专利名称：新型3－烷氧基苄基胺衍生物和其作为用于治疗精神分裂症药品的用途的制作方法
多巴胺是一种神经递质，其参与控制运动机能、认知功能和情绪，并参与补偿回路。已克隆了5类多巴胺能受体(D1-D5)，并已分析了它们的表达水平及脑分布。在这五种类型的受体中，至少两种类型具有同工型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，7731)。虽然药理学不同，但这五种类型的多巴胺能受体可分成两个亚族亚族D1，其包含D1和D5受体，和亚族D2，其包含D2、D3和D4受体。有可能区分亚族D1和D2的药理学作用，但通常很难在每种亚族中区分不同类型的功能。
多巴胺传递机能障碍涉及中枢神经系统疾病的症状，如精神分裂症性精神病(Neuropsychopharmacol.1988，1，179)，某些神经变性疾病，例如，帕金森氏病(Neurodegenerative Diseases；Jolles，G.；Stutzmann，J.M.；Eds；Academic Press，1994，Chap.8)，抑郁症(J.Clin.Psychiatry，1998，59(Suppl.5)，60)，和对某些物质如可卡因、烟草或酒精的依赖(Cell 1997，90，991；Nature 1997，388，586)。
因此，例如，D2-型中枢多巴胺能受体构成了常规和临床上有效的治疗精神分裂症性精神病的阳性症状的方法。但是，具有这种作用机理的大多数化合物也会产生一些副作用，如帕金森氏症状(Pharmacotherapy 1996，16，160)和/或神经内分泌性疾病(ActaPsychiatr.Scand.1989，352，24)。
Mewshaw等(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，295)公开了下式的苯氧基乙基胺
其中，X表示氢原子、羟基、氨基或甲磺酰胺，Y表示氢原子或卤原子，Ar为苯基或2-噻吩基，这种化合物用作D2-型受体的部分激动剂。
WO98/08817、US5760070、WO98/08843和WO98/08819分别公开了4-氨基乙氧基吲哚和4-氨基乙氧基吲哚酮作为D2-型多巴胺能受体激动剂或多巴胺合成和释放抑制剂。
Unangst等(J.Med.Chem.1997，40，4026)公开了下式的芳氧基烷基胺 其中，X表示氧或硫原子或CH2；R1为氢或氯原子、羟基或羟甲基、硝基或羟基羰基残基；R2和R3表示氢原子、卤原子或甲基。这些化合物对多巴胺系统，特别是D4-型受体具有活性，可潜在地用于治疗精神分裂症。
WO97/23482公开了下式的八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪 其中，X表示氧原子等；m和n为0、1或2，R1为未取代的杂环或非杂环、多环或非多环芳香基团。这些化合物对多巴胺能受体具有亲和力，特别是对D4-型受体。
FR2702211、JP51048627、JP51052146、DE2450616和WO96/31461公开了下式的2-[2-(烷氧基)苯氧基]乙基胺衍生物
其中，R为C1-C4烷基，R1表示4-苯丁基、4-哌啶甲基或4-苯甲酰氨基丁基链。这些化合物被声称可作为5-HT1A亚型受体的配体(FR2702211和WO96/31461)或作为降压药和安定药(JP 51 048 627、JP 51 052 146和DE 2450616)。
专利EP 707007公开了具有双重活性的芳基胺，其同时具有对D2-型受体的拮抗剂作用和对5-HT1A亚型受体的激动剂作用，其可用作精神抑制药。下式的化合物EMD-12830(Drug Data Report 1998，21) 被声称可作为非典型性精神抑制剂(即，比常规的精神抑制剂诱导帕金森氏类型的副作用要少)。
专利DE 2 364685公开了苯氧基烷基胺，特别是N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]吡啶-3-或4-基甲胺，它们可用作降血压剂。
Angstein等(J.Med.Chem.1965，8，356)公开了芳氧基烷基胺，其对心血管系统具有活性。在所公开的化合物中有N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苯甲胺。
Goldenberg等(Chim.Ther.1973，8，259)公开了N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基-2-苯并呋喃甲胺等用作具有外周性血管舒张性质的试剂。
4-甲氧基-3-[2-[(苯基甲基)氨基]乙氧基]苯酚公开于J.Labelled Compd.Radiopharm.1993，33，1091，N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]呋喃甲基胺公开于FR1336684。
下式的3-(环戊基氧基)苯甲胺衍生物 其中，R表示羟基或甲氧基，R1表示芳族基团或取代的酰基或硫酰基，在WO97/46561、WO95/20578、WO95/04045、WO94/02465和WO93/15044中用作磷酸二酯酶抑制剂，或者在US4971959中用作治疗心功能不全的活性试剂。
WO92/00968公开了下式的衍生物 其中，R表示C4-C6环烷基，X为氢、氟或氯原子，该化合物具有控制依赖于TNF生产之疾病的活性。
WO98/01417公开了下式的芳族和杂芳族化合物 其中，Ar2为一种芳族基团，其可任选性地被非环低级烷氧基取代。这些化合物用于影响钙的受体。
因此，在其化学式和其作用机理方面，本发明的化合物都不同于现有技术中的衍生物。发明详述更具体地说，本发明涉及通式(1)的新化合物 式1其中X1为氢、氯或氟原子；X2与X1具有相同的含义；R1表示-氢、氯或氟原子；-取代基R4、羟基(OH)、烷氧基(OR4)、烷基羰氧基(OC(O)R4)、烷基羰基(C(O)R4)、氨基(NH2)、烷基氨基(NHR4)、二烷基氨基(N(R4)2)、(NHC(O)R4)基团或氰基(CN)；R2为取代基R4或烷氧基(OR4)；R3与R1具有相同的含义；R4表示-直链或支链的C1-C5烷基，其被1或2个氟原子或羟基(OH)取代或未被取代，并包含或不含双键；-3-、4-、5-或6-元环烷基，其被1或2个氟原子或羟基(OH)取代或未被取代，并包含不含双键；Y为氧原子或氟代亚甲基(CHF)或二氟代亚甲基(CF2)；Z为亚甲基(CH2)，其可被1个或2个甲基(CH3)或氟代甲基(CH2F)取代；A表示-3-、4-、5-或6-元环烷基或7-或8-元二环基团，其可任选性地包含双键、氧代(＝O)官能团、羟基(OH)、甲氧基(OCH3)或1或2个氟原子；-5-或6-元非芳族杂环基团，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，其任选性地被氧代(＝O)官能团、羟基(OH)、甲氧基(OCH3)或1或2个氟原子取代。
本发明也涉及通式(1)的化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐，和这些盐的水合物。
本发明的另一个主题是一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种通式(1)的衍生物或其盐或该盐的水合物以及一种或多种可药用赋形剂、助剂或载体。可提及的实例有包含复合物，特别是本发明的化合物与β-环糊精形成的包含复合物。
本发明的药物组合物为可以通过口、鼻、舌下、直肠或非肠道给药的组合物。通常，有利地将这种药物组合物配制成单位剂量形式。在此情形下，每一剂量包含预定量的活性成分，并结合有适宜的载体、赋形剂和/或助剂，经计算获得给定治疗效果。可以口服给药的单位剂量形式的实例包括片剂、胶囊、颗粒剂、粉末和口服溶液或悬浮液。
适用于所选给药方式的制剂是公知的，例如在下述文献中有述Remington，药剂科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)，第19版，1995，Mack Publishing Company，因而易于由本领域技术人员制备。
同样人们公知的是，剂量因个体的不同会有所改变，根据疾病的性质和严重程度、所选择的给药途径以及患者的体重、年龄和性别，由该领域的技术人员以这些参数作为函数来确定有效剂量。一般说来，有效剂量为0.001-100mg/kg/天。
通式(1)的化合物可存在几种互变异构形式。虽然在本专利申请中未详细报告以简化结构式的图解表示，但这些互变异构形式均包含在本发明申请的范围内。
当本发明的化合物包含不对称碳原子时，本发明涉及外消旋混合物和所述化合物的各种旋光对映体，也包括它们所有比例的混合物。
根据本发明的一种特定特征，R2表示异丙氧基。
根据本发明的另一种特定特征，Y表示氧原子，Z表示亚甲基。
根据本发明的另一种特定特征，A选自环戊基、环己基、环己-2-烯基和二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。
可以按照反应路线A所述的方法制备通式化合物，其中-Y具有如前所述含义，-z表示任选性地被甲基或氟代甲基取代的亚甲基，-X1、X2、R1、R2、R3、R4和A具有如前所述含义。
反应路线A通式(1)的化合物是通过式(2)的化合物(其中，w表示氢原子或甲基或氟代甲基)与式(3)的伯胺经常规的还原胺化反应制备的。术语“常规的还原胺化反应”是指式(2)和式(3)的化合物在适宜的溶剂中进行反应，并将试剂(2)和(3)的混合物按照本领域技术人员公知的方法置于还原剂中。
式(1)的化合物按照选自结晶法和/或液相色谱技术的一种或多种方法进行纯化。如果需要的话，然后可以-采用可药用酸将其成盐；-用于形成包含复合物。
用于制备式(3)伯胺的方法取决于苯核上负载的取代基X1、R1和R2的性质。
通过反应路线(B)的方法可获得通式(4a)的衍生物，其是伯胺(3)的前体，其中-X1为氢、氯或氟原子，-R1为氢、氟原子、甲酰基、硝基或乙氧羰基(C(O)OEt)。
反应路线B按照类似于文献Org.Prep.Proced.Int.1992，23，753所述类似的实验方案，采用2-卤代丙烷将4-硝基儿茶酚区域选择性地烷基化而获得衍生物(5-3；R1＝NO2)。2-羟基-3-异丙氧基苯甲醛(5-2；R1＝CHO)是一种在化学文献中公知的化合物(Heterocycles 1984，22(9)，1995)。2-异丙氧基-5-乙氧羰基苯酚(5-1；R1＝CO2Et)的制备方法在EP 579 223中有述。采用常规的Williamson反应(J.Med.Chem.1989，32，105)使式(5)的适宜化合物与1-溴-2-氯乙烷反应，给出相应的氯代醚，其与邻苯二甲酰亚胺钾反应(Gabriel合成)，得到式(4a)的保护的胺，其中，R1为H、CHO、NO2、CO2Et，X1为氢原子。在类似于将通式(5)的苯酚转化成通式(4a)的保护胺的条件下，5-氟-2-羟基苯乙酮被转化成通式(7；R＝CH2CH2NPht)的保护的胺。对通式(7)的化合物进行Bayer-Vi Uiger反应，Synth.Commun 1989，11/12，2001，再通过中间体甲酸酯进行碱水解反应，得到通式(6；R＝CH2CH2NPht)的酚。在常规条件下通式(6)的酚进行烷基化反应，得到通式(4a)的化合物，其中，R1为氟或氯原子，X1为氢原子。在与如上所述相同的实验条件下，在通式(7)和(6)的中间体上的烷基残基引入的次序反转将给出通式(4a)的化合物，其中，R1为氢原子和X1为氟或氯原子。
按照反应路线C所述的方法，可获得通式(4b-f)的胺衍生物，其为伯胺(3)的前体，其中-X1为氢原子，-R1为基团R4、C(O)R4、OH或OR4。
反应路线C式(4a-2)的化合物为用于制备式(4b-g)保护胺的中间体。
按照途径a在式(4a-2)的中间体与甲基三苯基碘化鏻间进行的常规Wittig反应给出式(4b)的乙烯基衍生物。式(4b)的衍生物可以-或者直接用于制备其中R4为乙烯基的通式(1)的化合物；-或者，在常规氢化反应条件下，通过过渡金属进行催化而被还原，得到通式(4c)的化合物；-或者，按照常规的Wacker反应(Org.Synth.1988，67，12)被氧化，而给出通式(4d)的化合物。与途径a所述类似的方法可采用酮(4d)重复，以获得通式(4e)的化合物。
使用由高级烷烃卤化物衍生的未稳定化的膦内鎓盐给出通式(4b-e)的衍生物，其中，R1表示基团R4或C(O)R4，而非甲基。
通式(4d)衍生物的酮官能团也可还原成仲醇官能团，例如，存在于化合物4h中的。
按照途径b在与反应路线B由通式(7)的中间体制备通式(6)的酚所述相同的条件下，通过Bayer-Villiger反应，给出通式(4f)的酚，其可再在常规条件下被烷基化，得到通式(4g)的衍生物。
按照反应路线D所述的方法，可获得通式(4i)的衍生物，其是伯胺(3)的前体，其中-X1为氢原子，-R1为基团NH2、NHR4、N(R4)2或NHC(O)R4。
反应路线D通式(4a-6)的中间体是通过通式(5；R1＝NO2，反应路线A)的化合物与(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯进行Mitsunobu反应制备的(Eur.J.Med.Chem.1995，30，387)。通式(4a-6)化合物的硝基官能团经还原，J.Org.Chem.1987，52，1844，得到通式(4g-2)的胺。在常规实验条件下，对通式(4g-2)的胺进行酰基化反应，得到通式(4i)的衍生物，其中，R1为基团(R4CONH)。其中R1表示基团NHR4或N(R4)2的通式(4i)的衍生物易于由通式(4g-2)的化合物经本领域技术人员公知的反应制备。
通式(4j)或(4k)的化合物，其中 式4j 式4kX1、R1和R4具有如上相同的含义，按照制备通式(4a-i)所述类似的方法由适当取代的苯酚制备，所述酚可商购，或者按照化学文献中公知的方法制备。
由通式(4a-i)的化合物脱保护制备的通式(3)的伯胺立即用于随后的还原胺化步骤(反应路线A)。通式(4a-i)胺的脱保护的方法如反应路线E所述。
反应路线E通式(4a-h)化合物的脱保护是通过对式(4a-h)衍生物在过量的2-氨基乙醇存在下中等加热(60℃)实现的(路径a)。通式(4i)化合物的脱保护是通过在二氯甲烷中用过量的三氟乙酸处理化合物(4i)的溶液进行的(路径b)。
制备通式(2)的醛的方法，反应路线A，取决于取代基R3的性质。
按照反应路线F所述的方法可制备通式(2a)的醛，其中-R3为氢原子或OCH3基团，-A具有如前所述的定义。
反应路线F按照J.Org.Chem.1974，39，2437制备的3-羟基苯甲醛或2-甲氧基-5-羟基苯甲醛采用适宜的环烷烃卤化物或环烯烃卤化物进行烷基化处理，处理条件与由4-硝基儿茶酚形成通式(5)醚的上述条件相同(反应路线B)，得到通式(2a)的化合物，其中，R3为氢原子或甲氧基。但是，当A表示二环，如二环[2.2.1]庚-5-烯基团时，所述醚化反应优选采用适宜的二环醇来完成，采用Mitsunobu反应，按照与在J.Med.Chem.1991，34，291中所述相同的过程进行。
通过反应路线G所述的方法可制备通式(2b)的醛，其中-R3为氟原子或氯原子，-A具有如上相同的定义。
反应路线G适宜的3-甲基-4-卤代苯酚(R3＝Cl或F)由相应的酚(反应路线F)在与制备通式(2a)的化合物所采用相同的条件下进行烷基化处理。然后，通式(8)的化合物在苄基位置中的甲基上选择性地溴化(J.Med.Chem.1982，25，1204)，得到通式(9)的化合物，将其按照Komblum(J.Org.Chem.1986，51，1264)开发的方法氧化成通式(2b)的醛。
按照WO/9200968所述相同的方法制备通式(2c)的醛，其中-X2为氟或氯原子，-A具有如前相同的含义。
通式(4a-i)和(2a-c)的化合物构成通式(4)和(2)的化合物。
反应路线A 反应路线B
反应路线C
反应路线D 反应路线E 反应路线F
反应路线G 以下的实施例用于说明本发明，但它们并非对本发明范围的限制。
在下述实施例中(i)反应进程通过薄层色谱(TLC)进行检测，所以，反应时间仅用作指导。
(ii)不同的结晶形式会给出不同的熔点；在本专利申请中报告的熔点为按照所述方法制备的产物的熔点并未经校正。
(iii)本发明获得的产物结构由核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱及元素分析确认，终产物的纯度由TLC检测。
(iv)NMR光谱在所示溶剂中记录。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的ppm表示。信号的多重性由以下符号表示s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。
(v)各种单位符号为其一般含义mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)。
(vi)缩写具有以下含义m.p.(熔点)；b.p.(沸点)。
(vii)在本申请中，压力以毫巴表示，“室温”是指温度为20-25℃。
实施例12-异丙氧基-5-硝基苯酚(5)在0℃下，向15.5g的4-硝基儿茶酚(100mmol)在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中滴加氢化钠的60％油悬浮液(4.2g，105mmol)。加完后(1小时)，将暗红色的溶液在0℃下搅拌1.5小时，然后再滴加入2-碘丙烷(105mmol)。再将混合物升温至80℃，再搅拌16小时。然后冷却至室温，蒸出溶剂，将暗红色油溶解于二氯甲烷(300ml)中。将溶液用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂。通过硅胶柱进行色谱处理分离出目的产物，洗脱液80/20环己烷/乙酸乙酯，回收黄色油10.5g，其随后固化。
收率53％m.p.139℃1H NMR(DMSO d6)δ1.31(d，6H)；4.76(m，1H)；7.24(d，1H)；7.63(d，IH)；7.76(dd，1H)。
实施例22-(2-(2-乙酰基-5-氟苯氧基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(7)步骤11-[2-(2-氯乙氧基)-4-氟苯基]乙酮将40.5ml的1-溴-2-氯乙烷(490mmol)加至25g的1-[2-羟基-4-氟苯基]乙酮(162mmol)的2-丁酮(400ml)溶液中，随后再加入45g的碳酸钾(320mmol)和1.26g的碘化钾(7.59mmol)。
将混合物在80℃及剧烈搅拌下加热60小时，然后使其冷却至室温，将其倒入冰冷却的水中。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂。将产物在环己烷/乙酸乙酯混合物中进行结晶，得到15.7g的白色固体。
收率45％m.p.67℃1H NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)；3.91(t，2H)；4.32(t，2H)；6.62(dd，1H)；6.76(dt，1H)；7.85(dt，1H)。
步骤22-[2-(2-乙酰基-5-氟苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮将14.6g的邻苯二甲酰亚胺钾(79mmol)和15g的1-[2-(2-氯乙氧基)-4-氟苯基]乙酮(69.2mmol)在150ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在150℃下加热6小时。然后，将混合物冷却，真空蒸出溶剂。将获得的固体吸收于二氯甲烷中，有机相用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。再将有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂。将获得的产物在环己烷/乙酸乙酯混合物中进行结晶纯化，获得18.2g的白色固体。
收率76％m.p.140℃1H NMR(CDCl3)δ2.55(s，3H)；4.19(t，2H)；4.34(t，2H)；6.67(m，2H)；6.69(m，1H)；7.77(m，2H)；7.80(m，2H)。
IR(KBr)v1774，1716，1679，1605和1590cm-1。
实施例32-[2-(5-氟-2-羟基苯氧基)乙基]-异吲哚-1，3-二酮(6)将26g的间氯过苯甲酸(55％，82.9mmol)在220ml二氯甲烷中的溶液搅拌1小时，然后转移至分液漏斗中。分离出水相，将有机相放置在圆底烧瓶中，并冷却至0℃。滴加18g的2-[2-(2-乙酰基-5-氟苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(55mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。再分步加入6.9g的碳酸氢钠(82mmol)，再将混合物搅拌1小时。然后，将混合物在真空下浓缩，加入200ml的甲醇，再加入15.2g的碳酸钾(110mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，蒸出溶剂，再用200ml的二氯甲烷置换，将混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。水相用硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂。将产物在二氯甲烷中进行结晶。获得14g的标题化合物，为一种白色固体。
收率84％m.p.172℃1H NMR(DMSO d6)δ3.95(t，2H)；4.22(t，2H)；6.58(dt，1H)；6.75(t，IH)；6.85(m，1H)；7.64(m，4H)；8.77(s，1H(可交换的))。
实施例42-[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4a-1)如实施例2进行操作，只是用2-异丙氧基苯酚代替步骤1中的1-[2-羟基-4-氟苯基]-乙酮总收率96％m.p.72℃1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，6H)；4.13(t，2H)；4.26(t，2H)；4.40(m，1H)；6.88(m，4H)；7.72(m，2H)；7.84(m，2H)。
实施例53-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]-4-异丙氧基-苯甲醛(4a-2)如实施例2进行操作，只是用3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛代替步骤1中的1-[2-羟基-4-氟苯基]-乙酮，制备白色固体状的标题化合物总收率95％m.p.110℃分析C20H19NO5计算值％C67.98 H5.42 N3.96实测值 67.55 5.30 4.291H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)；4.19(t，2H)；4.32(t，2H)；4.54(m，1H)；6.91(d，1H)；7.43(m，2H)；7.74(m，2H)；7.84(m，2H)；9.83(s，1H)。
实施例62-[2-(5-硝基-2-异丙氧基苯氧基)乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4a-3)如实施例2进行操作，只是用2-异丙氧基4-硝基苯酚代替步骤1中的1-[2-羟基-4-氟苯基]-乙酮，获得一种黄色油状的标题化合物，其随后结晶总收率85％m.p.132℃
1H NMR(DMSO d6)δ1.12(d，6H)；4.02(t，2H)；4.37(t，2H)；4.64(m，1H)；7.12(d，1H)；7.77(d，1H)；7.86(m，5H)。
实施例72-[2-(5-氟-2-异丙氧基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(4a-4)如实施例1进行操作，只是用2-[2-(5-氟-2-羟基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮代替2-异丙氧基-5-硝基苯酚，获得白色固体状的标题化合物收率77％m.p.68℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(d，6H)；4.14(t，2H)；4.23(t，2H)；4.30(m，1H)；6.56(dt，1H)；6.65(dd，1H)；6.79(dd，1H)；7.73(m，2H)；7.86(m，2H)。
实施例82-[2-(异丙氧基-5-乙烯基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(4b)将0.42g的叔丁醇钾(3.75mmol)滴加至1.34g的甲基三苯基溴化鏻(3.75mmol)在7.5ml的四氢呋喃中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。再加入1.20g(3.4mmol)的3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]-4-异丙氧基苯甲醛在7 ml的四氢呋喃中的溶液。再将混合物于室温下搅拌16小时，此后，将其倒入饱和氯化铵水溶液中。将该混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，洗脱液80/20环己烷/乙酸乙酯，获得0.77g黄色油，其随后结晶收率64％m.p.78℃1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)；4.14(t，2H)；4.28(t，2H)；4.42(m，1H)；5.13(d，1H)；5.58(d，1H)；6.63(dd，1H)；6.89(d，1H)；6.92(dd，1H)；7.01(d，1H)；7.73(m，2H)；7.84(m，2H)。
实施例92-[2-(5-乙基-2-异丙氧基苯氧基)乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4c)将0.15g的10％钯/炭加至0.53g的2-[2-(异丙氧基-5-乙烯基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(1.51mmol)在8ml的甲醇中的溶液中。将悬浮液在氢气氛下搅拌2小时，然后经二氧化硅过滤器过滤除去固体，蒸出溶剂。用环己烷/乙酸乙酯混合物进行结晶而分离出标题化合物，获得0.53g的白色固体收率100％m.p.61℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)；1.22(d，6H)；2.56(q，2H)；4.22(t，2H)；4.26(t，2H)；4.33(m，1H)；6.71(dd，1H)；6.76(m，2H)；7.74(m，2H)；7.83(m，2H)。
实施例102-[2-(5-羟基-2-异丙氧基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(4f)如实施例3进行操作，只是用3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]-4-异丙氧基苯甲醛代替2-[2-(乙酰基-5-氟苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮，获得白色固体状的标题化合物收率65％m.p.123℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(d，6H)；4.14(t，2H)；4.26(t，2H)；4.68(s，1H(可交换的))；6.30(dd，1H)；6.46(d，1H)；6.74(d，1H)；7.73(m，2H)；7.85(m，2H)；IR(KBr)v3252，1711和1511cm-1。
实施例112-[2-(2，5-二异丙氧基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(4g)如实施例7进行操作，只是用2-[2-(5-羟基-2-异丙氧基苯氧基)乙基]-异吲哚-1，3-二酮代替2-[2-(5-氟-2-羟基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮，获得白色固体状的标题化合物m.p.66℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(d，6H)；1.28(d，6H)；4.12(t，2H)；4.22(t，2H)；4.26(m，1H)；4.42(m，1H)；6.35(dd，1H)；6.50(d，1H)；6.76(d，1H)；7.72(m，2H)；7.85(m，2H)。
实施例12[2-(5-乙酰基氨基-2-异丙氧基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4i)获得橙色油状的标题化合物收率80％1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，6H)；1.45(s，9H)；2.15(s，3H)；3.46(dt，2H)；4.04(t，2H)；4.43(m，1H)；5.28(s，1H)；6.96(d，1H)；7.06(d，1H)；7.27(dd，1H)。
实施例133-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)苯甲醛(2a-1)在0℃下，将3g的二环[2.2.1]庚-5-烯-2-醇(27.2mmol)，再将7.86g的三苯膦(30mmol)加至3.66g的3-羟基苯甲醛(30mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，再滴加入13.6ml的偶氮二甲酸乙酯(40％甲苯溶液，30mmol)。将混合物在75℃下搅拌48小时，蒸出溶剂，将残余物吸收于二氯甲烷中，再将混合物用标准氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将形成的溶液用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。经硅胶柱色谱处理分离出标题化合物，洗脱液88/12环己烷/乙酸乙酯，获得0.6g的无色油收率10％1H NMR(DMSO d6)δ1.34(m，1H)；1.42(m，1H)；1.53(m，1H)；1.74(m，1H)；2.89(s，1H)；2.99(s，1H)；4.38(d，1H)；6.10(m，1H)；6.35(m，1H)；7.28(m，1H)；7.40(s，1H)；7.46(m，2H)；9.97(s，1H)。
实施例142-甲氧基-5-环戊基氧基苯甲醛(2a-2)将5.45g碳酸钾(39.4mmol)和4.2ml溴代环戊烷(39.4mmol)加至4g 5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(26.3mmol)在27ml乙腈中溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时，然后倒入冰冷却的水中，再用乙醚萃取，有机相用标准氢氧化钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸出溶剂。将标题化合物通过球至球的蒸馏(T＝200℃，P＝10毫巴)。获得4.13g的浅黄色油收率71％1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.63(m，2H)；1.83-2.06(m，6H)；3.89(s，3H)；4.73(m，1H)；6.94(d，1H)；7.11(dd，1H)；7.28(d，1H)；10.40(s，1H)。
实施例155-环戊基氧基-2-氟苯甲醛(2b-1)步骤14-环戊基氧基-1-氟-2-甲基苯(8)如实施例14进行操作，只是用4-氟-3-甲基苯酚代替5-羟基-2-甲氧基苯甲醛，获得浅黄色油状的标题化合物收率75％1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，2H)；1.77-1.90(m，6H)；2.22(s，3H)；4.68(m，1H)；6.60(m，1H)；6.67(m，1H)；6.84(t，1H)。
步骤22-溴甲基-4-环戊基氧基-1-氟苯(9)将4.81g的N-溴代琥珀酰亚胺(27mmol)和0.6g的过氧化苯甲酰(2mmol)加至5g 4-环戊基氧基-1-氟-2-甲基苯(25.8mmol)的四氯化碳(130ml)溶液中。将混合物在80℃下搅拌17小时，再加入2.29g的N-溴代琥珀酰亚胺(12.89mmol)和0.3g的过氧化苯甲酰(1mmol)，继续加热12小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤。将母液浓缩，将获得的黑色油用硅胶柱色谱纯化，洗脱液88/12环己烷/乙酸乙酯，获得4.63g的橙色油收率66％1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，2H)；1.79-1.86(m，6H)；4.66(m，2H)；4.68(m，1H)；6.69(d，1H)；6.89(t，1H)7.18(d，1H)。
步骤35-环戊基氧基-2-氟苯甲醛将1.9ml的s-可力丁(14.3mmol)加至3 g的2-溴甲基-4-环戊基氧基-1-氟苯(11mmol)在65ml的二甲亚砜中的溶液。将混合物在150℃下加热25分钟，然后冷却至室温。将溶剂蒸出，通过硅胶柱色谱分离出标题化合物，洗脱液96/4环己烷/乙酸乙酯，获得1.1g黄色油收率48％1H NMR(CDCl3)δ1.61(m，2H)；1.68-1.72(m，4H)；1.88(m，2H)；4.33(m，1H)；7.24-7.32(m，3H)；10.16(s，1H)。
实施例16(3-环戊基氧基苄基)-[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]-胺(1-1) 步骤12-(2-异丙氧基苯氧基)乙基胺(3a-1)将1.10g的2-[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(3.38mmol)加至4ml的乙醇胺(66.3mmol)中，然后将溶液保持在60℃下2小时。将混合物倒入冰冷却的水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出溶剂。获得0.66g的浅黄色油状的标题化合物，其无需纯化即可用于下一步骤收率100％1H NMR(DMSO d6)δ1.24(d，6H)；1.46(s，2H(可交换的))；2.84(t，2H)；3.89(t，2H)；4.48(m，1H)；6.87(m，2H)；6.95(m，2H)。
步骤2(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺将0.5g的2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基胺(2.56mmol)和0.49的3-环戊基氧基苯甲醛(2.56mmol)在20ml甲苯中混合。将溶液回流12小时，同时连续除去形成的水。然后，蒸出甲苯，将残余物吸收于20ml的甲醇中，将溶液冷却至0℃。滴加入0.28g的硼氢化钾(5.12mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。蒸出甲醇，将残余物吸收于二氯甲烷中，有机相用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有相相用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱处理分离出标题化合物，洗脱液98/1.5/0.5二氯甲烷/甲醇/氨水，获得浅黄色油状的标题化合物0.77g收率81％1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，6H)；1.60(m，2H)；1.77-1.92(m，4H)；2.07(m，2H)；3.03(t，2H)；3.85(s，2H)；4.13(t，2H)；4.47(m，1H)；4.76(m，1H)；6.75(dd，1H)；6.91(m，6H)；7.40(t，1H)。
盐的制备将0.77g的标题化合物(2.08mmol)溶解于10ml的乙醇中，再加入于10ml乙醇中的0.18g的草酸(2.08mmol)。将溶液浓缩，盐沉淀并将浓缩溶液过滤。将盐在50℃下真空干燥。获得草酸盐形式的标题化合物，为一种白色结晶粉末m.p.170℃分析C25H32NO7
计算值％C65.34 H7.24 N3.05实测值 65.45 7.29 3.071H NMR(DMSO d6)δ1.24(d，6H)；1.58(m，2H)；1.69(m，4H)；1.92(m，2H)；3.26(t，2H)；4.24(t，2H)；4.26(s，2H)；4.55(m，1H)；4.81(m，1H)；6.87-6.97(m，3H)；7.01-7.10(m，4H)；7.32(t，1H)；IR(KBr)v1612，1686和2973cm-1。
按照与实施例16类似的方法，由实施例1-15的中间体或类似中间体，获得的式(1)的化合物以及包括所需取代基列于下表1中。
表1
表1(续) 本发明化合物的药理学研究1.测量本发明化合物对D2受体的亲和力本发明化合物对D2型受体的亲和力是通过测量(3H)YM-09151-2(NET-1004 70-87 Ci/mmol)的移位确定的，测量过程采用下述文献所述方法Naunyn-Schimiedeberg’s Arch.Pharmacol.Methods，1985，329，333。pKi值(-log Ki)以至少三次实验的平均值±SEM给出。
表2给出了本发明的一些化合物和作为比较的利培酮的pKi值(D2)。2.评价本发明化合物的体内D2受体拮抗剂活性和致僵住作用显示本发明化合物的体内抗多巴胺能活性的该实验是基于在大鼠中测量对由哌甲酯诱导的行为模式的抑制，采用下述文献的方法J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，267，181。
用于评价本发明产物诱导锥体束外副作用倾向的实验是基于在大鼠中测量的致僵住能力，采用下述文献所述的方法Eur.J.Pharmacol.1996，313，25。
例如，在腹膜内给药后获得的值如表2所示，比较用参考物质利培酮表2
从上述研究中看出，本发明的化合物对D2-型受体具有很高的亲和力，并具有有力的体内抗多巴胺能活性。但是，令人惊奇地发现，与利培酮相比，本发明的化合物并不会诱导任何致僵住作用，或者仅在非常高的剂量下才会诱导。利培酮是一种用于临床的非典型精神抑制剂(Inpharma1998，1156，5)。
在此方面，本发明能够改善内源性多巴胺作用的化合物可用于治疗多巴胺性疾病，如精神分裂症、某些神经变性疾病和对可卡因或酒精或类似物质的依赖症。
权利要求
1.通式(1)的化合物 式1其中X1为氢、氯或氟原子；X2与X1具有相同的含义；R1表示-氢、氯或氟原子；-取代基R4、羟基(OH)、烷氧基(OR4)、烷基羰氧基(OC(O)R4)、烷基羰基(C(O)R4)、氨基(NH2)、烷基氨基(NHR4)、二烷基氨基(N(R4)2)、(NHC(O)R4)基团或氰基(CN)；R2为取代基R4或烷氧基(OR4)；R3与R1具有相同的含义；R4表示-直链或支链的C1-C5烷基，其被1或2个氟原子或羟基(OH)取代或未被取代，并包含或不含双键；-3-、4-、5-或6-元环烷基，其被1或2个氟原子或羟基(OH)取代或未被取代，并包含或不含双键；Y为氧原子或氟代亚甲基(CHF)或二氟代亚甲基(CF2)；z为亚甲基(CH2)，其可被1个或2个甲基(CH3)或氟代甲基(CH2F)取代；A表示-3-、4-、5-或6-元环烷基或7-或8-元二环基团，其可任选性地包含双键、氧代(＝O)官能团、羟基(OH)、甲氧基(OCH3)或1或2个氟原子；-5-或6-元非芳族杂环基团，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，其任选性地被氧代(＝O)官能团、羟基(OH)、甲氧基(OCH3)或1或2个氟原子取代，以及上述化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐和这些盐的水合物，这些不同的化合物可为纯旋光对映体形式，或者任何比例的对映体混合物，包括外消旋混合物。
2.根据权利要求1的通式(1)的化合物，其特下在于R2表示异丙氧基。
3.根据权利要求1和2任一项的通式(1)的化合物，其特下在于Y表示氧原子，Z表示亚甲基。
4.根据权利要求1-3任一项的通式(1)的化合物，其特下在于A选自环戊基、环己基、环己-2-烯基、和二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。
5.根据权利要求1-4任一项的通式(1)的化合物，其特征在于它们选自(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环己基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺[3-(环己-2-烯基氧基)苄基][2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺[3-(二环[2.2.1])庚-5-烯-2-基氧基]苄基][2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(5-氟-2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基-5-甲氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(2，5-二异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基-5-乙烯基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基-5-乙基苯氧基)乙基]胺1-{3-[2-(3-环戊基氧基苄基氨基)乙氧基]-4-异丙氧基苯基}乙酮N-{3-[2-(3-环戊基氧基苄基氨基)乙氧基]-4-异丙氧基苯基}乙酰胺(5-环戊基氧基-2-氟苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(2-氯-5-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(5-环戊基氧基-2-甲氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(5-环戊基氧基-2-甲氧基苄基)[2-(5-氟-2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(4-氯-3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(4-氟-2-异丙氧基苯氧基)乙基]胺(3-环戊基氧基苄基)[2-(2-异丙基苯氧基)乙基]胺1-{3-[2-(3-环戊基氧基苄基氨基)乙氧基]-4-异丙氧基苯基}乙醇。
6.作为药物的根据权利要求1-5之一的通式(1)的化合物。
7.药物组合物，其特征在于，其包含至少一种权利要求1-5之一的通式(1)的化合物，或者通式(1)的化合物的可药用盐和适宜的赋形剂。
8.权利要求1-5之一的通式(1)的化合物或者通式(1)的化合物的可药用盐以足够的用量用于制备用来治疗精神分裂症的药物的用途。
9.权利要求1-5之一的通式(1)的化合物或者通式(1)的化合物的可药用盐以足够的用量用于制备用来治疗依赖症的药物的用途。
10.权利要求1-5之一的通式(1)的化合物或者通式(1)的化合物的可药用盐以足够的用量用于制备用来治疗神经变性疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及用作药品、特别是用作精神抑制药的通式(1)的3－烷氧基苄基胺。
文档编号C07C233/25GK1330629SQ99814579
公开日2002年1月9日 申请日期1999年12月1日 优先权日1998年12月2日
发明者B·瓦彻尔, S·奎西阿特, W·科伊克 申请人:皮埃尔法博赫药品公司