口服药用延释剂型的制作方法

专利名称：口服药用延释剂型的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及新的药用剂型，它包括质子泵抑制剂，例如，H+，K+-ATP酶抑制剂。该新剂型为肠包衣制剂，它提供了H+，K+-ATP酶抑制剂在小肠和/或大肠中延缓和持续的释放从而导致延长的血浆分布图。该制剂包括亲水或疏水性基质从而导致H+，K+-ATP酶抑制剂延长的释放，优选为最短2小时，最长12小时。另外，本发明涉及该延释药用制剂的生产和它们在药物中的用途。
本发明和先有技术的背景酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂，也称为胃质子泵抑制剂，为例如已知为下列通用名的化合物奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑和leminoprazole。某些这些化合物公开于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747。
通过在酸分泌通道最终步骤控制胃酸分泌，上述药物用于在哺乳动物包括人中抑制胃酸分泌，从而减少与刺激物无关的基础和刺激的胃酸分泌。更具体地讲，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人中与胃酸有关的疾病，包括，例如，反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。另外，它们可以用于治疗其它其中需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如，在应用NSAID治疗的患者中，在具有非溃疡性消化不良，具有症状性胃-食管反流性疾病(GORD)患者中使用。它们也可用于加强护理状态中的患者、急性上部胃肠道出血的患者、术前和术后预防胃酸吸入以及预防和治疗压迫性溃疡。另外，它们可以用于银屑病的治疗以及螺杆菌感染和与上述相关性疾病的治疗。
在所有这些疾病的治疗中，胃酸分泌的治疗性控制是基础，但人们并不十分理解达到最佳临床效果的酸抑制的程度和时间长短。
WO 97/48380(公布于1997年12月24日，即在本申请的优先权日后)的申请人已经提出给药方案，该方案提出血浆浓度水平自2-12小时的延长(通过几种方法的任何一种)将导致较大部分的质子泵被抑制。所以，延长的血浆水平能导致酸分泌的更有效的抑制，从而在GORD中产生提高的疗效、胃溃疡的较快的愈合和幽门螺杆菌的根除的改进。本发明提供通过药物的延迟释放达到上述延长的血浆水平的药用剂型。
含有奥美拉唑或任何其它质子泵抑制剂的药用剂型最好通过肠包衣层保护，避免与酸性胃液接触。在US 4，786，505和US 4，853，230中描述了该肠包衣制剂。这些制剂具有含有药物碱性盐的片芯或含有药物和碱性反应化合物的片芯，该片芯用水溶性或在水中快速崩解的隔离层包衣，然后用肠包衣层包衣。WO 96/01623和WO 96/01624描述了奥美拉唑和其它质子泵抑制剂的片剂剂型，其中将肠包衣层的小丸压制成多单位片剂剂型。在这些片剂制剂中重要的是肠包衣层可以抵抗压片压力。这些申请者前面所述的制剂无一获得药物延缓的释放从而导致延长的血浆分布图。
WO 97/02020描述了潘托拉唑与抗生素物质一起的剂型，该剂型具有位于中间层的缓释膜。所述膜含有作为该剂型重要部分的水不溶性膜形成剂。WO 97/02021描述了可逆性质子泵抑制剂与抗生素物质合用的相同类型的剂型。
与应用半透膜相比，生产延释剂型的简易方法是使剂型含有基质单位。该基质的某些优点为，例如，简化主要通过使用常规制粒和片剂设备的流程方法，有时也考虑溶剂处理、能量和生产时间收益等。
作为用于延缓药物释放的原理的亲水性基质片剂的应用首先被描述于60年代早期，参见如美国专利3，065，143。用于延释的疏水性基质片剂的原理也始于60年代，例如1963年上市的喹尼丁dureles。
在基质中含有不同药物的延释剂型在先有技术中已描述。然而，这些基质剂型中无一适用于H+，K+-ATP酶抑制剂。
在文献中描述的某些亲水性基质剂型例如其中Kim在Journal ofPharmaceutical Sciences第84卷第3期1995年3月3日中描述了含有茶碱或盐酸地尔硫唑的剂型。美国专利5，273，758描述了含有如富马酸氯马斯汀的剂型。EP 0249587讨论了非洛地平制剂。Franz等在Journal of Controlled Release 1987，5，159-72中描述了含有苯并二氮_衍生物的剂型。Romero等在Journal of Pharmacy 1991，73，239-48中描述了含有延释疏水基质的剂型。
例如，Sangalli 等在International Journal of Pharmaceutics，91(1993)，151-6中也已经描述了具有另外包衣层的延释片剂。作为实例的药物为酒石酸美托洛尔和三氟胺苯酯。所述剂型具有不渗透性膜，该膜穿破后露出片剂的中间的孔而暴露出起始表面积，使内部片芯溶出(如活性药物溶出)。
在美国专利5，178，867中描述了较为复杂的剂型。上述剂型具有含有药物的片芯，该片芯用半透膜壁(在该剂型的效期内维持其物理完整性)包衣，该半透膜壁具有至少一个穿透它的孔作为溶出药物的通道。人们也提出肠包衣层可以用于限制药物在胃中的传递并且在小肠中使药物释放。生产该剂型较基质单位更复杂。含有质子泵抑制剂化合物的制备的剂型没有详细描述，确保无酸性胃液穿透半透膜并且活性物质完整的传递至吸收部位的试验也没有详细描述。
这些剂型中无一提供容易生产的基质剂型，它能保护酸不稳定性物质如质子泵抑制剂免于降解，上述降解发生于与酸性环境(如在胃中所发现的)接触时。
本发明概述所以，本发明涉及含有亲水性或疏水性基质的具有延释特征的肠包衣制剂，其中掺入H+，K+-ATP酶抑制剂或其一个单一对映体或者H+，K+-ATP酶抑制剂的碱性盐或其单一对映体之一。
本发明提供了解决以简单的方法制备含有酸不稳定性H+，K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑或其它质子泵抑制剂的延释剂型的方法。一个具体的问题是根据本发明的药用剂型一定要满足某些在美国药典(23版中阐明的关于肠包衣颗粒抵抗胃酸的要求。所以该剂型必须通过肠包衣保护以保证完整的药物安全的传递到胃肠道中适当的位置，在此药物可以被吸收。
根据本发明，通过肠包衣剂型每天给药一次可以提供延长的血浆分布图，上述剂型在延长的时间段内释放质子泵抑制剂，该时间段优选为最短2小时和最长12小时。所以完整的剂量将在2小时内或最长12小时内传递。通过提供延长的血浆分布图和通过提供每天给药一次的此类剂型可以提高奥美拉唑及其类似药物的治疗效果。
与包括每天二次或多次单位剂量的连续给药的给药方案相比，本延释制剂明显的提高了患者的依从性(compliance)。
本发明详述根据本发明得到延缓释放的剂型为以肠包衣片剂形式的单位。或者，该所述单位为肠包衣小丸，该小丸被填充进胶囊或与片剂赋形剂一起压制成多单位片剂剂型。
单一的单位如片剂或小丸可以由下列构成-任选在晶核或球体上分层堆积的芯材，该芯材包括含有活性药物和任选药学上可接受的赋形剂的亲水性或疏水性基质，和-任选的环绕的隔离层，和最后-肠包衣层。
芯材所述单位如片剂或单一小丸的芯材可以根据不同的原则组成。该芯材可以为同种的或异种的。
Ⅰ)同种芯材如果芯材为同种的，活性物质在全部芯材中均匀分布。
将活性物质与构成亲水性或疏水性基质和任选的药学上可接受的赋形剂的物质混合。该芯材不包括酸性物质。所以亲水性或疏水性基质与芯材中其它物质合用在芯材中一定不会产生酸性反应，该反应对酸不稳定性质子泵抑制剂化合物将是有害的。当水被吸附于该混合物颗粒时，或当小量的水被加到该混合物中时，环绕质子泵抑制剂化合物的微环境应优选pH不小于7，更优选不小于8。
活性物质可以与其它成分混合以获得较好的处理和加工性能以及活性物质在最终混合物中的适当浓度。此类成分可以是粘合剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂(glidants)、填充剂、碱性添加剂或其它药学上可接受的成分，以上成分单独使用或混合使用。
所述芯材可以通过混合成分的直接压制生产，或者通过将上述成分制粒然后通过干颗粒物料的压制而生产。
在直接压制中，将上述成分混合，然后通过常规压片设备压制。
对于制粒，在文献中已提及了多种可选择的制粒流程，干法如滚筒压缩法(roller compaction)(Chilsonator)或利用加入或不加入粘合剂的制粒溶液的湿法。湿法的另一种方法是在沸腾床中喷雾制粒。
对于湿法制粒方法，可以使用有机溶剂、水溶液或纯水制备制粒溶液。由于考虑到环保的需要，优选纯水。然而，对于某些用作亲水性基质成分的物质，当使用有机溶剂如乙醇时，生产的颗粒的技术性能较好，特别需要注意的是羟丙基甲基纤维素。
对于疏水性基质成分的制粒，在湿法制粒方法中也优选使用醇类溶剂。下面所列出的一种或多种聚合物作为在这些溶液中的粘合剂，也可以选择作为基质形成聚合物。
作为一般方法，将活性成分与基质形成聚合物和任选的药学上可接受的赋形剂一起混合并制粒。干颗粒任选与药学上可接受的赋形剂混合，然后利用常规设备压制成片剂。
对于片剂制剂，制成的芯材的大小约在2到14mm之间，优选在3到9mm之间，对于小丸制剂，大小约在0.1到4mm之间，优选在0.1到2mm之间。
Ⅱ)异种芯材可选择的，芯材可以是不均匀的，不合有活性物质的内核如晶核或球体。该晶核或球体被含有活性物质的亲水性或疏水性基质层所包围，在基质中可以掺入任选的药学上可接受的赋形剂。
上述晶核或球体可以是可溶性的或不溶性的。可任选的，在含有活性物质和亲水性或疏水性侵蚀性物质的层包围于晶核/球体上之前，该晶核或球体(内核)可以用惰性层包衣以制备光滑的表面。
不溶性晶核/球体可以以单独或混合物的形式含有不同的氧化物、纤维素、有机聚合物及其它物质。水溶性晶核/球体可以以单独或混合物的形式含有不同的无机盐、糖及其它物质。该晶核的大小可以在约0.1到2mm范围内。利用如制粒或喷雾包衣/成层设备，通过粉末或溶液/悬浮液成层，生产用含有活性物质的基质成层的晶核。
药学上可接受的添加剂可以在下面所提及的亲水性侵蚀性基质中选择用于亲水性基质的粘合剂，另外可以自蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和胶类中选择。
可以在下面所提及的疏水性侵蚀性基质中选择用于疏水性基质的粘合剂。
下面成分中列出的添加剂既适用于亲水性基质也适用于疏水性基质。
适当的碱性添加剂可以在下列物质(但不限于此)中选择磷酸、碳酸、柠檬酸或其它弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁或铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；在抗酸制剂中通常使用的物质如氢氧化铝、氢氧化钙或氢氧化镁；氧化镁或复合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH-缓冲物质如三羟基甲基氨基甲烷、碱性氨基酸(如精氨酸)及其盐或其它类似的药学上可接受的pH-缓冲物质。
适当的表面活性剂可见于药学上可接受的非离子型表面活性剂如吐温80或离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
润滑剂如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠(PruvTM)和棕榈酸十六烷基酯。
填充剂如硅酸铝钠、乳糖、磷酸钙及其它。
助流剂如滑石粉和二氧化硅气凝胶。
如需要时可以加入抗氧剂。
活性物质基于本发明的新的延释剂型的化合物为通式Ⅰ化合物、其碱性盐、其一个单一的对映体或对映体之一的碱性盐。 其中 其中在苯并咪唑部分的N是指被R6-R9取代的环碳原子之一任选可以被氮原子所替换而无任何取代基；R1、R2和R3是相同或不同的，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5是相同或不同的，选自氢、烷基和芳烷基；R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9是相同或不同的，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、硫代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟烷基或相邻的基团R6-R9形成可以被进一步取代的环结构；R10为氢或与R3一起形成亚烷基链，和R11和R12是相同或不同的，选自氢、卤素或烷基。
根据式Ⅰ的特别重要的化合物的实例为 适当的用作本发明的延释制剂的化合物可以以中性形式或碱性盐的形式使用，如Mg2+、Ca2+、Na+或K+盐，优选Mg2+盐。上述化合物也可以以其单一对映体之一的形式或单一对映体的碱性盐的形式使用。
用于本发明口服药用制剂的优选的化合物为奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或奥美拉唑(-)-对映体的镁盐。奥美拉唑和相关物质及其制备描述于EP 5129、EP 124 495、WO 95/01977、WO 94/27988，在此一并引入作为参考。
上述化合物在酸性和中性介质中易于降解/转化。通常，该降解由酸反应化合物催化，用碱反应化合物稳定该活性化合物。在先有技术中描述了奥美拉唑及其它质子泵抑制剂的不同的肠包衣成层制剂，参见如US-A4，853，230、WO 95/01783和WO 96/01623。特别是，后者描述了制备含有奥美拉唑和类似化合物的肠包衣成层小丸的可选择的生产方法。这些专利在此一并引入作为参考。
亲水性基质活性物质如药物包埋在亲水性聚合物和任选的药学上可接受的赋形剂中。适当的亲水性聚合物为，例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、西黄蓍胶和黄原胶。这些聚合物可以单独使用或以彼此的混合物使用。
基质中亲水性聚合物的量优选为15-18％(以单位重量计算)，该亲水性聚合物选自上述的那些。
在亲水性基质单位中特别优选的聚合物为羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。
在基质中优选的赋形剂为产生良好工艺压片特性的填充剂，如硅酸铝钠、甘露醇或磷酸钙(EmcompressTM)。优选的基质含有15-80％w/w(以单位重量计算)的选自上述的亲水性聚合物，和10-60％w/w(以单位重量计算)的硅酸铝钠或磷酸钙(EmcompressTM)。
疏水性基质活性物质如药物包埋在疏水性聚合物和任选的药学上可接受的赋形剂中。该疏水性基质包括疏水剂和/或疏水性聚合物。用作疏水性基质的适当的物质为，例如，疏水剂如鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇十六酸酯、蜡(如巴西棕榈蜡、石蜡)、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠和中-或长-链甘油酯，以上物质单独使用或以任何混合物的形式使用。疏水性聚合物的实例如聚乙烯氯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸共聚物，如EudragithTMRS和RL。上述聚合物可以单独或以混合物的形式使用。
用于疏水性基质的粘合剂可以使用亲水性或疏水性聚合物。
重要的是基质应含有至少一种可溶于介质如肠液的成分。该成分溶解并留下多孔的网状结构作为溶解液和溶出的药物的开放的通道。该可溶性成分可以是活性药物本身，或可溶性成分如糖。优选可溶性成分存在的量不低于2％w/w(以单位重量计算)并多至60％。
优选介质可以不低于10％w/w(以单位重量计算)并多至80％的疏水剂或疏水性聚合物，两者皆如上述或其任何组合形式使用。
其它优选的介质包括微溶或少溶成分的添加剂。该类成分可以是下列任何一种硅酸铝钠、磷酸钙、二氧化硅气凝胶、二氧化钛、碳酸镁或其它微溶或少溶性中性或碱性化合物，此处指在水中的溶解度。微溶的定义与欧洲药典(第三版)“General notices”标题下相同。该介质含有10-80％w/w(以单位重量计算)的疏水剂或疏水性聚合物或其任何组合形式，再加上10％-60％的微溶或少溶性成分。该成分特别优选硅酸铝钠。
有时可以通过疏水性基质单位的短时间的热处理以达到或高于疏水剂的软化温度，从而调整最终的溶出曲线。该处理最好在肠包衣完成后进行。
肠包衣层和隔离层在芯材上进行肠包衣层之前，小丸或片剂可以任选用一层或多层含有药学上可接受的赋形剂的隔离层覆盖，上述赋形剂可任选包括碱性化合物如pH-缓冲化合物。该隔离层将小丸或片剂中的活性物质与外部肠包衣层隔离开来。
通过在适当的设备中如包衣锅、包衣制粒机、在沸腾床设备(包括Wuster型)中的离心制粒机，用水和/或有机溶剂通过包衣或成层步骤可以应用于隔离层包衣过程。通过采用粉末包衣或压力包衣工艺可以应用于可选择的层。
用于隔离层的适当的物质为药学上可接受的化合物，例如，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，它们可单独使用或以混合物的形式使用。添加剂如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘和抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、pH-缓冲物质及其它添加剂也可以包括在隔离层中。
当任选的隔离层应用于小丸或片剂时，它可以构成不同的厚度。任选的隔离层的最大厚度通常只由过程的条件所限定。隔离层可以作为渗透的屏障，可以作为pH-缓冲环。任选的隔离层可以提高活性物质的化学稳定性和/或剂型的物理稳定性。
最后，通过适当的包衣工艺，所述单位如片剂或小丸被一层或多层肠包衣层所覆盖。肠包衣层材料可以分散或溶解于水或适当的有机溶剂中。可以使用下列一种或几种、单独或合的肠包衣聚合物如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、纤维素乙酸苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其它适当的肠包衣层聚合物的溶液或分散液。
在肠包衣层中也可以包括添加剂如分散剂、着色剂、色素、其它的聚合物如聚(乙基丙烯酸酯、甲基甲基丙烯酸酯)、抗粘剂和抗泡沫剂。可以加入其它的化合物提高膜的厚度和减少酸性胃液扩散进入酸不稳定性物质。肠包衣层构成的厚度约至少为10μm，优选大于20μm。应用于肠包衣层的最大厚度通常只由过程的条件所限定。
肠包衣层也可以含有药学上可接受的增塑剂以获得理想的机械性能。该增塑剂为(但不限于)，例如，甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、二丁基葵二酸酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、glucerol单酯、吐温或其它增塑剂及其混合物。优选增塑剂的量根据每一处方最佳化，这与选择的聚合物、选择的增塑剂和所述聚合物应用的量有关。
最终剂型将任选与片剂赋形剂混合的肠包衣片剂或小丸填充入胶囊中，或压制成多单位片剂剂型。制备的肠包衣片剂任选用膜形成剂覆盖以获得光滑的片剂表面，并进一步增加片剂在储存和运输过程中的稳定性。该片剂包衣层可以另外含有添加剂如抗粘剂、着色剂和色素或其它添加剂以获得良好外观的片剂。
本发明的剂型适用于口服给药。其剂量取决于治疗疾病的性质和严重程度。剂量也根据患者个体的年龄、体重和反应而变化。儿童和患肝脏疾病的患者以及需长期治疗的患者将通常自低于平均剂量的剂量中获益。在其它疾病的治疗中将使用较平均剂量高的剂量。该剂型也可以与其它含有如NSAID(s)、动力药物(motility agents)、抗菌药和/或抗酸剂的剂型联合使用。
至少每天给予一次质子泵抑制剂的单位剂量。口服药物制剂将维持药物最短2小时和最长12小时的延长的释放，优选维持最短4小时和最长8小时的释放。该延释制剂可以含有多至500mg的药物，优选的剂量含有约5-100mg的药物，更优选10-80mg。
实施例通过下列非限定性实施例更详细的描述本发明。
实施例1含有奥美拉唑镁(约20mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒奥美拉唑-镁45聚环氧乙烷(mwt约4000 000)，poyox_WSR 301195乙醇95％(w/v) 97
将上述粉末在混合机中混合，然后匀速加入乙醇。将丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 235硬脂基富马酸钠(Pruv_) 1在Kenwood混合机中进行混合，在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为123mg的片剂(直径6mm)。
采用装备有固定篮的USP溶出设备No.2(桨式)，于100rpm和30℃下操作，通过分析单一片剂测定溶出率。溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液。
获得的释放率(n=2)见下表
制备的片剂可以根据实施例3或4进一步加工处理，例如在片剂上进行肠包衣处理。
实施例2含有S-奥美拉唑镁盐(约32mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒S-奥美拉唑-镁盐300
羟丙基甲基纤维素50cps 80乙醇95％(w/v) 356聚乙烯吡咯烷酮K-9040将上述粉末在混合机中混合，然后匀速加入乙醇。将丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 380硬脂基富马酸钠(Pruv_) 4在Kenwood混合机中进行混合，然后，在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为175mg的片剂(直径7mm)。
制备的片剂可以根据实施例3或4进一步加工处理，例如在片剂上进行肠包衣处理。
实施例3含有S-奥美拉唑镁盐(约32mg)的肠包衣延释基质片剂。
采用下列组成的包衣悬浮液，在沸腾床包衣设备中，将得自实施例2的片剂首先用隔离层包衣；乙醇99.5％(w/v)85重量份纯水 85重量份羟丙基甲基纤维素6cps 10重量份微粉化的滑石粉 2重量份总和182重量份加工处理200g的片剂，持续包衣直到平均片重为181mg。
在相同的设备中用肠包衣层将已包隔离层的片剂按照前述包衣步骤包衣。采用的包衣溶液具有下列组成；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55_) 19重量份鲸蜡醇 1重量份丙酮 182重量份乙醇(95％w/v)78重量份总和280重量份加工处理100g的隔离层包衣片剂，持续包衣直到平均片重为194mg。
使片剂接触0.1M HCl 2小时。酸抵抗力测定为98％。
实施例4含有S-奥美拉唑镁盐(约32mg)的肠包衣延释基质片剂。
在沸腾床包衣设备中，将得自实施例2的片剂直接用肠包衣层包衣。采用的包衣溶液具有下列组成；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55_) 19重量份鲸蜡醇 1重量份丙酮 182重量份乙醇(95％w/v)78重量份总和280重量份加工处理100g的片剂，持续包衣直到平均片重为187mg。
使片剂接触0.1 M HCl 2小时。酸抵抗力测定为99％。
实施例5含有S-奥美拉唑镁盐(约45mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒S-奥美拉唑镁盐45聚环氧乙烷(mwt约4000 000)，polyox_WSR 301 145硅酸铝钠 50镓酸丙酯 0.1乙醇99.5％(w/v) 140将上述粉末在混合机中混合并用乙醇润湿，然后将丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 232硬脂基富马酸钠(Pruv_) 1将上述成分进行混合，在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为241mg的片剂(直径10mm)。
溶出率测定如实施例1所述。
获得的释放率(n=2)见下表
*)标志全部剂量已释放完。
实施例6含有S-奥美拉唑镁盐(约45mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒S-奥美拉唑镁盐 45聚环氧乙烷(mwt约4000 000)，polyox_WSR 301 72.5聚环氧乙烷(mwt约100 000)，polyox_WSR N10 72.5
硅酸铝钠 50镓酸丙酯 0.1乙醇99.5％(w/v) 140将上述粉末在混合机中混合并用乙醇润湿，然后将丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 234硬脂基富马酸钠(Pruv_) 1将上述成分进行混合，然后在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为241mg的片剂(直径l0mm)。
溶出率测定如实施例1所述。
获得的释放率(n=2)见下表
*)标志全部剂量已释放完。
实施例7含有S-奥美拉唑镁盐(约45mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒
S-奥美拉唑镁盐 45聚环氧乙烷(mwt约100 000)，polyox_WSR N10 145硅酸铝钠 50镓酸丙酯 0.1乙醇99.5％(w/v) 140将上述粉末在混合机中混合并用乙醇润湿，然后将丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 229硬脂基富马酸钠(Pruv_) 1将上述成分进行混合，然后在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为241mg的片剂(直径10mm)。
溶出率测定如实施例1所述。
获得的释放率(n=2)见下表
*)标志全部剂量已释放完。
实施例8含有奥美拉唑镁盐(约45mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒奥美拉唑镁盐 80羟丙基甲基纤维素50cps 300聚乙烯吡咯烷酮K-9040
乙醇99.5％(w/v) 400将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于乙醇。在混合机中将其它两种成分混合，然后用PVP-溶液润湿。然后将获得的丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 412硬脂基富马酸钠(Pruv_) 4将上述成分进行混合，然后在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为265mg的片剂(直径9mm)。
实施例9含有S-奥美拉唑镁盐(约45mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒S-奥美拉唑镁盐74羟丙基甲基纤维素50cps 210羟丙基甲基纤维素10000cps 90聚乙烯吡咯烷酮K-9040乙醇99.5％(w/v) 400将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于乙醇。在混合机中将其它成分混合，然后用PVP-溶液润湿。然后将获得的丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 378硬脂基富马酸钠(Pruv_) 4在混合机中进行混合，然后在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为261mg的片剂(直径9mm)。
溶出率如实施例1所述在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测定。
获得的释放率(n=6)见下表
实施例10含有S-奥美拉唑镁盐(约55mg)的延释基质片剂。
根据下列组成(重量份)制备片芯颗粒S-奥美拉唑镁盐 40聚乙烯醇mwt22000，水解度97.5-99.5％ 160聚乙烯吡咯烷酮K-90 14乙醇99.5％(w/v) 49将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于乙醇。在混合机中将其它两种成分混合，然后用PVP-溶液润湿。然后将获得的丸块在烘箱中于50℃干燥。
在摇摆式碾磨机中碾磨后，通过1.0mm筛，然后根据下列组成(重量份)将得到的颗粒与片剂润滑剂混合；片芯颗粒 215硬脂基富马酸钠(Pruv_) 2将上述成分混合，然后在单冲压片机(Diaf)上将该混合物压制成平均重量为310mg的片剂(直径9mm)。
溶出率如实施例1所述在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测定。
获得的释放率(n=2)见下表
权利要求
1．H+、K+-ATP酶抑制剂的肠包衣药用延释剂型，其特征在于该剂型包含亲水基质或疏水基质和H+、K+-ATP酶抑制剂的的片芯材料，并且所述H+、K+-ATP酶抑制剂为式Ⅰ的化合物、其碱性盐、其一种单一的对映体或式Ⅰ化合物的一种对映体的碱性盐 其中 苯并咪唑部分的N指被R6-R9取代的一个环碳原子可任选交换为无任何取代基的氮原子；R1、R2和R3可以相同或不同，并选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5可以相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可以被进一步取代的环结构；R10为氢，或与R3一起形成亚烷基链，和R11和R12相同或不同，且选自氢、卤素或烷基。
2．权利要求1的剂型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制剂为选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的(-)-对映体和奥美拉唑的(-)-对映体的碱性盐的化合物。
3．权利要求2的剂型，其特征在于所述碱性盐为镁盐。
4．权利要求1的剂型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制剂为选自兰索拉唑、潘托拉唑，其碱性盐、其单一的对映体和碱性盐的化合物。
5．权利要求1-4的剂型，其特征在于所述片芯材料用隔离层(separating layer)进行分层，它位于肠包衣层的下面。
6．权利要求1-5的剂型，其特征在于所述片芯材料还包括药学上可接受的赋形剂。
7．权利要求1-6的剂型，其特征在于所述片芯材料还包括碱性添加剂。
8．权利要求1-7的剂型，其特征在于所述片芯材料包含用H+、K+-ATP酶抑制剂和亲水或疏水基质分层的晶核以及任选的药学上可接受的赋形剂。
9．权利要求1-8的剂型，其特征在于所述片芯材料在H+、K+-ATP酶抑制剂的周围产生了一个pH不小于7的微环境。
10．权利要求1-9的剂型，其特征在于所述亲水基质包含选自下列的亲水聚合物羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶和黄原胶或它们的混合物。
11．权利要求10的剂型，其特征在于所述亲水基质还包括填充剂如硅酸铝钠。
12．权利要求1-9中任一项的剂型，其特征在于所述疏水基质包括疏水聚合物和疏水剂，所述疏水剂选自鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、十六烷基棕榈酸酯、蜡如巴西棕榈蜡、石蜡、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠和中链或长链甘油酯或，或它们可单独或混合使用。
13．权利要求12的剂型，其特征在于所述疏水聚合物选自聚乙烯氯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸共聚物。
14．权利要求12或13的剂型，其特征在于所述疏水基质还包括选自下列的微溶或低溶的组分硅酸铝钠、磷酸钙、二氧化硅气凝胶、二氧化钛和碳酸镁。
15．生产含有H+、K+-ATP酶抑制剂和亲水基质或疏水基质以及任选药学上可接受的赋形剂的肠包衣剂型的方法，其特征在于该方法包括下列步骤a)使含有H+、K+-ATP酶抑制剂和亲水基质或疏水基质以及任选药学上可接受的赋形剂的片芯材料成型，b)任选将隔离层涂敷于所述片芯材料上，和c)将肠包衣层涂敷于步骤a)或步骤b)的片芯材料上。
16．权利要求1-14中任一项的剂型，其特征在于所述延释最小维持2小时，最大维持12小时。
17．权利要求1-14中任一项的剂型用于治疗。
18．权利要求1-14中任一项所要求的口服药用组合物在生产具有增加胃酸分泌抑制作用的药物中的用途。
19．权利要求1-14中任一项所要求的口服药用组合物在生产具有提高治疗与过度酸分泌有关的胃肠疾病的治疗作用的药物中的用途。
20．权利要求1定义的具有式Ⅰ的H+、K+-ATP酶抑制剂在制备具有延释作用的药用组合物中的用途。
21．改进抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者权利要求1-14中任何一项所要求的口服药用组合物。
22．改进治疗与过度酸分泌有关的胃肠疾病的治疗作用的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者权利要求1-14中任何一项所要求的口服药用组合物。
23．获得H+、K+-ATP酶抑制剂延长血浆分布图的方法，该方法包括给予有此需要的患者权利要求1-14中任何一项所定义的具有H+、K+-ATP酶抑制剂延释的药用制剂。
全文摘要
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文档编号C07D235/28GK1284866SQ9881361
公开日2001年2月21日 申请日期1998年12月17日 优先权日1997年12月22日
发明者P·G·卡雷希尔, P·J·伦德贝里 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司