用乙醚稀释该混合物，用氯化铁溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶60(Merck)柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至50∶1)。得到10.4g产物。
Rf＝0.23(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
实施例Ⅷ3-环戊基-3-(3-甲基苯基)丙腈
按照类似下实施例Ⅶ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.33(C)实施例Ⅸ5-(2-环戊基)-2-(4-甲基苯基-乙基)四唑
在回流温度下，在20ml二甲基甲酰胺中，使1.36g(6.4mmol)实施例Ⅶ化合物与2.07g(31.9mmol)叠氮化钠和4.39g(31.9mmol)三乙胺盐酸盐反应。如果1天后反应不完全(TLC检查F)，再加入1.04g(15.9mmol)叠氮化钠和2.20g(15.9mmol)三乙胺盐酸盐，将该混合物再加热回流24小时。后处理的方法是，将其倒入1M盐酸/乙醚中，用硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂。用二氯甲烷搅拌所得粗产物，抽滤，减压下除去残留溶剂。得量1.15g(4.5mmol)。
Rf＝0.44(F)实施例Ⅹ5-(2-环戊基)-2-(3-甲基苯基)-乙基)四唑
按照类似于实施例Ⅸ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.40(F)实施例Ⅺ5-(2-环戊基-2-(4-甲基苯基)-乙基)-2-三苯甲基-四唑
将1.10g(4.3mmol)实施例Ⅸ化合物溶解在16ml二氯甲烷中，在20℃下，使该混合物与1.32g(4.7mmol)三苯氯甲烷和0.56g(5.6mmol)三乙胺反应，6小时后，该混合物与1M柠檬酸水溶液反应，用乙醚提取，用硫酸钠干燥有机相，最后经高真空蒸馏，得到2.3g(4.3mmol)产物。
Rf＝0.71(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。
实施例Ⅻ5-(2-环戊基-2-(3-甲基苯基)-乙基)-2-三苯甲基四唑
按照类似于实施例Ⅺ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.85(二氯甲烷)实施例ⅩⅢ5-(2-环戊基)-2-(4-溴甲基苯基)乙基)-2-三苯甲基-四唑
将2.28g(4.3mmol)实施例Ⅺ化合物溶解在30ml四氯甲烷中，用0.77g(4.3mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.1g偶氮二异丁腈处理该溶液，加热回流6小时，冷却后，抽滤收集所得沉淀，蒸发滤液，残余物作为粗产物进一步反应。
得量2.6g(4.2mmol)Rf＝0.57(A)按照类似于实施例ⅩⅢ的方法，制得了表Ⅰ所示化合物表Ⅰ
表1(续)
表1(续)
实施例ⅩⅩⅠ3-环戊基-3-(4-甲基苯基)丙酸
将6.10g(28.6mmol)实施例Ⅶ化合物溶解在40ml乙醇中，用60ml1M氢氧化钠水溶液处理之。将该混合物加热回流2天，经冷却后，用2M盐酸调至pH＝2，用乙醚提取数次。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，由此得到的粗产物经硅胶60(Merck)层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，2∶1，1∶1，最后为1∶2)，得到2.74g(11.8mmol)上述产物(Rf＝0.72/E)和2.03g(8.8mmol)3-环戊基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺(Rf＝0.14/E)。
实施例ⅩⅩⅡ3-环戊基-3-(3-甲基苯基)丙酸
按照类似于实施例ⅩⅩⅠ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.77(E)。
实施例ⅩⅩⅢ3-环戊基-3-(4-甲基苯基)丙酰氯
在100ml甲苯中，使4.34g(18.7mmol)实施例ⅩⅪ化合物与4.98g(39.2mmol)草酰氯回流反应。2小时后，蒸除溶剂及过量的试剂，再次将粗产物溶于甲苯中，将该混合物再次蒸发。为完全除去试剂，如有必要将该方法重复数次。该粗产物不经进一步纯化即可用于反应。
实施例ⅩⅩⅣ3-环戊基-3-(3-甲基苯基)丙酰氯
按照类似于实施例ⅩⅩⅢ的方法，制得了标题化合物。
实施例ⅩⅩⅤ3-环戊基-3-(4-甲基苯基)丙酸叔丁酯
将实施例ⅩⅩⅢ粗产物溶解在40ml四氢呋喃中，在20℃下，小心地分次加入总量为2.1g(18.7mmol)的叔丁醇钾。将该混合物搅拌2小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚提取，收集醚相，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，高真空下除去残留的溶剂，得量5.21g(18.1mmol)。
Rf＝0.80(A)。
实施例ⅩⅩⅥ3-环戊基-3-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯
按照类似于实施例ⅩⅩⅥ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
实施例ⅩⅩⅦ3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酸叔丁酯
按照类似于实施例ⅩⅩⅤ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.67(C)。
实施例ⅩⅩⅧ4-(2-叠氮基-1-环戊基-乙基)-甲苯
将500mg(1.8mmol)实施例Ⅴ的化合物溶解在10ml二甲亚砜中，在90℃下与140mg(2.1mmol)叠氮化钠反应。反应1.5小时后，将该混合物置于150ml乙醚和150ml水中，反复提取数次。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到370mg(1.6mmol)产物。
Rf＝0.69(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
实施例ⅩⅩⅨ(E，Z)-3-(4-甲苯基)-3-苯基-丙烯酸叔丁酯
将20.0g(102mmol)4-甲基二苯酮(购自Aldrich公司)溶解在200ml甲苯中，用6.95g(231mmol)氢化钠(浓度为80%，用石蜡稳定)处理该溶液，并于80℃下搅拌加热。在该温度下滴加112g(964mmol)乙酸叔丁酯(购自Aldrich公司)和13.73g(185mmol)叔丁醇的混合物，然后，在90℃下将该反应混合物搅拌30小时，冷却后，加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙醚提取数次。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，通过层析(硅胶60，Merck，石油醚∶二氯甲烷＝10∶1)分离粗产物。得量24.9g(85mmol)。
Rf＝0.67(C)实施例ⅩⅩⅩ3-(4-甲苯基)-3-苯基-丙酸叔丁酯
将6.0g(20.5mmol)实施例ⅩⅩⅨ化合物溶解在200ml甲醇中，并使该混合物在20℃下与5.0g(205mmol)镁屑反应。3小时后，抽滤沉淀，蒸发滤液，残余物用水处理，用乙醚提取该混合物。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。
得量5.8g(19.6mmol)
Rf＝0.81(C)。
实施例ⅩⅩⅪN，N-二乙基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酰胺
按照类似于实施例ⅩⅩⅩ的方法，制得了标题化合物。
Rf＝0.65(E)。
实施例ⅩⅩⅫ和实施例ⅩⅩⅩⅢN，N-二乙基-3-羟基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(ⅩⅩⅩⅢ)和(E，Z)-N，N-二乙基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙烯酰胺(ⅩⅩⅩⅢ)。
在0℃下，用44.8g(612mmol)二乙胺处理150ml浓度为2M的异丙基氯化镁的乙醚溶液，加热回流30分钟，再冷却至-5℃，并与20.0g(102mmol)3-甲基二苯酮(购自Aldrich公司)和13.75g(102mmol)乙酸叔丁酯(购自Aldrich公司)在100ml乙醚中的混合物，将该混合物加热回流3小时，冷却后，倒入冰-水中，用硫酸酸化，并用乙醚提取数次。有机相经硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。该产品混合物经层析(硅胶60，Merck，C)分离，得到11.3g(40mmol)化合物ⅩⅩⅫ和6.5g(23mmol)化合物ⅩⅩⅩⅢ。
Rf＝0.57(A)ⅩⅩⅫRf＝0.11(A)ⅩⅩⅩⅢ实施例ⅩⅩⅩⅣ3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酸
将10.1g(35.8mmol)实施例ⅩⅩⅩⅡ化合物溶解在200ml二氯甲烷中，小心用33.27g(286.2mmol)三乙基硅甲烷和130.5g(1.14mol)三氟乙酸处理之，并在20℃下搅拌4小时。加入水，分相，用旋转蒸发器浓缩有机溶液，残余物移至1M氢氧化钠溶液中(pH＝12)。用二氯甲烷洗涤该碱性水相，并用盐酸调至pH＝2，抽滤收集所得沉淀，用水洗涤。经在高真空下五氧化磷和氢氧化钠干燥后，得到6.6g(27.5mmol)产物。
Rf＝0.28(F)实施例ⅩⅩⅩⅤN-(2-(4-甲苯基)-2-环戊基-乙基)甲磺酰胺
按照类似于实施例45(下文给出)的方法，制得了标题化合物。得量0.065g(0.2mmol)Rf＝0.79(Ⅰ)按照类似于实施例ⅩⅩⅩⅤ的制备方法，制得了表Ⅱ所示的化合物
表Ⅱ
制备实施例实施例15-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基-乙基)-2-三苯基甲基-四唑
将0.80g(4.3mmol)2-丁基-4-氯-咪唑-4-甲醛[SynthesisEP324，377]溶解在10ml二甲基甲酰胺中，并于0℃，采用129mg(4.3mmol)氢化钠(浓度为80%，用石蜡稳定)进行去质子化。待释放气体完毕后15分钟，滴加溶于3ml二甲基甲酰胺中的2.64g(4.3mmol)实施例ⅩⅢ化合物，将该反应混合物在20℃下搅拌1天，加入水，然后用乙醚提取，用硫酸钠干燥有机相，蒸除醚溶液后所得残余物经硅胶60(Merck，)层析纯化(洗脱剂C)，得到1.80g(2.5mmol)产物。
Rf＝0.52(A)按照类似于实施例1的方法，制得了表1所列的实施例化合物
实施例105-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2-环戊基-乙基)-2-三苯甲基-四唑
在20℃，在2ml甲醇中使530g(0.74mmol)实施例1化合物与27mg(0.70mmol)硼氢化钠反应，4小时后，蒸发混合物，粗产物经硅胶60(Merck)层析纯化(洗脱剂D)。
得量392mg(0.54mmol)Rf＝0.17(D)按类似于实施例10的方法，制得了表2所示实施例化合物
表2
表2(续)
实施例225-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基-乙基)-四唑
使134mg(0.19mmol)实施例1化合物在2ml四氢呋喃中与0.8ml三氟乙酸和0.8ml水反应。在20℃反应2小时后，用2MNaOH溶液将混合物调至pH＝13，分出水相，用旋转蒸发器蒸除水相中残余的有机溶剂。在0℃下，用2M盐酸将混合物调至pH＝1.6，抽滤收集所得沉淀，用水洗涤，在高真空下经五氧化二磷和NaOH干燥。
得量51mg(0.11mmol)Rf＝0.47(F)按照类似于实施例22的方法，制得了表3中列出的实施例化合物
表3
实施例号位置 D Rf(流动相)23 p -CH2OH 0.04(F)24m-CHO0.20(F)25 m -CH2OH 0.06(F)实施例263-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-环戊基-丙酸
将0.66g(1.4mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-环戊基-丙酸叔丁酯溶解在20ml1，4-二噁烷中，用2ml浓盐酸处理。将该混合物在20℃下搅拌20小时，用2M盐酸稀释，分相，蒸发有机相，残余物置于NaOH水溶液中(pH＝11)，用乙醚洗涤该混合物，然后用旋转蒸发器减压下除去水相中残留的有机溶剂，在0℃，用2M盐酸调至pH＝2，产物沉淀出，抽滤收集，用水洗涤，高真空下经NaOH和五氧化二磷干燥。
得量0.46g(1.1mmol)Rf＝0.16(F)按类似于实施例26的方法，制得了表4中列出的实施例化合物
表4(续)
实施例38N-(4-甲苯磺酰基)-3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基-丙酰胺
在-20℃下，在15ml四氢呋喃中，使0.30g(0.7mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基-丙酸与60μl(0.77mmol)甲磺酰氯及428μl(3.10mmol)三乙胺反应。将该混合物在-20℃下搅拌2小时后，加入148mg(0.85mmol)4-甲苯磺酰胺和343mg(2.82mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。除去冷却浴后，反应温度上升至20℃，并将该混合物搅拌1天，然后加入碳酸氢钠水溶液，用乙醚提取该混合物，用硫酸钠干燥有机溶液，蒸发，残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。
得量0.24g(0.4mmol)Rf＝0.62(F)。
按照类似于实施例38的方法，制得了表5中列出的实施例化合物表5
实施例41N，R-(苯乙醇-2-基)-3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基丙酰胺
在-20℃，在15ml四氢呋喃中，使0.30g(0.7mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基苯酸与60μl(0.77mmol)甲磺酰氯和428μl(3.10mmol)三乙胺反应。于-20℃搅拌2小时后，加入0.12g(0.84mmol)L-苯基甘氨醇和34.3mg(2.82mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶，温热至20℃将该混合物搅拌20小时。用碳酸氢钠水溶液将混合物调至pH＝9，用乙醚提取。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。
得量0.12g(0.2mmol)Rf＝0.62(F)按照类似于实施例41的方法，制得了表6所示的化合物
表6
实施例441-(4-(2-氨基-1-环戊基乙基)苯基甲基)-2-丁基-5-羟基甲基咪唑
在20℃，在氢气氛中，将1.21g(2.9mmol)1-(4-(2-叠氮基-1-环戊基乙基)苯基甲基)-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑在15ml甲醇中与1.2g钯-炭(10%)一起搅拌。氢化3小时后，滤除催化剂，蒸发滤液，最后进行高真空蒸馏。得到1.07g(2.7mmol)产物，为粗产物。
Rf＝0.57(二氯甲烷∶甲醇＝2∶1)实施例451-[4-(2-环戊基-1-(N-甲基磺酰氨基)乙基)苯基甲基]-2-丁基-5-羟基甲基咪唑
将390mg(1.0mmol)实施例44化合物溶解在4ml二氯甲烷中，在冰冷却下，与0.14ml(1.0mmol)三乙胺和0.08ml(1.00mmol)甲磺酰氯反应。加毕，将该混合物搅拌4小时，然后用1M硫酸和乙醚提取，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(二氯甲烷∶甲醇50∶1，20∶1，1∶1至甲醇)。
得量68mg(0.2mmol)Rf＝0.03(Ⅰ)按类似于实施例45的方法，制得了表7所示的实施例化合物表权利要求
1.下通式所示的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其盐
其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或含有多至5个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2-OR3或-CO-R4基团，式中，R3代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基；X代表下式基团
式中，R5代表含有3-8个碳原子的环烷基，或者代表苯基，或者代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，这些基团可任选地由苯基或含有3至8个碳原子的环烷基取代；R1代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，或氰基或羧基；R2代表羧基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表叠氮基，或代表式-NR6R7或-CO-NR8R9或
基团，式中，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氢，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8的定义如前，并且，R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基团，式中，R11代表三氟甲基，或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被苯基取代，而该苯基又可以被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R11代表苯基，该苯基可任选地被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，R12代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苄基或苯基，它们可任选地被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
式中R13代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R10代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表三苯基甲基。
2.按照权利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其盐，式中A代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，B代表氢、氟、氯、溴或具有至多4个碳原子的全氟烷基，D代表下式的基团-CH2OR3或-CO-R4，其中R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，X代表下式基团之一
其中R5代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基，或者代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基或可由苯基，环丙基、环戊基、环己基或环庚基取代，R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表羧基，含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或叠氮基，或者代表式-NR6R7或-CONR8R9基团，或代表下式基团
其中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氢，含有多至数个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8和定义如前，并且R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基团，其中R11代表三氟甲基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基取代，该苯基又可以由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R11代表由含有多至4个碳原子直链或支链烷基任选取代的苯基，R12代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基或甲苯基，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
其中，R13代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R10代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基。
3.按照权利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物，式中A代表各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，B代表氢，氟，氯或代表含有多至2个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，其中，R3代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，X代表下式基团之一
式中，R5代表环戊基，环己基或苯基，或者代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选在由苯基，环戊基或环己基取代，R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R2代表羧基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或叠氮基，或代表式-NR6R7，-CONR8R9或下式基团
式中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，或者R6和R8的定义同前，R7和/或R9代表式-SO2-R11或-CO-R12基团之一，其中R11代表三氟甲基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基或甲苯基取代，或者，R11代表苯基或甲苯基，R12代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，苯基或甲苯基，或者R8代表氢，和R9代表下式基团
式中，R13代表氢，甲基或乙基，R10代表氢，甲基或三苯甲基。
4.用于治疗目的的，按照权利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物。
5.权利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物的制备方法，其特征在于在隋性溶剂中，如果需要，在碱存在下，如果需要，在保护性气氛下，使通式(Ⅱ)化合物先与通式(Ⅲ)咪唑反应，得到通式(Ⅳ)化合物，
式中，R1和X的定义同前，T代表典型的离去基团，例如，氯，溴，碘，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，优选溴，Y代表直链或支链(C1-4)烷氧羰基或三苯甲基四唑-1-基，
式中，A，B和D的定义同前，
式中，A，B，D，E，R1和X和Y的定义同前，并且，如果制备酸(R2＝CO2H)，将酯水解，并且，如果制备胺，酰胺的磺酰胺，则使其与通式(Ⅴ)化合物反应式中，R14和R15分别代表R6，R7，R8和R9所限定的范围，如果需要，在惰性溶剂中，加入碱和/或助剂，例如，加入脱水剂，并且，如果制备游离四唑基，在二噁烷中，用酸，优选用三氟乙酸或盐酸除去三苯甲基，并且，如果需要，引入取代基A，B，D和R1，或采用惯用方法，例如，还原，氧化，烷化或水解，转换成其他基团，并且，如果需要，分离异构体，并且，如果制备盐，则与适宜的碱或酸反应，并且，如果制备酯，则由经过活化的羧酸开始，与适宜的烷氧化物反应。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于进行该反应的温度范围是-30℃至+100℃。
7.含有至少一种权利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸或肉桂酸衍生物的药物。
8.权利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物在药物生产中的应用。
9.通式(Ⅱ)化合物
式中，R1和X的定义同前，T代表典型离去基团，例如，氯，溴，碘，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，优选溴，Y代表直链或支链的(C1-4)烷氧羰基。
10.权利要求9所述化合物的制备方法，其特征在于在前述某一溶剂中，优选在甲苯中，按照惯用方法还原，优选采用硼氢化钠还原，继之酯化，首先将通式(Ⅵ)化合物转化为通式(Ⅷ)化合物，
式中，R1和R5的定义如前，
式中，R1，R5和Y的定义如前，并且，在第二步反应中，将甲基溴化，如果需要，加入催化剂，并且，如果式中X代表下式基团
或者按惯用方法将通式(Ⅶ)化合物还原，或者先以格氏反应将通式(Ⅵ)化合物还原，例如，采用(C1-4)烷基卤化镁，优选烷基溴化镁，同时，引入R2基团，然后再按前述方法进行溴化，并且，如果需要，按通式(Ⅵ)或(Ⅶ)步骤中所述的方法改变R1基团。
全文摘要
通过使适宜的苄基化合物与咪唑反应，并任选地改变取代基，由此制备咪唑基-取代和苯基丙酸的肉桂酸衍生物。咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物可用作药物的活性化合物，特别是用于治疗动脉高血压和粥样动脉硬化。
文档编号C07D233/68GK1082041SQ93107419
公开日1994年2月16日 申请日期1993年6月26日 优先权日1992年6月26日
发明者U·E·米勒, J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨达, A·克诺尔, J·P·施塔什, S·沃尔费尔 申请人:拜尔公司