专利名称：视黄醇的生产方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于药物、饲料添加剂和食品添加剂领域的视黄醇的生产方法及其中间体。
背景技术：
作为视黄醇衍生物的生产方法，迄今已经报道的有增加作为关键中间体的C13羰基化合物(β-紫罗酮)的侧链上碳原子数目的方法(如Pure&Appl.Chem.66卷，第1509-1518页(1994))和将作为关键中间体的C10磺酰基化合物(环香叶砜)与C10醛衍生物偶合的方法(如JP-B5-61265)。但由于存在缺点，从工业的观点来看，不能认为这些方法是优秀的。例如前一种方法中作为关键中间体的β-紫罗酮的合成需要一个多步过程，该化合物就成为一种昂贵的原料；后一种方法中C10醛衍生物的合成需要一种难以得到的氧化剂(JP-A7-17555)。在这种情况下，本发明人发现以下所示通式(2)的二醇化合物能够通过C10磺酰基化合物与C10烯丙基卤衍生物的偶合反应得到，这两种物质都能够由便宜的原料获得。但是，在随后的分子中含伯羟基和仲羟基的化合物如二醇化合物(2)的卤化步骤中，为了只卤化仲羟基通常需要保护伯羟基，这就需要一个多步过程。
发明公开鉴于这些缺点，本发明人进行了广泛的研究以开发出一种能以简化的步骤，将易于由相对便宜的原料芳樟醇或香叶醇合成的二醇化合物(2)转化为视黄醇的方法，而不采取经C13β-紫罗酮或C10醛衍生物的路线。结果他们发现使用特殊卤化剂，使得在不保护共存的伯羟基的情况下，只有二醇化合物(2)的仲羟基的选择性卤化成为可能，导致本发明。
也就是说，本发明提供了一种通式(1)的卤代砜衍生物 其中Ar为任选取代的芳基，X为卤素，该衍生物可以通过通式(2)的二醇化合物 其中Ar同上定义，与IV族过渡金属卤化物反应得到；以及提供一种通过这种卤代砜衍生物与碱反应消除取代基的视黄醇的生产方法。
本发明实施方式通式(1)的卤代砜衍生物能够通过通式(2)的二醇化合物与IV族过渡金属卤化物的反应得到。该反应使得在不保护伯羟基的情况下，只有仲羟基的选择性卤化成为可能。
在本发明的卤代砜衍生物(1)和二醇化合物(2)中，取代基Ar指任选取代的芳基，这类芳基可以包括任选以C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、硝基或其他基团取代的苯基和萘基。具体例子有苯基、萘基、邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、邻-甲氧苯基、间-甲氧苯基、对-甲氧苯基、邻-氯苯基、间-氯苯基、对-氯苯基、邻-溴苯基、间-溴苯基、对-溴苯基、邻-碘苯基、间-碘苯基、对-碘苯基、邻-氟苯基、间-氟苯基、对-氟苯基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基等。
在卤代砜衍生物(1)中，取代基X指卤素，其具体例子有氯、溴和碘。
上述反应中使用的IV族过渡金属卤化物可以包括四氯化钛、四溴化钛、四碘化钛、二氯二异丙醇钛、一氯三异丙醇钛、四氯化锆、四溴化锆和四氯化铪。更优选使用钛的氯化物，特别优选四氯化钛。
相对1摩尔的二醇化合物(2)来说，IV族过渡金属卤化物的用量范围通常为0.1-5摩尔，最好为0.2-3摩尔。
上述反应中通常使用有机溶剂。有机溶剂可以包括醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷；卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯和邻二氯苯；和烃类溶剂如正-己烷、环己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯。优选使用醚溶剂。这些溶剂也可作为混合溶剂使用。当使用除醚溶剂外的有机溶剂时，优选同时使用醚化合物。这类醚化合物可以包括乙醚、四氢呋喃、二噁甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷。相对1摩尔的二醇化合物(2)来说，其用量范围在1-10摩尔已经足够。
反应温度范围通常在-20℃到所用溶剂的沸点，优选20-60℃。反应时间随反应中所用金属卤化物的种类和反应温度而变化，但通常范围约1-24小时。
反应之后对反应混合物进行普通后处理，生成一种通式(1)的卤代砜衍生物。
原料二醇化合物(2)可以是任何E-或Z-型几何异构体、其混合物、或非对映体的混合物、或外消旋物或旋光体。
本发明的原料化合物二醇化合物(2)，可以容易地用以相对低成本获得的芳樟醇或香叶醇经下述方案1所示路线合成。Chem.Lett.479(1975)中叙述了环香叶砜(3)的合成方法，EP-900785A2中叙述了二醇化合物(2)的合成方法。方案1 本发明的卤代砜衍生物(1)能通过与碱反应容易地转化为视黄醇。
该反应中所用的碱可以包括碱金属化合物和碱土金属化合物，如碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的醇盐和碱土金属的醇盐。具体例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、甲醇钠、甲醇钾、叔-丁醇钠、叔-丁醇钾、甲醇钙和甲醇镁。相对1摩尔的卤代砜衍生物(1)来说，碱的用量范围通常为约1-40摩尔。
在上述反应中通常使用有机溶剂。有机溶剂可以包括烃类溶剂如正-已烷、环己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯；醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和苯甲醚；醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；和非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。这些溶剂也可作为混合溶剂使用。
反应温度范围通常为0℃到所用溶剂的沸点，优选15-50℃。反应时间随反应中所用碱或溶剂的种类而变化，通常范围约1-24小时。
反应之后对反应混合物进行普通后处理，生成视黄醇。如有必要，可以用重结晶、色谱法或任何其他技术加以提纯。
通过为羟基引入保护性基团，例如，按照常规方法通过其乙酰化作用，可以将视黄醇转化为醋酸视黄基酯。
实施例下文进一步用一些实施例来说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1在一个干燥的4-颈烧瓶中，在氮气条件下将0.46g(1.0mmol)1，5-二羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-壬-2，6-二烯(下文称化合物(a))溶解在10ml二甲氧基乙烷(DME)中，在室温下向其中逐滴加入0.095g(0.50mmol)四氯化钛，将混合物在相同温度下搅拌12小时后，再在50℃下搅拌4小时。反应混合物用1％的氢氧化钠水溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种浅褐色油粗制品(包括在氯结合位置上的1，3-烯丙基异构体、在烯键上的顺反异构体和非对映体的8种化合物的混合物(b))，收率为95％。其中主要产物为1-羟基-5-氯-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-壬-2，6-二烯(下文称化合物(c))。
化合物(c)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.82-2.64(m，27H)，3.03-3.17(m，1H)，3.91(m，1H)，4.13(m，2H)，4.55-4.78(m，1H)，5.39(d，J＝8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.10-7.41(m，2H)，7.65-7.85(m，2H)。
HR-MS计算值(对于C27H38ClO2S)461.2203实测值461.2236(M-OH)+实施例2-6除采用下表1中所示反应条件外，以实施例1中所述相同方法进行相同反应，得到如表1所示结果。
表1
反应温度50℃，THF四氢呋喃，DME二甲氧基乙烷1)金属卤化物与化合物(a)的摩尔比率，2)1M甲苯溶液，3)加入与化合物(a)的摩尔比率为5的DME。
实施例7首先，将根据实施例1得到的676mg(1.41mmol)粗制品(b)溶解在11ml环己烷中，向其中加入988 mg(14.1mmol)甲醇钾，将混合物在40℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层再次用饱和氯化铵水溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种红色油粗制品(d)。用NMR分析发现生成的粗制品为视黄醇。将生成的粗制品(d)溶解在8ml甲苯中，向其中加入112mg(1.41mmol)吡啶和17mg(0.141mmol)二甲氨基吡啶，然后在5℃下慢慢加入158mg(1.55mmol)乙酸酐，将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用5％的盐酸猝灭和用甲苯萃取。生成的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种黄色油粗制品。用液相色谱法对生成的粗制品分析显示醋酸视黄基酯(e)(从化合物(a))的总收率为74％。
实施例8首先，将根据实施例1得到的676mg(1.41mmol)粗制品(b)和45mg甲醇(1.41mmol)溶解在12ml甲苯中，向其中加入79mg(14.1mmol)氢氧化钾和23mg(0.071mmol)四丁基溴化铵，将混合物在40℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层再次用饱和氯化铵水溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种红色油粗制品(d)。用NMR分析发现生成的粗制品为视黄醇。将生成的粗制品(d)溶解在8ml甲苯中，向其中加入112mg(1.41mmol)吡啶和17mg(0.141mmol)二甲氨基吡啶，然后在5℃下慢慢加入158mg(1.55mmol)乙酸酐，将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用5％的盐酸猝灭和用甲苯萃取。生成的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种黄色油粗制品。用液相色谱法对生成的粗制品分析显示醋酸视黄基酯(e)(从化合物(a))的总收率为56％。
参考实施例1首先，将40g(0.204mol)乙酸香叶酯溶解在100ml正-己烷中，向其中慢慢加入17.1g(0.071mol)三氯异氰脲酸，将混合物在-10℃至0℃下保存6小时。反应之后，通过过滤除去过剩的三氯异氰脲酸和副产品异氰脲酸。滤液依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种粗制品。将生成的粗制品用硅胶柱色谱法提纯，得到一种淡黄色油6-氯-3，7-二甲基-2，7-辛二烯-1-醋酸酯(下文称化合物(f))，收率为86％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.71(s，3H)，1.81(s，3H)，1.90-2.22(m，4H)，2.05(s，3H)，4.34(t，J＝7Hz，1H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，4.90(s，1H)，5.01(s，1H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)。
参考实施例2在氮气条件下，将6.8g(0.17mol)细粉状氢氧化钠、2.2g(8.5mmol)三苯基膦、1.4g(5.1mmol)四-正-丁基氯化铵、0.62g(1.7mmol)烯丙基氯化钯二聚体和100ml THF加入到干燥的4-颈烧瓶中。然后在室温、搅拌条件下，在1小时内向其中逐滴加入40g(0.17mol)化合物(f)的150ml THF溶液。在室温下搅拌3天后，反应混合物用水猝灭和用醚萃取。生成的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种粗制品。将生成的粗制品用硅胶色谱法提纯，得到3，7-二甲基-2，5，7-辛三烯-1-醋酸酯(下文称化合物(g))，收率为65％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.08(s，3H)，2.81(d，J＝7Hz，2H)，4.58(d，J＝7Hz，2H)，4.90(s，2H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)，5.61(td，J＝16，7Hz，1H)，6.16(d，J＝16Hz，1H)。
参考实施例3首先，将20.1g(0.1mol)化合物(g)溶解在100ml醋酸中，在室温下向其中慢慢加入18.3g(0.1mol)N-溴代丁二酰亚胺。在室温下10-15分钟后，反应溶液变为均匀溶液，将其搅拌2小时后用水猝灭和用甲苯萃取。生成的有机层经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种8-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1，5-二乙酸酯(下文称化合物(h)，一种EZ异构体的混合物)和8-溴-3，7-二甲基-2，5-辛二烯-1，7-二乙酸酯(下文称化合物(i)，一种EZ异构体的混合物)的约1∶1的混合物，收率为95％。生成的混合物用硅胶色谱法分离和提纯，得到均为淡黄色油的化合物(h)和(i)。
化合物(h)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，1.98(s，3H)，2.02(s，3H)，2.19(m，2H)，3.89(s，2H)，4.55(d，J＝7Hz，2H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)，5.48-5.62(m，2H)。
化合物(i)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.78(d，J＝6Hz，2H)，3.67(d，J＝11Hz，1H)，3.82(d，J＝11Hz，1H)，4.57(d，J＝7Hz，2H)，5.35(t，J＝7Hz，1H)，5.61-5.77(m，2H)。
参考实施例4首先，将387mg(1.99mmol)化合物(g)溶解在5ml乙腈中，在室温下向其中逐滴加入溶解在5ml水和1ml乙腈中的400mg(2.50mmol)溴的溶液，将混合物搅拌8小时。反应混合物用水猝灭和用乙醚萃取。生成的有机层用氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种8-溴-5-羟基-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醋酸酯(下文称化合物(j)，一种EZ异构体的混合物)和8-溴-7-羟基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯-1-醋酸酯(下文称化合物(k)，一种EZ异构体的混合物)的约3∶7的混合物，收率为98％。生成的混合物用硅胶色谱法分离和提纯，得到均为淡黄色油的化合物(j)和(k)。
化合物(j)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76(s，3H)，1.82(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.67(br，1H)，3.95(s，2H)，4.41-4.53(m，1H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，5.42(t，J＝7Hz，1H)，5.58(d，J＝9Hz，1H)。
化合物(k)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(s，3H)，1.70(s，3H)，2.06(s，3H)，2.34(br，1H)，2.78(d，J＝7Hz，2H)，3.47(s，2H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，5.38(t，J＝7Hz，1H)，5.57(d，J＝7Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)。
参考实施例5首先，将41mg(0.14mmol)化合物(j)和(k)为3∶7的混合物溶解在0.5ml甲苯中，在0℃、搅拌条件下向其中加入1mg(0.007mmol)浓硫酸和15mg(0.14mmol)乙酸酐的混合物，将混合物在25℃下搅拌10小时。反应混合物用水猝灭和用正-已烷萃取。生成的有机层依次用5％的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种淡黄色油化合物(h)(一种EZ异构体的混合物)，收率为93％。
参考实施例6首先，将0.30g(1.0mmol)β-环香叶基-对-甲苯基砜(下文称化合物(1))和0.168g(1.5mmol)叔-丁醇钾溶解在8mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将溶液冷却到-60℃。在相同温度下搅拌30分钟后，逐滴加入0.174g(0.5mmol)化合物(h)的3mlDMF溶液，将混合物在相同温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种黄色油的三组分混合物，其含有1，5-乙酰氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-2，6-壬二烯(下文称化合物(m)；一种EZ异构体和非对映体的混合物)和其中一个乙酰氧基被水解的化合物(一种EZ异构体和非对映体的混合物)。用液相色谱法对生成的粗制品分析显示三组分的总收率为96％。
化合物(m)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.73-1.04(m，6H)，1.38-1.70(m，6H)，1.39(s，3H)，1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，2.01-2.31(m，2H)，2.01(s，3H)，2.03(s，3H)，2.44(s，3H)，2.66-2.95(m，2H)，3.82-3.86(m，1H)，4.53(d，J＝7Hz，2H)，5.08-5.21(m，1H)，5.34(br，1H)，5.56(br，1H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)15.1，16.0，16.1，16.6，18.8，20.8，20.9，21.4，28.2，29.0，35.5，40.5，40.8，44.6，60.8，65.3，65.5，65.7，68.3，68.5，68.8，121.9，127.1，128.3，129.4，130.5，130.6，136.2，137.1，137.6，137.7，138.4，144.0，169.8，170.0，170.7。
参考实施例7首先，将0.20g(0.37mmol)化合物(m)溶解在5ml甲醇中，在搅拌条件下向其中加入0.11g(0.74mmol)27％的氢氧化钠水溶液，将混合物在25℃下搅拌4小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种淡黄色油1，5-二羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-2，6-壬二烯(化合物(a)；一种EZ异构体和非对映体的混合物)，收率为95％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.83-1.03(m，6H)，1.33-1.61(m，2H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，1.70(s，3H)，1.90-2.1 8(m，4H)，2.44(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.80-2.95(br，1H)，2.95-3.13(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.90(t，J＝7Hz，1H)，4.03(d，J＝7Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，5.48-5.52(t，J＝7Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)。
以上实施例和参考实施例中所用化合物或本发明中得到的化合物的结构如下所示，其中“Ts”表示对-甲苯磺酰基。 工业适用性根据本发明，在不保护伯羟基的情况下，能够实现二醇化合物(2)上仲羟基的直接和选择性卤化。产生的卤代砜衍生物(1)通过碱处理能容易地转化为视黄醇。由于原料二醇化合物(2)能容易地从相对便宜的原料芳樟醇或香叶醇中得到，不采用通过C13β-紫罗酮或C10醛衍生物的路线，因此本发明的生产方法可以用作工业规模视黄醇的生产方法。
权利要求
1.一种通式(1)的卤代砜衍生物 其中Ar为任选取代的芳基，X为卤素。
2.一种权利要求1中提出的通式(1)的卤代砜衍生物的生产方法，其特征在于通式(2)的二醇化合物 其中Ar为任选取代的芳基，与IV族过渡金属卤化物反应。
3.视黄醇的生产方法，其特征在于使权利要求1中提出的通式(1)的卤代砜衍生物与碱反应。
4.视黄醇的生产方法，其特征在于使权利要求2中提出的通式(2)的二醇化合物与IV族过渡金属卤化物反应，生成权利要求1中提出的通式(1)的卤代砜衍生物，然后使生成的卤代砜衍生物与碱反应。
5.根据权利要求2或4的生产方法，其中所述IV族过渡金属为钛。
6.根据权利要求2或4的生产方法，其中所述IV族过渡金属卤化物为钛的氯化物。
7.根据权利要求6的生产方法，其中所述钛的氯化物为四氯化钛、二氯二异丙醇钛或一氯三异丙醇钛。
8.根据权利要求2或4的生产方法，其特征在于在醚化合物的存在下，使权利要求2提出的通式(2)的二醇化合物与IV族过渡金属卤化物反应。
9.根据权利要求8的生产方法，其中所述醚化合物为二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
10.根据权利要求3或4的生产方法，其中所述碱为碱金属化合物或碱土金属化合物。
11.根据权利要求10的生产方法，其中所述碱金属化合物为碱金属的氢氧化物或碱金属的醇盐。
全文摘要
一种通过以通式(1)(其中Ar为任选取代的芳基,X为卤素)表示的卤代砜衍生物与碱反应,容易地制备用于药物、饲料添加剂和食品添加剂领域的视黄醇的方法。在不保护伯羟基的情况下,通过可从相对便宜的原料得到的以通式(2)(其中Ar同上定义)表示的二醇化合物与IV族过渡金属卤化物反应,可以容易地制备这类中间体。
文档编号C07C403/22GK1342142SQ99814768
公开日2002年3月27日 申请日期1999年10月19日 优先权日1998年10月26日
发明者高桥寿也, 古谷敦史, 世古信三 申请人:住友化学工业株式会社