作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基烷基－哌啶化合物的制作方法

专利名称：作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基烷基－哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明概括性地涉及趋化因子受体活性调节剂，包含它们的药物组合物，以及使用它们作为药剂治疗和预防炎症性疾病(如气喘和变应性疾病)以及自身免疫病(如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的方法。
背景技术：
趋化因子是指由各种细胞释放的分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，它们吸引并活化包括下列细胞在内的细胞类型巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和嗜中性白细胞(Luster，NewEng.J.Med.，338，436-445(1998)和Rollins，Blood，90，909-928(1997))。根据其氨基酸序列中前两个半胱氨酸是被一个氨基酸隔开(CXC)还是相邻(CC)，趋化因子主要分为两类，即CXC和CC。CXC趋化因子(如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要起趋化嗜中性白细胞和T淋巴细胞作用，而CC趋化因子，如RANTES、MIP-1α、MIP-1β，单核细胞趋化蛋白(MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，和MCP-5)和eotaxins(-1，-2，和-3)则趋化包括下列细胞在内的细胞类型巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树状突细胞和嗜碱细胞。此外还存在趋化因子lymphotactin-1，lymphotactin-2(二者均为C趋化因子)以及fractalkine(CXXXC趋化因子)，它们不属于上文所述的两类主要趋化因子亚家族。
趋化因子与属于G-蛋白-偶联七垮膜结构域蛋白家族的特异细胞表面受体结合(Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))，这些受体称为“趋化因子受体”。趋化因子受体一经与其同源配体结合就能立刻转导胞内信号通过结合的三聚G蛋白，结果能产生众多反应，包括胞内钙浓度迅速增高、细胞形状改变、细胞粘连分子的表达增强、脱粒和促进细胞迁移。至少存在10种与CC趋化因子结合或应答CC趋化因子的人趋化因子受体，它们具有下列特征图式CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”[MIP-1α，MCP-3，MCP-4，RANTES](Ben-Barruch等，Cell，72，415-425(1993)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2B”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，MCP-5](Charo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752-2756(1994)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”[eotaxin-1，eotaxin-2，RANTES，MCP-3，MCP-4](Combadiere等，J.Biol.Chem.，270，16491-16494(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”[TRAC，MIP-1α，RANTES，MCP-1](Power等，J.Biol.Chem.，270，19495-19500(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)[MIP-1α，RANTES，MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；CCR-6(或“CKR-6”或“CC-CKR-6”)[LARC](Baba等，J.Biol.Chem.，272，14893-14898(1997))；CCR-7(或“CKR-7”或“CC-CKR-7”[ELC](Yoshie等，J.Leukoc，Biol.62，634-644(1997))；CCR-8(或“CKR-8”或“CC-CKR-8”)[I-309，TARC，MIP-1β](Napolitano等，J.Immunol.，157，2759-2763(1996)，Bernardini等，Eur.J.Immunol.，28，582-588(1998))；和CCR-10(或“CKR-10”或“CC-CKR-10”)[MCP-1，MCP-3](Bonini等，DNA and Cell Biol.，16，1249-1256(1997))。
除哺乳动物趋化因子受体外，哺乳动物的巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒在感染细胞中也表现出表达具有趋化因子受体结合特性蛋白的作用(Wells和Schwarz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748(1997))。人CC趋化因子(如RANTES和MCP-3)通过这些病毒编码的受体能够引起钙快速迁移。对感染而言，通过破坏正常免疫系统的监督系统和应答感染可以进行受体表达。另外，对于微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)引起的哺乳动物细胞感染，人趋化因子受体如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5和CCR8还可以起共受体作用。
已经知道趋化因子受体是炎症、感染、和免疫调节性障碍与疾病(包括气喘和变应性疾病)以及自身免疫病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介质。例如，趋化因子CCR-3在吸引嗜曙红细胞到变应性炎症部位，随后活化这些细胞方面起关键作用。CCR-3的趋化因子配体诱导胞内钙浓度迅速增高、细胞粘连分子的表达增强、细胞脱粒和嗜曙红细胞迁移能力增强。因此，能调控趋化因子受体的药剂对于这类症状或疾病将是非常有用的。此外，能调控趋化因子受体的药剂通过例如阻断HIV引起的CCR3表达细胞感染或阻止病毒如巨细胞病毒控制免疫细胞应答还可以用于感染性疾病。
过去数十年来，本领域技术人员已经获得大量取代的哌啶类与吡咯烷类化合物。而且这些化合物均已用于治疗各种病症。
WO98/25604描述了可用作趋化因子受体调节剂的螺-取代氮杂环化合物 其中R1为任选被官能团如-NR6CONHR7取代的C1-6烷基，其中的R6和R7可为进一步被羟基、烷基、氰基、卤素和卤代烷基取代的苯基。这种螺环化合物非本发明考虑部分。
WO95/13069涉及一些具有下述通式结构的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物 其中A可以为取代烷基或Z-取代烷基，并且Z＝NR6a或O。据说这类化合物能促进人及动物体中生长激素的释放。
WO93/06108公开了作为5-羟色胺(5-HT)激动剂与拮抗剂的吡咯并苯并噁嗪衍生物 其中A为低级亚烷基，并且R4可以为任选被卤素取代的苯基。
美国专利5,668,151中公开了一种神经肽Y(NPY)拮抗剂，它包括其4-苯基环的3位上连接有含哌啶基或四氢吡啶基部分的1，4-二氢吡啶化合物 其中B可以为NH，NR1，O或价键，并且R7可以为取代苯基、苄基、苯乙基等。
这些文献化合物在结构上明显不同于本发明化合物中的脲官能团、连接链或可能的取代基的性质。现有技术既没有公开也没有暗示这些结构片断的特殊组合，亦即连接形成具有趋化因子受体活性的这些新型哌啶类与吡咯烷类化合物。
发明概述因此，本发明一方面提供了CCR-3的新型激动剂或拮抗剂，或其可药用盐或前药形式。
本发明另一方面提供了药物组合物，其包括可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。
本发明再一方面提供了治疗炎症性疾病和变应性疾病的方法，该方法包括对需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。
本发明又一方面提供了供治疗用的新型N-脲基烷基-哌啶类化合物。
本发明另一方面提供了新型N-脲基烷基-哌啶类化合物在制备用于治疗变应性疾病的药物方面的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了供治疗用的新型N-脲基烷基-哌啶类化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了这些新型N-脲基烷基-哌啶类化合物在制备用于治疗变应性疾病的药物方面的用途。
本发明的这些及其它方面通过下面的详细说明将变得显而易见，而且它们由本发明人的下述发现实现，即式(I)化合物 或其立体异构体或可药用盐为趋化因子活性的有效调节剂，其中的E，Z，M，J，K，L，Q，R1，R2，R3，和R4定义如下。
优选实施方案祥述[1]在-个实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物或其立体异构体或可药用盐 其中M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；J和K选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；L为CHR5；条件是当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；Z选自O和S；E选自 环A为C3-6碳环残基，条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3")r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R9选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rSH，(CH2)rOR9d，(CH2)rSR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9aR9a′，(CH2)rNR9aC(O)R9a，(CH2)rNR9aC(O)H，(CH2)rNR9aC(O)NHR9a，(CH2)rC(O)OR9b，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rOC(O)NHR9a，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rS(O)2NR9aR9a′，(CH2)rNR9aS(O)2R9b，C1-6卤代烷基，被0-5个R9c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R9e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R9e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R9c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR9fR9f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9fR9f，(CH2)rNR9fC(O)R9a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rNHC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)2NR9fR9f，(CH2)rNR9fS(O)2R9b，和被0-3个R9e取代的(CH2)r苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R9c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；R9f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R10选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR10d，(CH2)rSR10d，(CH2)rNR10aR10a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10aR10a′，(CH2)rNR10aC(O)R10a，(CH2)rNR10aC(O)H，(CH2)rC(O)OR10b，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rS(O)2NR10aR10a′，(CH2)rNR10aS(O)2R10b，C1-6卤代烷基，被0-5个R10c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10a和R10a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R10e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R10e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R10c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR10fR10f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10fR10f，(CH2)rNR10fC(O)R10a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rNHC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)2NR10fR10f，(CH2)rNR10fS(O)2R10b，和被0-3个R10e取代的(CH2)r苯基；R10d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R10c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R10e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR10fR10f，和(CH2)r苯基；R10f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR11d，(CH2)qSR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，(CH2)qNR11aC(O)NHR11a，(CH2)rC(O)OR11b，(CH2)qOC(O)R11b，(CH2)qS(O)pR11b，(CH2)qS(O)2NR11aR11a′，(CH2)qNR11aS(O)2R11b，C1-6卤代烷基，被0-5个R11c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R11c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R11b，(CH2)rC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rNHC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自被0-3个R11e取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，和被0-3个R11c取代的C3-10碳环残基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R12选自H，C1-6烷基，(CH2)qOH，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R12a取代的(CH2)t苯基；R12a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R16a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；g选自0，1，2，3，和4；t选自1和2；w选自0和1；r选自0，1，2，3，4和5；q选自1，2，3，4，和5，和p选自0，1，2和3。[2]在优选实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中Z选自O和S；E选自 R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7或R9或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7e在每种情况下分别选自C1-5烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，或与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R12为H或与R11连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；q选自1，2，和3；以及r选自0，1，2和3。[3]在较优选的实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中环A选自 R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；和被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。[4]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中式(I-i)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16a取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；[5]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中(I-ii)为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。[6]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，并且其中的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；以及环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。[7]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。[8]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中J选自CH2和CHR5；K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，l，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。[9]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。[10]在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并噻唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-2，3-二甲基吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并咪唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(1-羟基乙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基-5-乙酰基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-甲基-吡唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-3-氯-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-5-氨基-吲唑-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-(1-吡唑基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2甲基-5-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-双(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-溴噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4，5-二(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢茚酮-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢茚酮-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(异丙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(反式-2-苯基环丙-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-双三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基-5-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-苯氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲硫基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-2，3-二氢化茚-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2-((1H)-吡咯-1-基)苯基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1-吗啉基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，三氟乙酸盐N-(4-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(N-甲基氨甲酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-金刚烷基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(氨磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并三唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-甲氧基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-氟苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1R)-1-(苯基)乙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(环己基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，6-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-乙基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4，6-三甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(叔丁基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异丙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(乙氧基羰基甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-三氟甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1R，S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基-丙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2，4，4-三甲基-2-戊基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1S)-1-(苯基)乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基甲氧基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((3H)-2-乙基喹唑啉-4-酮-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-((1H)-1-丙基-四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氨基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(8-羟基喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲基吡啶-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异喹啉-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，和N-(苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲。[11]在另一实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐 其中M不存在或选自CH2、CHR6、CHR13、CR13R13、和CR5R13；Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；J和L选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；K为CHR5；条件是当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；Z选自O和S；E为 环A为C3-6碳环残基，但条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNARbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-6烷基，C6-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)5-5-10元杂环体系；R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-5-10元碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)rNR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)xNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；g选自0，1，2，3，和4；t选自1和2；w选自0和1；r选自0，1，2，3，4和5；q选自1，2，3，4，和5，和p选自0，1，2和3。[12]在优选实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中Z选自O和S；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R8为H，或者与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R12为H，或者与R11连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)NR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；q选自1，2，和3；以及r选自0，1，2和3。[13]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中环A选自 R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。[14]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中式(I-i)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；[15]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中(I-ii)为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；以及R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。[16]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，并且其中的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-9烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。[17]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。[18]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中J选自CH2和CHR5；L选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。[19]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中L选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。[20]在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-吡啶基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[顺式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯甲基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，和N-(3-乙酰基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲。[21]在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的本发明化合物。[22]在再一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。[23]在第五个实施方案中，本发明提供了治疗或预防炎症性疾病的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。[24]在第五个实施方案中，本发明提供了治疗或预防气喘的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。[25]在另一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐 其中M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；J和K选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；L为CHR5；条件是当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；Z选自O和S；E为-(CR7R8)-(CR9R10)v-(CR11R12)-；v为1或2；R1和R2独立选自H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；Ra在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)OR6，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R9选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rSH，(CH2)rOR9d，(CH2)rSR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9aR9a′，(CH2)rNR9aC(O)R9a，(CH2)rNR9aC(O)H，(CH2)rNR9aC(O)NHR9a，(CH2)rC(O)OR9b，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rOC(O)NHR9a，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rS(O)2NR9aR9a′，(CH2)rNR9aS(O)2R9b，C1-6卤代烷基，被0-5个R9c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R9e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R9e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R9c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH3)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR9fR9f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9fR9f，(CH2)rNR9fC(O)R9a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rNHC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)2NR9fR9f，(CH2)rNR9fS(O)2R9b，和被0-3个R9e取代的(CH2)r苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R9c取代的C3-10碳环残基，以及被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；R9f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R10选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR10d，(CH2)rSR10d，(CH2)rNR10aR10a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10aR10a′，(CH2)rNR10aC(O)R10a，(CH2)rNR10aC(O)H，(CH2)rC(O)OR10b，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rS(O)2NR10aR10a′，(CH2)rNR10aS(O)2R10b，C1-6卤代烷基，被0-5个R10c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10a和R10a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R10e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，以及被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R10e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R10c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR10fR10f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10fR10f，(CH2)rNR10fC(O)R10a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rNHC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)2NR10fR10f，(CH2)rNR10fS(O)2R10b，和被0-3个R10e取代的(CH2)r苯基；R10d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R10c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R10e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR10fR10f，和(CH2)r苯基；R10f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为-OH时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR11d，(CH2)qSR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，(CH2)qNR11aC(O)NHR11a，(CH2)rC(O)OR11b，(CH2)qOC(O)R11b，(CH2)qS(O)pR11b，(CH2)qS(O)2NR11aR11a′，(CH2)qNR11aS(O)2R11b，C1-6卤代烷基，被0-5个R11c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R11c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R11b，(CH2)rC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rNHC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自被0-3个R11e取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，和被0-3个R11c取代的C3-10碳环残基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R12选自H，C1-6烷基，(CH2)qOH，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R12a取代的(CH3)t苯基；R12a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)SH，(CH2)SR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)OC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)NR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被O-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R15e取代的(CH2)r-苯基；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；R16f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基，以及苯基；t选自1和2；w选自0和1；r选自0，1，2，3，4和5；q选自1，2，3，4，和5，和p选自0，1，2和3。[26]在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中Z选自O和S；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH3)r-苯基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R8为H，或者与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R12选自H，或者与R11连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w-苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；q选自1，2，和3；以及r选自0，1，2和3。[27]在更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；以及被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。[28]在更优选的实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)新化合物，其中的式(I-i)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；[29]在另一更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中的式(I-ii)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；以及R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。[30]在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a'在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；以及r选自0，1，和2。[31]在另一优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；和r选自0，1，和2。[32]在更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)化合物，其中J选自CH2和CHR5；K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。[33]在另一较优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的本发明化合物。
在再一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括使CCR3受体与有效抑制量的本发明化合物接触。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，它包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在再一实施方案中，本发明提供了治疗或预防选自如下病症的方法气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
在优选实施方案中，本发明提供了治疗或预防选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病的病症的方法。
在更优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为气喘。
定义本发明描述的化合物可含有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光或外消旋形式分离。旋光体的制备是本领域公知的，例如可以通过拆分外消旋体或者由旋光原料合成得到。本发明所述化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等情况下的众多几何异构体，并且所有这些稳定异构体也是本发明所期望的。本文还描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可以以异构体混合物形式或单独的异构体形式分离。除特别指明具体的立体化学或异构体形式外，本发明涉及结构的所有手性、非对映体、外消旋形式以及所有的几何异构形式，。
本文使用的术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团置换，但前提是不能超出指定原子的正常价态，并且取代的结果要形成稳定化合物。当取代基为酮基(即＝0)时，则是所述原子上的2个氢被置换。
当任何变量(例如Ra)在化合物的任何组成部分或结构式中出现一次以上时，其在每种情况下的定义都独立于它在所有其它情况下的定义。因此，例如如果所示基团是被0-2个Ra取代，则所述基团可任选地被至多两个Ra基团取代，并且每种情况下的Ra都独立选自Ra的定义。同时，取代基和/或变量的组合仅当这种组合能形成稳定化合物时才被允许。
当与取代基键合的键显示横跨在连接环上两个原子的键上时，则表示该取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基没有指明该取代基通过哪一个原子与给定结构式的化合物的其它部分键合时，则这种取代基可以通过该取代基中的任何原子进行键连。只有当这种组合能形成稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才被允许。
本文所用的“C1-8烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基。C1-8烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、和C8烷基基团。“链烯基”是指包括直链或支链构型且含有一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，其中所述的不饱和键可以位于链方向上的任何稳定位置，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”是指包括具有直链或支链构型且含有一个或多个不饱和碳-碳三键的烃链，其中所述的不饱和键可以位于链方向上的任何稳定位置，例如乙炔基、丙炔基等。“C3-6环烷基”是指包括环中具有指定碳原子数的饱和环状基团，并且包括单环-、二环-、或多环-环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基(对C7环烷基而言)。C3-6环烷基包括C3、C4、C5、和C6环烷基基团。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；并且“卤代烷基”的含义包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，例如CF3(例如-CvFw，其中v＝1-3，w＝1-(2v＋1))。
式I化合物还可以用标准方法季化，例如用烷基卤烷基化哌啶或吡咯烷，可以产生式I的季铵化哌啶鎓盐产物。这种季铵哌啶鎓盐将包括抗衡离子。这里使用的“抗衡离子”用于表示小的负电荷物质，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸根、硫酸根等。
本文所用的术语“哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环”是指稳定的螺环体系，其中的两个环在环接合处形成季氮。
本文所用的术语“5-6-元环状缩酮”是指2，2-二取代的1，3-二氧戊环或2，2-二取代的1，3-二氧六环及它们的衍生物。
本文所用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3、4、5、6、或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12、或13-元双环或三环，它们可以为饱和、部分饱和、或芳香性的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(四氢化萘)。
本文所用的术语“杂环”或“杂环体系”是指稳定的5、6、或7-元单环或双环或7、8、9、或10-元双环杂环，它可以是饱和、部分饱和或不饱和的(芳香性的)，由碳原子和1、2、3、或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成，并且它还包括上述杂环与苯环稠合形成的任何二环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化。所述杂环可以在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。这里所述的杂环可在任何碳或氮原子上被取代，但所形成的化合物必须是稳定的。如果具体指出，所述杂环中的氮可任选地季铵化。当杂环中的S和O原子的总数超过1时，优选这些杂原子彼此不相邻。本文所用的术语“芳香杂环体系”是指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环芳环，它由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基萘嵌间二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)，菲啶基，菲咯啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻嗪基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，四唑基，和占吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基，和嘧啶基。同样还包括例如包含上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的短语“可药用的”是指这些化合物、物料、组合物和/或剂型，即在合理医学判断范围内它们适用于与人和动物的组织接触而不会产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并相称地具有合理的效果/危险比。
本文所用的术语“可药用盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸式或碱式盐进行改良。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐等。可药用盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸制成的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来讲，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中反应，可以制得此类盐，其中通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的实例见述于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，其内容在此并入引作参考。
由于前药能够增强药物的众多需要性质(如溶解性、生物利用度、制备等…)，因而本发明化合物可以以前药形式给药。因此，本发明包括上述化合物的前药形式、给药它们的方法以及包含它们的组合物。“前药”是指包括任何共价键键合的载体，当将此类前药给药于哺乳动物受者时，其在体内能释放出本发明的活性母体药物。本发明的前药通过修饰化合物中存在的官能团制备，但修饰物应能通过常规操作或者在体内裂解产生母体化合物。前药包括本发明化合物，其中的羟基、氨基、或巯基键连于任何基团上，当将本发明前药给药于哺乳动物受者时，这种基团能够裂解，从而产生相应的游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指在从反应混合物中分离得到有用纯度并配制成有效治疗药物时能够足够稳定性地存在的化合物。
合成式I化合物可以采用下述反应与方法制备。反应在适合所用试剂与物质、并适用于所进行的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员不难理解，本发明中存在的官能度应与提出的转化反应一致。因此，为了获得本发明所需化合物，有时需要对合成步骤顺序的改变或选择一个具体方法流程而不选择另一流程的情况作出判断。同样还可以认识到在该领域中设计任何合成路线时，另一个主要的考虑是明智地选择用于保护本发明化合物中存在的活性官能团的保护基。Greene和Wuts为专业技术人员提供了阐述多种另外途径的权威性说明(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)。
一般来说，本专利申请范围内所述化合物可通过反应流程1中描述的路线合成。在有或无碱或酸清除剂存在下，用N-被护烷基卤(其中的卤素＝Cl，Br，I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，2，烷基化适当取代的吡咯烷(n＝0)或哌啶(n＝1)1，产生哌啶基-或吡咯烷基烷基保护的胺3(其中的E代表本申请范围内所述的连接基，但它为带有本领域技术人员熟知的适当保护基的全加工形式，或为前体形式，这种前体形式随后可通过本领域技术人员熟知的方法加工成其最终形式)。如果卤素不为I，则还可以加入KI以促进所述置换，但条件是溶剂应是适当的，例如醇类、2-丁酮，DMF或DMSO(这只是其中的一部分)。此置换反应可以在室温-溶剂的回流温度下进行。随后除去保护基得胺4。保护基包括邻苯二甲酰亚胺，它可以通过用肼处理除去，这是一种本领域技术人员熟知的反应；双-Boc，它可以通过用TFA或溶在适当溶剂中的HCl处理除去，这两种方法都是本领域技术人员所熟知的；代替胺的硝基，它可以在本领域技术人员熟知的条件下还原生成胺；2，4-二甲基吡咯(S.P.Breukelman等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，2801)；N-1，1，4，4-四甲基-二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)(S.Djuric，J.Venit，和P.Magnus Tet.Lett.1981，22，1787)以及其它保护基。与异氰酸酯或异硫氰酸酯5(Z＝O，S)反应得脲或硫脲6。与氯甲酸酯或氯硫代甲酸酯7(Z＝O，S)如邻-、对-硝基苯基-氯甲酸酯或氯甲酸苯酯(或其硫代羰基等价物)反应，继而再用胺9置换，同样也可以产生相应的脲或硫脲6。同样，氨基甲酸酯8(X＝H，或2-或4-NO2)与二取代胺10反应产生三取代的脲或硫脲12。胺4与N，N-二取代的氨基甲酰氯11(或其硫代羰基等价物)反应生成相应的N，N-二取代脲或硫脲12。胺4还可以采用本领域技术人员熟知的条件或者采用下述条件还原性胺化生成13Abdel-Magid，A.F.，等，Tet.Lett.1990，31，(39)5595-5598.此仲胺随后可以与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应生成三取代的脲14，或者与氨基甲酰氯类反应而生成四取代的脲15。流程1 人们还可以将胺4转化为异氰酸酯，异硫氰酸酯，氨基甲酰氯或其硫代羰基等价物(异氰酸酯Nowakowski，J.J Prakt.Chem/Chem-Ztg 1996，338(7)，667-671；Knoelker，H.-J等，Angew.Chem.1995，107(22)，2746-2749；Nowick，J.S.等.，J.Org.Chem.1996，61(11)，3929-3934；Staab，H.A.；Benz，W.；Angew Chem 1961，73；异硫氰酸酯Strekowski L.等，J.Heterocycl.Chem.1996，33(6)，1685-1688；Kutschy，P.等，Synlett.1997，(3)，289-290)氨基甲酰氯Hintze，F.；Hoppe，D.；Synthesis(1992)12，1216-1218；硫代氨基甲酰氯Ried，W.；Hillenbrand，H.；Oertel，G.；Justus Liebigs Ann Chem 1954，590)(这些反应未示于流程1内)。这些异氰酸酯、异硫氰酸酯、氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯化合物然后可以与R2R3NH反应生成二-或三取代的脲或硫脲12。另一成脲反应包括羰基二咪唑(CDI)(Romine，J.L.；Martin，S.W.；Meanwell，N.A.；Epperson，J.R.；Synthesis 1994(8)，846-850)与4反应，进而将所得中间体N-酰基咪唑与9反应，或者以反向次序反应(即9＋CDI，然后再与4反应)。N-酰基咪唑中间体的活化还利于脲的形成(Bailey，R.A.，等，Tet.Lett.1998，39，6267-6270)。还可以使用13和10与CDI反应。成脲反应在非羟基惰性溶剂如THF、甲苯、DMF等中进行，反应温度为室温至所用溶剂的回流温度，必要时该反应可以使用酸清除剂或碱，如碳酸盐和碳酸氢盐、三乙胺、DBU，Huigs碱、DMAP等。
取代吡咯烷和哌啶1可以从市场上购得，或者可按流程2所示制得。市售N-苄基哌啶-3-酮16可以采用本领域技术人员熟知的反应脱苄基并用BOC保护。随后采用本领域技术人员熟知的反应，依次进行Wittig反应、还原和脱保护，生成哌啶20。取代的吡咯烷化合物可按照类似的反应顺序制得。通过类似的反应顺序还可以制得其它异构体和哌啶环类似物。使用手性催化剂，通过不对称氢化可以合成手性吡咯烷酮/哌啶类化合物(参见Parshall，G.W.HomogeneousCatalysis，John Wiley and Sons，New York1980，pp.43-45；Collman，J.P.，Hegedus，L.S.Principles and Applications ofOrganotransition Metal Chemistry，University Science Books，Mill Valley，CA，1980，pp.341-348)。
流程2 氰基胍化合物(Z＝N-CN)可按照K.S.Atwal等的方法以及其中所包含的参考文献方法合成(J.Med.Chem.(1998)41，217-275)。硝基亚乙基类似物(Z＝C-NO2)可按照F.Moimas等人的方法(Synthesis 1985，509-510)及其中所包含的参考文献方法合成。丙二腈类似物(Z＝C(CN)2)可按照S.Sasho等人的方法合成(J.Med.Chem.1993，36，572-579)。
胍类化合物(Z＝NR1a)可用流程3中所示的方法合成。甲基化其中Z＝S的化合物21生成甲基异硫脲22。用胺置换SMe基团得生成取代的胍23(参见H.King和I.M.Tonkin J.Chem.Soc.，1946，1063及其中的参考文献)。另一方面，在三乙醇胺以及利于除去H2S的“1acsulfur”存在下，使硫脲21与胺反应也可以生成取代胍23(K.Ramadas，Tet.Lett.1996，37，5161及其中的参考文献)。最后，使用亚胺碳酰基二氯24或25，进而再进行胺后续置换，也可以生成相应的取代胍23(S.Nagarajan，等，Syn.Comm.1992，22，1191-8及其中的参考文献)。同样，使亚胺碳酰基二氯R2-N＝C(Cl)2(流程3中未显示)与R3-N＝C(Cl)2(未示出)反应，然后顺序地与胺反应，也可以生成二-和三取代胍23。流程3 如流程4中所示，在连接基E中引入取代基的方法采用A.Chesney等人的方法(Syn.Comm.1990，20(20)，3167-3180)。吡咯烷或哌啶1与Michael受体26进行Michael反应生成中间体27，该产物可以在同一反应釜内进行后续反应。例如，还原产生醇28，它可以用本领域技术人员熟知的常规步骤加工成胺29。这些步骤中的一些包括甲磺酰化或甲苯磺酰化，继之用NaN3置换，随后还原产生29。流程4中所示的另一条路线包括和二苯基磷酰叠氮反应，其后还原所产生的叠氮化物，得胺29。流程4 甲磺酸酯或甲苯磺酸酯也可以用其它亲核试剂如NH3、BOC2N-、邻苯二甲酰亚胺基钾等置换，随后根据需要脱保护，得胺29。最后，可以按照流程l所述方法将29转化为脲或硫脲30，或者按照前述方法将29转化为本发明化合物。类似地，醛27可以与锂或格利雅试剂31反应，生成醇加合物32，进而按照28转化为30所述的相同方法再转化为脲或硫脲34。
流程5表明，中间体36可以经Wittig反应扩增(A.Chesney，等，Syn.Comm.1990，20(20)，3167-3180)，生成37。通过催化或用本领域技术人员熟知的其它方法还原此加合物得38。烷基化生成39，其后皂化并进行Curius重排(T.L.Capson和C.D.Poulter，Tet.Lett.，(1984)25，3515-3518)，进而再还原苄基保护基，生成胺40。如前面流程1和本申请其它部分所述，后者可进一步加工制成本发明化合物。对α，β-不饱和酯37进行二烷基锂铜酸盐、有机铜或铜-催化的格利雅加成(综述参见G.H.Posner，“An Introduction toSynthesis Using Organocopper Reagents”，J.Wiley，New York，1980；Organic Reactions，19，1(1972))，生成41，该产物随后可进行刚才描述的后续转化而产生胺43。如前所述，后者可进一步加工成本发明化合物。铜酸盐加成到37上获得的中间体烯醇离子还可以用亲电子试剂捕获而生成42(综述参见R.J.K.Taylor，Synthesis 1985，364)。同样，A.Chesney等(同上)报道了中间体36的另一种2-碳同系化反应，它包括使36与烯醇阴离子反应，生成醇醛缩合产物42，其中R12＝OH。OH基团可以进行本领域技术人员熟知的合成方法转化，详细内容见本申请下文。在这些本领域技术人员熟知的醇醛缩合反应与方法中，还可以使用手性助剂以产生立体-和对映体选择性。流程5 这类方法的实例见下列文献教导D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.1981，103，2127；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1986，108，2476；D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6757；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6395；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1985，107，4346；A.G.Myers等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496。还可以使用R12X(其中X为如流程1中所述的离去基团)对酯38或41进行对映选择性烷基化，但前提是酯要首先连接在手性助剂上(参见Evans、Myers的上述文献，以及Mauriciode L.Vanderlei，J.等，Synth.Commum.1998，28，3047)。
还可以使α，β-不饱和酯37(流程6)与Corey的二甲基氧代锍甲基碘(E.J.Corey和M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1345)反应，生成环丙烷，后者可以进行完全的库尔提斯重排，随后再加工成本发明化合物，其中含R9R10的碳在环丙烷环中被含R11R12的碳阻碍。另外，化合物48也可以进行刚刚描述的类似反应，生成环丙基胺50，它可以如前所述进一步加工成本发明化合物。采用流程1中2对1进行烷基化反应所述的条件，在惰性溶剂中用溴化物47对吡咯烷/哌啶1进行烷基化反应，可以合成化合物48。
合成本申请范围内化合物的另一条路线见流程7所示。胺1与丙烯腈51进行Michael反应(如I.Roufos在J.Med.Chem.1996，39，1514-1529中所述)，再经阮内镍氢化，生成胺53，它可进一步如上所述加工成本发明化合物。流程6 在流程4，5，和6中，我们看到，一向为Michael接受体的吸电子基团的α-碳上无偕取代情形。换句话说，在流程4中，不存在与R9相偕的R10；在流程5中，不存在与R9中的一个相偕的R10，以及在流程7中不存在与R9相偕的R10。通过吡咯烷或哌啶1与Michael接受体26，35，和51的环氧化物反应，可以引入偕取代，从而生成相应的胺(胺与Michael接受体环氧化物的反应可参见Charvillon，F.B.；Amouroux，R.；Tet.Lett.1996，37，5103-5106；Chong，J.M.；Sharpless，K.B.；J Org Chem 1985，50，1560)。最后这些醇可进一步由本领域技术人员加工成R10，例如通过醇的甲苯磺酰化和铜酸盐置换(Hanessian，S.；Thavonekham，B.；DeHoff，B.；J Org.Chem.1989，54，5831)等反应，以及通过本申请下文中详细描述的其它置换反应。
流程7 流程8中给出了环氧化物在合成本发明化合物方面的进一步应用。吡咯或哌啶1与环氧化物54反应生成被护的氨基醇55。当R7和R8均为H时(但并不局限于此)该反应能特别顺利地进行。反应在惰性溶剂中于室温-溶剂回流温度下进行。54中氮原子上的保护基包括BOC和CBZ(但并不局限于这些)。羟基基团可以任选地用本领域技术人员熟知的各种不同保护基保护。流程8 用本领域技术人员熟知的方法脱保护氮，生成56，它可以按照前述方法加工成本发明的各种化合物。如果R9＝H，然后利用例如PCC(Corey E.J.和Suggs，J.W.，Tet.Lett.1975，31，2647-2650)或Dess-Martin periodinane(Dess，D.B.和Martin，J.C.，J.Org.Chem.1983，48，4155-4156)进行氧化，生成酮57，它可以在有或无CeCl3存在下与有机金属试剂如烷基-或芳基锂、格利雅试剂或锌试剂进行亲核1，2-加成(T.Imamoto等，Tet.Lett.1985，26，4763-4766；T.Imamoto等，Tet.Lett.1984，25，4233-4236)，所用溶剂为惰性溶剂如乙醚、二噁烷、或THF，生成醇58。羟基可以任选地用本领域技术人员熟知的各种不同保护基加以保护。脱保护氮生成56，最后它可如前所述加工成本发明的各种化合物。结构54所示的环氧化物可以按照D11aria等人(J.Med.Chem 1987，30(11)，2137)以及Luly等人的方法(J Org.Chem.1987，52(8)，1487)由氨基酸原料对映选择性合成。
流程8中，酮57的羰基可进行Wittig反应，其后还原双键，可以在该位上引入烷基、芳烷基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基，这些反应是本领域技术人员公知的。Wittig试剂还可以包含官能团，它们在双键还原后产生下列官能物酯(Buddrus，J.AngewChem.，1968，80)，腈(Cativiela，C.等，Tetrahedron 1996，52(16)，5881-5888)，酮(Stork，G.等，J Am Chem Soc 1996，118(43)，10660-10661)，醛和甲氧基甲基(Bertram，G.等，Tetrahedron Lett1996，37(44)，7955-7958)，γ-丁内酯(Vidari，G.等，TetrahedronAsymmetry 1996，7(10)，3009-3020)，羧酸(Svoboda，J.等，Collect Czech Chem Commun 1996，61(10)，1509-1519)，醚(Hamada，Y.等，Tetrahedron Lett 1984，25(47)，5413)，醇(经氢化和脱保护之后-Schonauer，K.；Zbiral，E.；Tetrahedron Lett 1983，24(6)，573)，胺(Marxer，A.；Leutert，T.Helv Chim Acta，1978，61)等，所有这些都可以进一步进行本领域技术人员熟知的转化，从而在这一位置上生成各种不同的官能物。
流程9概述了可用来合成R9基团的置换化学及后续加工反应。在流程9中，我们看到醇55或58可以用本领域技术人员熟知的方法进行甲苯磺酰化、甲磺酰化、三氟甲磺酰化、或转化为卤素，从而产生化合物59。(注意本段落中的所有下述反应均还可以在以下称为55或58的碳同系物的化合物上进行，其中55或58中的OH可以为(CH2)rOH，并且同样还可以理解的是这些碳同系物也可以在亚甲基基团上带有取代基)。例如，利用CBr4和Ph3P可以将羟基转化为溴化物(Takano，S.Heterocycles 1991，32，1587)。有关醇转化为溴化物或氯化物或碘化物的其它方法可参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，NewYork，1989，pp.354-360。如流程9中所示，化合物59进而可被各种不同的亲核试剂置换，这些包括但不限于叠氮化物、氰基、丙二酸酯、铜酸盐、乙硫酸钾、硫醇、胺等，并且所有这些亲核置换反应均为本领域技术人员所熟知的。腈置换产生一碳同系化反应产物。腈60可用DIBAL还原生成醛61。该醛可用例如NaBH4还原为醇62，而醇62进而可进行醇55或58所述的所有SN2置换反应。醇62为醇55或58的一碳同系物。因此可以设想通过将醇转化为如上面化合物55或58所述的离去基团X，进而与NaCN或KCN反应生成腈，随后用DIBAL还原为醛，最后再用NaBH4还原为醇，结果可以生成两碳同系化反应产物。该醇可以再进行活化，其后进行上面所述的相同SN2置换反应，…，从而产生3、4、5等碳同系化产物。醛61还可以与锂或格利雅试剂反应生成醇61a，它也可以进行上述置换反应。用本领域技术人员熟知的方法氧化生成酮61b。用丙二酸酯置换得丙二酸酯63，再经皂化和脱羧得羧酸64，即两碳同系化反应产物。转化为酯65(A.Hassner和V.A1exanian，Tet.Lett.1978，46，4475-8)，再用LAH还原得醇68，它可以进行醇55或58所述的所有置换反应。醇可以利用DAST(二乙氨基三氟化硫)转化为相应的氟化物70(Middleton，W.J.；Bingham，E.M.；Org.Synth.1988，VI，pg.835)。硫化物71通过用偏高碘酸钠氧化可以转化为相应的亚砜72(p＝1)(N.J.Leonard，C.R.Johnson J.Org.Chem.1962，27，282-4)，而用Oxone氧化时则转化为砜72(p＝2)(A.Castro，T.A.Spencer J.Org.Chem.1992，57，3496-9)。砜72可以按H.-C.Huang，E.等人方法(Tet.Lett.(1994)35，7201-7204)转化为相应的磺酰胺73，此方法包括先用碱处理，其后与三烷基硼烷反应，生成亚磺酸盐，进而再与羟基胺-O-磺酸反应生成磺酰胺。合成磺酰胺的另一条路线包括胺与磺酰氯(G.Hilgetag和A.Martini，Preparative Organic Chemisty，New YorkJohn Wiley and Sons，1972，p.679)。这种磺酰氯(流程9中未示出)可以由相应的硫化物(流程9中的71，其中R9d＝H，硫代乙酸酯置换后的水解产物)、二硫化物、或异硫脲鎓盐经与氯在水中简单反应而制得。异硫脲鎓盐可以由相应的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯59经与硫脲反应合成(有关磺酰氯合成的论述参见G.Hilgetag和A.Martini，ibid.，p.670)。羧酸64可以按照标准偶联法或经通过Schotten-Baumann化学经酰氯转化为酰胺66或转化为Weinreb酰胺(流程9中的66R9a＝OMe，R9a′＝Me)(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)，它们可以用LAH还原为醛67(R9b＝H，流程9)，或者与格利雅试剂反应生成酮67(S.Nahm和S.M.Weinreb，同上)。由Weinreb酰胺还原得到的醛67可以用NaBH4再还原为醇。醛或酮67(或者6l或61b，就此而言)可以进行上述Wittig反应，随后任选催化氢化所得烯烃。这种Wittig反应次序是在R9上合成碳环及杂环取代体系的一种方法，但须使用适当的碳环或杂环Wittig(或Horner-Emmons)试剂。当然，Wittig反应还可以用于在R9上合成烯烃以及其它官能物。酯65也可以按照Weinreb的方法形成酰胺66(A.Basha，M.Lipton，和S.M.Weinreb，Tet.Lett.1977，48，4171-74)(J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Syn.Comm.1982，12，989-993)。醇68可以用本领域技术人员熟知的方法转化为醚69，例如用NaH处理，继而与烷基碘反应或通过Mitsunobu化学(Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1-28)。醇55或58，62，或68可以按本领域技术人员熟知的方法加以酰化，例如按照Schotten-Baumann条件用酰氯酰化，或者在碱如吡啶存在下用酐酰化，生成78。卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯59可以与叠氮化物进行置换反应，继而还原得胺74，这种方法是本领域技术人员公知的。此胺可以进行任选的还原胺化反应及酰化反应生成75，或者与甲酸乙酯(常为回流的甲酸乙酯)反应，生成甲酰胺75。胺74也可以通过进行任选的还原胺化反应，其后再与磺酰氯反应而生成76，例如，在前面所述的Schotten-Baumann条件下。这种相同顺序也可以用于胺60a，即腈60的还原产物。甲苯磺酸酯59可以与铜酸盐进行置换反应生成77(Hanessian，S.；Thavonekham，B.；DeHoff，B.；J.Org.Chem.1989，54，5831).醛61或其高同系物与芳基(苯基、萘等)碳阴离子或杂环基反应，生成芳基醇或杂环醇。必要时，可以加入CeCl3(T.Imamoto等，Tet.Lett.1985，26，4763-4766；T.Imamoto等，Tet.Lett.1984，25，4233-4236)。该醇可以用Et3SiH和TFA还原(J.Org.Chem.1969，34，4；J.Org.Chem.1987，52，2226)(参见流程20-22中芳基及杂环阴离子部分祥述)。这些芳基及杂环阴离子还可以被59(或其碳同系物)烷基化，生成其中R9包含芳基或杂环基的化合物。化合物59或其碳同系物可以被炔阴离子烷基化，在R9处产生炔烃(参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，New York，1989，VCH Publishers，p.297)。另外，甲醛61或其同系物可以与炔阴离子进行1，2-加成反应(Johnson，A.W.TheChemistry of Acetylenic Compounds.V.1.“AcetylenicAlcohols，”Edward Arnold和Co.，London(1946))。通过在DMF中用亚硝酸钠置换溴化物59(或其碳同系物)(J.K.Stille和E.D.Vessel J.Org.Chem.1960，25，478-490)，或者使亚硝酸银与碘化物59或其碳同系物反应(Org.Syntheses 34，37-39)，可以引入硝基基团。
流程9 如流程10所示，如果阴离子是由吡咯烷/哌啶1与LDA或n-BuLi等反应制得，则这种阴离子在适当非羟基溶剂如THF、乙醚、二噁烷等中可以以Michael型方式(1，4-加成)与α，β-不饱和酯反应，生成中间体烯醇盐，进而可以用亲电子试剂(R9X)(其中X如流程1中所述)淬灭(Uyehara，T.；Asao，N.；Yamamoto，Y.；J Chem Soc，ChemCommun 1987，1410)。流程9(续)
应当理解，R9可以为其最终形式或者为适当保护的前体形式。这种亲电子试剂可以为碳基亲电子试剂，一些实例为能引入CH2OH基团的甲醛、同样也能引入一碳同系化醇的醛或酮，能引-CH2CH2OH基团(两碳同系化醇)的环氧乙烷(或其它环氧化物)、烷基卤等，所有这些随后都能加工成R9。上述亲电子试剂也可以为能引入OH基团的氧基亲电子试剂，如MCPBA，Davis试剂(Davis，F.A.；Haque，M.S.；J Org Chem 1986，51(21)，4083；Davis，F.A.；Vishwaskarma，L.C.Billmers，J.M.；Finn，J.；J Org Chem 1984，49，3241)或MoO5(Martin，T.等，J Org Chem 1996，61，(18)，6450-6453)。这些OH基团可以进行前面流程9中描述的置换反应，或者先用适当保护基加以保护，然后在可以进行流程9中所述置换反应的后面阶段脱保护。另外，如流程19-22所述，这些OH基团还可以与杂环进行置换反应，在这一位置引入N-或C-取代的杂环。酯80可以转化为其Weinreb酰胺82(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)，或者Weinreb酰胺82可以经1和α，β-不饱和Weinreb酰胺83的Michael型加成合成。接着与格利雅试剂反应生成酮85。该酮也可以应用相同的方法由1和α，β-不饱和酮84一步直接合成。用LAH、NaBH4或其它还原剂还原该酮生成醇85。或者，酮85可以与有机锂或格利雅试剂试剂反应生成叔醇87。或者酯80可以用LiBH4或LAH直接还原生成伯醇88。流程10 醇86，87，和88均可按前述方法甲苯磺酰化、甲磺酰化、三氟甲磺酰化、或转化为卤素，进而再按上所述(以及本领域技术人员熟根据上述教导，本领域技术人员应当懂得可以对本发明进行各种修饰和改进。因此，可以理解在附加权利要求的范围内，本发明可以用非本文具体描述的其它方式实施。
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐 其中M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；J和K选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；L为CHR5；条件是当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；Z选自O和S；E选自 环A为C3-6碳环残基，条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或者选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-5个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R9选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rSH，(CH2)rOR9d，(CH2)rSR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9aR9a′，(CH2)rNR9aC(O)R9a，(CH2)rNR9aC(O)H，(CH2)rNR9aC(O)NHR9a，(CH2)rC(O)OR9b，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rOC(O)NHR9a，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rS(O)2NR9aR9a′，(CH2)rNR9aS(O)2R9b，C1-6卤代烷基，被0-5个R9c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R9e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R9b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R9e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R9c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR9fR9f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9fR9f，(CH2)rNR9fC(O)R9a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rNHC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)2NR9fR9f，(CH2)rNR9fS(O)2R9b，和被0-3个R9e取代的(CH2)r苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R9c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；R9f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R10选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR10d，(CH2)rSR10d，(CH2)rNR10aR10a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10aR10a，(CH2)rNR10aC(O)R10a，(CH2)rNR10aC(O)H，(CH2)rC(O)OR10b，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rS(O)2NR10aR10a′，(CH2)rNR10aS(O)2R10b，C1-6卤代烷基，被0-5个R10c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10a和R10a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R10e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R10b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R10e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R10c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR10fR10f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10fR10f，(CH2)rNR10fC(O)R10a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rNHC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)2NR10fR10f，(CH2)rNR10fS(O)2R10b，和被0-3个R10e取代的(CH2)r苯基；R10d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R10c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；R10e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR10fR10f，和(CH2)r苯基；R10f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR11d，(CH2)qSR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，(CH2)qNR11aC(O)NHR11a，(CH2)rC(O)OR11b，(CH2)qOC(O)R11b，(CH2)qS(O)pR11b，(CH2)qS(O)2NR11aR11a′，(CH2)qNR11aS(O)2R11b，C1-6卤代烷基，被0-5个R11c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R11c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R11b，(CH2)rC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rNHC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自被0-3个R11e取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，和被0-3个R11c取代的C3-10碳环残基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R12选自H，C1-6烷基，(CH2)qOH，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R12a取代的(CH2)t苯基；R12a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CHx2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR')rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14RC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被O-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16f(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；g选自0，1，2，3，和4；t选自1和2；w选自0和1；r选自0，1，2，3，4和5；q选自1，2，3，4，和5，和p选自0，1，2和3。
2.权利要求1的化合物，其中Z选自O和S；E选自 R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7或R9或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，或与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R12为H或与R11连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w-苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，C1，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；q选自1，2，和3；以及r选自0，1，2和3。
3.权利要求2的化合物，其中环A选自 R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；和被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)r-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
4.权利要求3的化合物，其中式(I-i)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
5.权利要求3的化合物，其中式(I)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
6.权利要求4的化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)t-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。
7.权利要求5的化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-6烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11c取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。
8.权利要求6的化合物，其中J选自CH2和CHR5；K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rC(O)R15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-5烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
9.权利要求7的化合物，其中K选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rC(O)R15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，和被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
10.权利要求l的化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并噻唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-2，3-二甲基吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并咪唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(1-羟基乙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基-5-乙酰基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-甲基-吡唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-3-氯-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-5-氨基-吲唑-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-(1-吡唑基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2甲基-5-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-双(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-溴噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4，5-二(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢茚酮-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(二氢茚酮-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(异丙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(反式-2-苯基环丙-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-双三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4-二甲氧基-5-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-苯氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-甲硫基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5-2，3-二氢化茚-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2-((1H)-吡咯-1-基)苯基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(1-吗啉基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，三氟乙酸盐N-(4-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(N-甲基氨甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-金刚烷基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(喹啉-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(氨磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯并三唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-甲氧基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-氟苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]]-脲，N-((1R)-1-(苯基)乙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(环己基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，6-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-乙基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，4，6-三甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(叔丁基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异丙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(乙氧基羰基甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-三氟甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1R，S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基-丙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2，4，4-三甲基-2-戊基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-[(1S)-1-(苯基)乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(1-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基甲氧基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((3H)-2-乙基喹唑啉-4-酮-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-甲基萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-((1H)-1-丙基-四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氨基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(8-羟基喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲基吡啶-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(异喹啉-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，和N-(苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲。
11.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐 其中M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；J和L选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；K为CHR5；条件是当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；Z选自O和S；E为 环A为C3-6碳环残基，但条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-5-10元碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-1O元杂环体系；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)rNR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；g选自0，1，2，3，和4；t选自1和2；w选自0和1；r选自0，1，2，3，4和5；q选自1，2，3，4，和5，和p选自0，1，2和3。
12.权利要求11的化合物，其中Z选自O和S；R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；或者，R4与R7、R9、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；R8为H，或者与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R12为H，或者与R11连接形成C3-7环烷基；R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)NR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；q选自1，2，和3；以及r选自0，1，2和3。
13.权利要求12的化合物，其中环A选自 R3选自被0-5个R16取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
14.权利要求13的化合物，其中式(I)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
15.权利要求13的化合物，其中式(I)化合物为 R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；以及R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝0；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R12为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。
17.权利要求15的化合物，其中R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；R13为H；或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及r选自0，1和2。
18.权利要求16的化合物，其中J选自CH2和CHR5；L选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
19.权利要求17的化合物，其中L选自CH2和CHR5；R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rC(O)R15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，和被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-2烷基；和R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
20.权利要求11的化合物及其可药用盐形式，其中的式(I)化合物选自N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(4-吡啶基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[顺式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(苯甲基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，N-(3-甲氧基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，和N-(3-乙酰基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲。
21.在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的权利要求11-20中任一项的化合物。
22.调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求11-20中任一项的化合物。
23.调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括使CCR3受体与有效抑制量的权利要求11-20中任一项的化合物接触。
24.治疗或预防炎性疾病的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求11-20中任一项的化合物。
25.治疗或预防气喘的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求11-20中任一项的化合物。
26.治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求11-20中任一项的化合物，其中所述的炎性疾病选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
27.权利要求26的方法，用于治疗或预防选自如下的病症气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病。
28.一种药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
29.调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
30.调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括使CCR3受体与有效抑制量的权利要求1-10中任一项的化合物接触。
31.治疗或预防炎性疾病的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
32.治疗或预防气喘的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
33.治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物，其中所述的炎性疾病选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
34.权利要求33的方法，用于治疗或预防选自如下的病症气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病。
全文摘要
本申请描述了可用于预防气喘及其它变应性疾病的式(I)CCR3调节剂或其可药用盐形式。
文档编号C07D211/28GK1335771SQ99814539
公开日2002年2月13日 申请日期1999年12月17日 优先权日1998年12月18日
发明者S·S·科, G·V·德卢卡, J·V·敦茨亚, U·T·金, J·B·桑特拉三世, D·A·瓦克尔 申请人:杜邦药品公司