技术领域本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及一种磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染、食品安全等问题的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预计到2020年，全球每年新发病例将达1500万。在肿瘤治疗中，传统化疗主要是通过细胞毒作用针对代谢较快的肿瘤细胞。然而，除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞代谢也较快，如血液细胞、毛囊细胞、生殖细胞等。因此，传统的化疗会造成白细胞降低、血小板下降、贫血、脱发、恶心、呕吐和严重的肝功损害等副作用。为解决传统化疗所产生的毒副作用，近年来，兴起了肿瘤分子靶向治疗法。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。肿瘤靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。靶向药物Gleevec的上市，为肿瘤靶向治疗开创了一个新时代。经过十多年的发展，肿瘤靶向治疗已经成为肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白激酶异常表达相关。蛋白激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，同时蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。因此，抑制相关蛋白激酶的活性，便能够靶向治疗由蛋白激酶异常引起肿瘤。
技术实现要素：
基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种靶向抑制蛋白激酶活性的化合物，使用该类化合物，能够靶向治疗由蛋白激酶异常引起的肿瘤。为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：具有式Ⅰ结构特征的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中：R1选自如下基团：X，Y，Z分别独立选自：N，CH；A环可被任意0-3个R10取代；B环选自：任意0-3个R10取代的杂环；R10选自：氢，卤素，C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het，C1-C5烷氧基，NR5R6，CH2NR11R12；所述Het为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；R5，R6分别独立选自：H，卤素，C1-C5烷基；R11，R12分别独立选自：C1-C3烷基，该R11，R12可以通过O，N，S，C原子连接成环；R2选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；R3选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；R4选自：C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的(CH2)n–苯基，任意0-3个R9取代的Het’或联苯基；所述Het’为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；n选自：0或1；R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：X选自：N；Y选自：N，CH；R5选自：H；R6选自：C1-C5烷基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：B环选自：任意1-3个R10取代的含1-2个氮原子的五元芳杂环；R10选自：氢，卤素，C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的苯基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，氨基，任意0-3个R9取代的Het。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：Q选自：N，CH；R10选自：任意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het；R10优选任意0-3个R9取代的苯基。Het选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基；杂环基选自：吗啉代甲基，甲基哌嗪，二甲基氨基，哌啶取代甲基，叔丁氧羰基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：在上述其中一些实施例中，R2选自：H，卤素，卤素优选Cl或F。R3选自：H，卤素，卤素优选Cl或F；C1-C5烷基，C1-C5烷基优选甲基。R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；Het’选自：吡啶基，噻吩基，1-甲基吡唑基；R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。在其中一些实施例中，R2选自：卤素，优选氟；R3选自：卤素，优选氟；R4选自：3-吡啶基。在其中一些实施例中，R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；Het’选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。在其中一些实施例中，R4选自：3-吡啶基。在其中一些实施例中，该磺酰胺基芳基炔类化合物选自如下化合物：N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)环丙磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)环丙磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)乙磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丁烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)环己烷磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苄基磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2–氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4–氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3–氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；2-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺；3-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺；4-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-2-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-3-硝基苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-乙酰基苯磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺；N–(3-((1-乙氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3H-吡咯并〔2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-甲基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-苯基-3H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-2-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((4-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-(1-((哌啶-1-基甲基)苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((1-(1–叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；N-(3-((3-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺。本发明还公开了上述的磺酰胺基芳基炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：1)化合物A在硫酸存在的条件下与硝酸盐反应，得到苯环上硝基取代的化合物B；2)将化合物B与还原剂(如二氯化锡等)反应，将其中的硝基还原为氨基，得到化合物C；3)化合物C在钯催化剂、碘化亚铜、碳酸钾，三叔丁基膦的作用下与三甲基硅乙炔反应，生成化合物D；4)化合物D在钯催化剂，碘化亚铜，碳酸钾，三叔丁基膦的作用下与Br-R1反应，得到化合物E；然后，化合物E与化合物F反应得到式I化合物；或化合物D与化合物F反应得到化合物G，化合物G在钯催化剂，碘化亚铜，碳酸钾，三叔丁基膦的作用下与Br-R1反应，反应得到式I化合物；上述合成路线如下：在其中一些实施例中，所述Br-R1通过以下方法制备得到：1)将化合物G与水合肼反应，环合得到化合物H；2)化合物H与4-甲氧基氯化苄反应，得到化合物J；3)化合物J与碘甲烷反应，得到化合物K；4)化合物K在酸性条件下水解，得到Br-R1；上述合成路线如下：本发明的另一目的是提供上述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防过度增殖性疾病的药物中的应用。在其中一些实施例中，所述过度增殖性疾病包括肿瘤。在其中一些实施例中，所述肿瘤包括胃肠间质瘤、甲状腺癌，结肠癌，组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病中的至少一种。本发明的磺酰胺基芳基炔类化合物还可与目前应用的或正处开发阶段的雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂,Met抑制剂,Raf抑制剂,MEK抑制剂,MMP抑制剂,拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。本发明的另一目的是提供一种防治肿瘤的药物组合物，包括作为活性成分的上述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，以及药学上可接受的载体。该组合物可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的磺酰胺基芳基炔类化合物，是一系列新的化合物，该类化合物能够抑制B-raf等蛋白激酶，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，能够用于制备抗肿瘤药物。如本领域技术人员所理解的，本发明所涉及的磺酰胺基芳基炔类化合物还可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病。附图说明图1为实施例化合物在Colo205细胞中抑制Mek和Erk的磷酸化实验凝胶电泳显影图；图2为实施例化合物在NZM20细胞中抑制Erk和S6RbP的磷酸化实验凝胶电泳显影图；图3为实施例化合物抑制小鼠移植瘤增殖情况曲线图。具体实施方式本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、l,4－二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。本发明化合物(Ⅰ)的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为磺酰胺类化合物的钠盐。术语“游离形式”指以非盐形式的化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如HCl稀水溶液、磷酸稀水溶液、稀乙酸及稀硫酸水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种碱盐及酸盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。Berg等，在“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.’1977：66：1－19中更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如磺酰胺基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。实施例1N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺。按照下述方案A的路线合成：步骤1：5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成在一个1000ml烧瓶中依次加入5-溴-2-氯烟酸甲酯50g(200mmol)，500ml乙醇，80％水合肼800mmol，搅拌下回流12h，反应过程中有固体析出，反应结束后冷却至室温，加入冰水1000ml，等待固体充分析出后抽滤，滤饼用水充分洗涤后真空干燥，得浅黄色固体36g，收率85％。产物MS(ESI),m/z:212，214(M++H+)。步骤2：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇的合成在一个250ml圆底烧瓶中，把30g(142mmol)5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮溶于DMSO中，10℃冷却下分批加入NaOH8.5g(213mmol，1.5eq)，溶解充分后慢慢滴入4-甲氧基氯化苄27g(170mmol，1.2eq)，室温反应一小时后，加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用水洗一次，饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到的紫红色固体用石油醚和乙酸乙酯重结晶。得产物g，收率：61.8％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.73-11.97(brs,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.33(s,2H),3.70(s,2H),MS(ESI),m/z:334，336(M++H+)。步骤3：5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成在一个250ml烧瓶中加入10g(30mmol)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇，40mlDMF，冰浴下分批加入氢化钠3.0g(75mmol，2.5eq)，滴加8.5g(40mmol，1，5eq)碘甲烷，滴加完后撤去冰浴，室温搅拌反应过夜，反应结束后加入冰水混合物200ml，乙酸乙酯萃取3次，有机相用水，饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相比例石油醚：乙酸乙酯＝50：1。得白色固体8.7g，收率83％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.39(s,2H),4.02(s,3H),3.69(s,3H),MS(ESI),m/z:348，350(M++H+).步骤4：5-溴-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成在100ml烧瓶中加入8.7g(25mmol)5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，20ml三氟乙酸，搅拌回流过夜，反应后冷却至室温，减压旋去三氟乙酸，加50ml水后用饱和碳酸氢钠调节pH＝7，过滤并干燥滤饼，得固体5.7g，收率100％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.00(s,3H),MS(ESI),m/z:227，229(M++H+).步骤5：2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯的合成在一个500ml三口瓶中，冰浴下把50g(259mmol)2，6二氟溴苯加入250ml浓硫酸中后，分批加入75g(518mmol，2eq)硝酸钾，加完后撤掉冰浴，室温反应过夜。反应后倒入大量冰水混合物中，搅拌10分钟，沉淀物减压过滤，水洗三次，真空干燥，得固体56g，收率91％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.13(m,1H),7.13(td,J＝1.96,8.1Hz,1H),MS(ESI),m/z:238，240(M++H+).步骤6：3-溴-2,4-二氟苯胺的合成2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯55g(231mmol)放置于500ml烧瓶中，上面架上回流冷凝装置，加入浓盐酸200ml，搅拌并加热至60℃，分批加入131g(693mmol，3eq)二氯化锡，TLC检测至反应完全，结束后反应倒入大量碎冰中，加入NaOH调节PH显微碱性，抽滤并用乙酸乙酯充分洗涤滤饼，滤液分出乙酸乙酯层，减压旋去溶剂，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得针状晶43.5g体，收率93％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.77(m,1H),6.67(m,1H),3.61-3.82(brs,1H)。MS(ESI),m/z:208，210(M++H+).步骤7：3-乙炔基-2,4-二氟苯胺的合成把5g(24mmol)3-溴-2,4-二氟苯胺放置于150ml封管中，加入1g(1.2mmol，5％)三(二亚苄基丙酮)二钯，0.456g(2.4mmol，10％)碘化亚铜，6.6g(48mmol，2eq)碳酸钾，加入无水四氢呋喃75ml，鼓入氩气气泡10分钟，加入4.8ml10％三叔丁基膦甲苯溶液(2.4mmol，10％)，10ml三甲基硅乙炔(72mmol，3eq)，密封后120℃反应48小时。反应后冷却到室温，过滤去不溶物，滤液减压旋干后用柱层析纯化，流动相比例石油醚：乙酸乙酯＝30：1。得产物1.7g，收率46％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.74(m,2H),3.49(s,1H),3.49-3.91(brs,2H),MS(ESI),m/z:154(M++H+)。步骤8：2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯胺的合成把1.7g(11mmol)3-溴-2,4-二氟苯胺放置于100ml封管中，加入2.51g(11mmol，2eq)5-溴-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，0.503g(0.55mmol，5％)三(二亚苄基丙酮)二钯，0.209g(1.1mmol，10％)碘化亚铜，3g(22mmol，2eq)碳酸钾，加入无水四氢呋喃50ml，鼓入氩气气泡10分钟，加入2.2ml10％三叔丁基膦甲苯溶液(1.1mmol，10％)，密封后120℃反应48小时。反应后冷却到室温，过滤去不溶物，滤液减压旋干后用柱层析纯化，流动相比例二氯甲烷：甲醇＝100：1。得白色固体2.1g，收率63％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.97(s,1H),11.44(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.647.33-7.384.03(s,3H),MS(ESI),m/z:301(M++H+)。步骤9：N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺的合成：在一个25ml圆底烧瓶中，把0.2g(0.67mmol)3-乙炔基-2,4-二氟苯胺加入5mmol重蒸二氯甲烷中，搅拌下滴入0.13g(0.7mmol，1.1eq)4-吡啶磺酰氯，0.08ml(1mmol，1.5eq)吡啶，室温反应过夜。反应结束后加入5ml1％盐酸，加水和二氯甲烷萃取3次，有机相用稀盐酸，饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相比例二氯甲烷：甲醇＝50：1。得白色固体0.266g，收率90％。产物1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.62(s,1H),8.85-8.86(m,2H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.22-7.26(m,1H),4.02(s,3H)MS(ESI),m/z:442(M++H+)。实施例2：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺按照下述方案B的路线合成：步骤10：N-(2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的合成在一个250ml圆底烧瓶中，把3g(19.6mmol)3-乙炔基-2,4-二氟苯胺(按照上述方法制备)溶解在150ml二氯甲烷中，室温下一次滴入3g(21.5mmol，1.1eq)丙磺酰氯，2.3ml(29.4mmol，1.5eq)吡啶，催化量4-N，N二甲胺基吡啶，回流反应过夜。薄层色谱检测反应完全后，加入5ml6N盐酸和适量水，用二氯甲烷萃取三次，有机相用稀盐酸，饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相比例二氯甲烷：甲醇＝100：1。得白色固体4.8g，收率95％。产物MS(ESI),m/z:260(M++H+)。步骤11：N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的合成把260g(1mmol)3-溴-2,4-二氟苯胺放置于25ml封管中，加入0.046g(0.05mmol，5％)三(二亚苄基丙酮)二钯，0.019g(0.1mmol，10％)碘化亚铜，0.276g(2mmol，2eq)碳酸钾，加入无水四氢呋喃7ml，鼓入氩气气泡10分钟，加入0.2ml10％三叔丁基膦甲苯溶液(0.1mmol，10％)，密封后120℃反应24小时。反应后冷却到室温，过滤去不溶物，滤液减压旋干后用柱层析纯化，流动相比例二氯甲烷：甲醇＝50：1。得产物0.240g，收率60％。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),9.79(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(m,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.76(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),MS(ESI),m/z:442(M++H+).实施例3：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.91(s,1H),9.98(s,1H),8.69(d,J＝2Hz,1H),8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.74(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:341(M++H+)。实施例4：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.90(s,1H),9.72(s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.30(s,1H),7.14(m,1H),6.56(s,1H),2.41(s,3H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.74(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:355(M++H+)。实施例5:N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.99(s,1H),9.79(s,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.50(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI),m/z:377(M++H+).实施例6：N-(3-((3-ethoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.92(s,1H),9.79(s,1H),8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.23-7.28(m,1H),4.42(q,J＝7Hz,2H),3.11(t,J＝7.7Hz,2H),1.71-1.80(m,2H),1.41(t,J＝7Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:421(M++H+).实施例7：N-(2,4-difluoro-3-((3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.53(s,1H),9.61(s,1H),8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.22-7.26(m,1H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(s,3H),1.71-1.85(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:391(M++H+).实施例8：N-(3-((3-cyclopropyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.48(s,1H),10.63(brs,1H),8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.60(s,1H),7.32(dd,J＝14.6,8.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.35-2.40(m,1H),0.99-1.02(m,4H),1.71-1.85(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:417(M++H+).实施例9：N-(2,4-difluoro-3-((3-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)14.15(s,1H),9.81(s,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(m,2H),7.52(m,5H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(m,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),MS(ESI),m/z:453(M++H+).实施例10：N-(2,4-difluoro-3-((6-(methylamino)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.73(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(m,1H),7.40(m,1H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),1.75(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),MS(ESI),m/z:366(M++H+).实施例11：N-(3-((6-aminopyridin-3-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.75(s,1H),8.31(s,1H),7.72-7.80(m,3H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),3.09(t,J＝7.6Hz,1H),3.11(d,J＝7.6Hz,2H),1.75(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,1H),MS(ESI),m/z:352(M++H+).实施例12：N-(3-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.01(s,1H),9.67-9.88(brs,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.25(m,1H),6.53(m,1H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.79(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:376(M++H+).实施例13：N-(3-((1H-indazol-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.3(s,1H),9.77(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.22-7.26(m,1H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.79(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:376(M++H+).实施例14：N-(2,4-difluoro-3-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)phenyl)propane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.83(s,1H),9.62(d,J＝1.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.56(m,1H),7.26-7.31(m,1H),6.85(d,J＝1.1Hz,1H),3.10-3.14(m,2H),1.72-1.78(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H),MS(ESI),m/z:377(M++H+).实施例15：N-(3-((3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.42(brs,1H),9.81(brs,1H),8.58(m,2H),8.28(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.24-7.29(m,1H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.78(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),MS(ESI),m/z:377(M++H+).实施例16：N-(3-((3-amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamideN-(3-((3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.35(s,1H),9.80(s,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.48(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),5.82(s,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.76(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,2H),MS(ESI),m/z:392(M++H+).实施例17：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)cyclopropanesulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)环丙磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.98(s,1H),9.78(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.25-7.30(m,1H),2.66-2.71(m,1H),0.96-0.98(m,2H),0.87-0.89(m,2H),MS(ESI),m/z:375(M++H+).实施例18：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)cyclopropanesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)环丙磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.97(s,1H),9.79(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.24-7.29(m,1H),4.03(s,3H),2.67-2.68(m,1H),0.96-0.98(m,2H),0.80-0.87(m,2H),MS(ESI),m/z:405(M++H+).实施例19：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)ethanesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)乙磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),8.65(s,1H),8.36(s,1H),7.48-7.49(m,1H),7.25-7.27(m,1H),4.03(s,2H),3.11-3.13(m,2H),1.27-1.29(m,3H).MS(ESI),m/z:393(M++H+).实施例20：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)butane-1-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丁烷-1-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),9.78(s,1H),8.65-8.67(m,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.23-7.28(m,1H),4.03(s,3H),3.13(t,J＝3.6Hz,2H),1.69-1.73(m,2H),1.38-1.43(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),MS(ESI),m/z:421(M++H+).实施例21：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)cyclohexanesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)环己烷磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),9.77(s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.22-7.26(m,1H),4.03(s,3H),2.99-3.05(m,1H),2.08-2.11(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.37-1.46(m,2H),1.23-1.32(m,2H),1.12-1.19(m,1H),MS(ESI),m/z:447(M++H+).实施例22：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.97(s,1H),10.35(s,1H),8.65(d,J＝2Hz,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.21(s,1H),7.71-7.74(m,2H),7.66-7.69(m,1H),7.57-7.61(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.19-7.24(m,1H),MS(ESI),m/z:411(M++H+).实施例23：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.34(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.60(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.20-7.22(m,1H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:441(M++H+).实施例24：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)thiophene-2-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-2-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.49(s,1H),8.62(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.52(d,J＝3.4Hz,1H),7.22-7.34(m,1H),7.16-7.18(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:447(M++H+).实施例25：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)thiophene-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-3-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.28(s,1H),8.62(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.19-7.28(m,3H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:447(M++H+).实施例26：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.12(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.17-7.21(m,1H),4.02(s,3H),3.67(s,3H),MS(ESI),m/z:445(M++H+).实施例27：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-1-phenylmethanesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苄基磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：MS(ESI),m/z:455(M++H+).实施例28：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-fluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2–氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.64(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.74(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.19-7.23(m,1H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:459(M++H+).实施例29：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-fluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4–氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.37(s,1H),8.60(s,1H),8.33(s,1H),7.78(dd,J＝5.2,8.5Hz,1H),7.42-7.26(m,2H),7.21-7.27(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:459(M++H+).实施例30：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-fluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3–氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.49(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.54-7.58(m,3H),7.20-7.31(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:459(M++H+).实施例31：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2,6-difluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.94(s,1H),8.61(d,J＝2Hz,1H),8.34(m,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.23-7.39(m,4H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:477(M++H+).实施例32：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2,4-difluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.67(s,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(dd,J＝8.3,14.8Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.21-7.27(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:477(M++H+).实施例33：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3,5-difluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.63(s,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.67-7.71(m,1H),7.44-7.45(m,2H),7.22-7.29(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:477(M++H+).实施例34：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-3,4-difluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),10.50(s,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.79-7.84(m,1H),7.66(dd,J＝8.6,18.3Hz,1H),7.58-7.60(m,1H),7.21-7.28(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:477(M++H+).实施例35：N-(2,4-difluoro-3-((3-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2,5-difluorobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.82(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.54-7.63(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,14.4Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:477(M++H+).实施例36：2-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide2-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.57(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.18-7.22(m,1H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:475(M++H+).实施例37：3-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide3-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.50(s,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.75-7.78(m,2H),7.61-7.67(m,2H),7.23-7.28(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:475(M++H+).实施例38：4-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide4-氯-N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.44(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,20.4Hz,4H),7.19-7.28(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:475(M++H+).实施例39：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-2-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-2-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.26(s,1H),10.62(s,1H),8.79-8.80(m,2H),830-8.31(m,2H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.19-7.28(m,2H),4.02(s,3H).MS(ESI),m/z:442(M++H+).实施例40：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.94(s,1H),10.41(s,1H),8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.50(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.20-7.24(m,1H),4.01(s,1H),MS(ESI),m/z:517(M++H+).实施例41：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.17(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.17-7.28(m,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.82(s,3H),MS(ESI),m/z:471(M++H+).实施例42：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-3-nitrobenzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-3-硝基苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(pzpm)12.95(s,1H),10.70(s,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.49-8.53(m,2H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.19-7.23(m,1H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:486(M++H+).实施例43：N-(4-(N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl)acetamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-乙酰基苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.34(s,1H),10.19(brs,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.27(m,2H),4.02(s,3H),2.06(s,3H),MS(ESI),m/z:498(M++H+).实施例44：N-(2,4-difluoro-3-((1-methoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.95(s,1H),10.61(s,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.20-7.32(m,2H),4.02(s,3H),MS(ESI),m/z:509(M++H+).实施例45：N-(3-((1-ethoxy-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((1-乙氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.99(1s),10.40(1s),8.65(1s),8.50(1s),8.21(1s),7.80(t,J＝6.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.27(dd,J＝15.1,8.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:456(M++H+).实施例46：N-(3-((3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.97(s,1H),10.62(brs,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.11(td,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),MS(ESI),m/z:412(M++H+).实施例47：N-(2,4-difluoro-3-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.64(s,1H),9.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.88(m,2H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝4.6,7.9Hz,1H),7.33-7.39(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),MS(ESI),m/z:412(M++H+).实施例48：N-(3-((3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3H-吡咯并〔2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.00(s,1H),10.60(s,1H),8.86-8.88(m,2H),8.37(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.57-7.59(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.20-7.25(m,1H),6.52(dd,J＝1.8,3.3Hz,1H),MS(ESI),m/z:411(M++H+).实施例49：N-(2,4-difluoro-3-((2-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.59(s,1H),8.89(m,2H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),8.07-8.10(m,1H),7.76(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.18-7.22(m,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),MS(ESI),m/z:402(M++H+).实施例50：N-(3-((1H-indol-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.28(s,1H),10.23-10.74(brs,1H),9.05(m,2H),8.12(m,1H),7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.21(m,3H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),MS(ESI),m/z:409(M++H+).实施例51：N-(3-((1H-indazol-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.86(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(d,J＝3.8Hz,1H),8.08(td,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(t,J＝8.9Hz,1H),6.49(s,1H),MS(ESI),m/z:411(M++H+).实施例52：N-(3-((3-cyclopropyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.48(s,1H),10.63(brs,1H),8.88(s,1H),8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝6.5Hz,1H),7.32(dd,J＝14.6,8.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),2.35-2.40(m,1H),0.99-1.02(m,4H),MS(ESI),m/z:452(M++H+).实施例53：N-(2,4-difluoro-3-((1-methyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-甲基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.53(s,1H),10.61(s,1H),8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(m,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.22-7.26(m,1H),2.51(s,3H),MS(ESI),m/z:426(M++H+).实施例54：N-(2,4-difluoro-3-((1-phenyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-苯基-3H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)14.14(s,1H),10.63(s,1H),8.90(m,2H),8.80(s,1H),8.71(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(m,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.33(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),MS(ESI),m/z:488(M++H+).实施例55：N-(2,4-difluoro-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.64(s,1H),9.98(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝4.6,7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.24-7.28(m,1H).MS(ESI),m/z:412(M++H+).实施例56：N-(3-((3-(2-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.40(s,1H),10.50(s,1H),8.87(s,1H),8.82-8.86(m,1H),8.45(s,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.64(t,J＝6.3Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝15,8.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:521(M++H+).实施例57：N-(3-((3-(3-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.41(s,1H),10.63(s,1H),8.73-8.98(m,2H),8.47(s,2H),8.12-8.13(m,2H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.69(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.36(m,2H).MS(ESI),m/z:521(M++H+).实施例58：N-(3-((3-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.39(s,1H),10.57(brs.1H),9.05(brs.1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.44-7.46(m,2H),7.20-7.23(m,3H),6.49(s,1H)，MS(ESI),m/z:522(M++H+).实施例59：N-(3-((3-(3-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)14.26(s,1H),10.61(m,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(m,2H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(m,1H),8.06(m,2H),7.66(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,8.1H),7.52(m,1H),7.35(m,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),MS(ESI),m/z:522(M++H+).实施例60：N-(3-((3-(2-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.60(s,1H),8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.84,8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(m,1H),7.67(m,3H),7.53(m,12H),7.31(m,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H)，MS(ESI),m/z:522(M++H+).实施例61：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-fluorobenzenesulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.98(s,1H),10.64(s,1H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.74(t,J＝7.1Hz,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:429(M++H+).实施例62：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-fluorobenzenesulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.99(1s),10.51(1s),8.66(1s),8.52(1s),8.21(1s),7.66(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.54-7.58(m,3H),7.28(dd,J＝15.0,8.7Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:429(M++H+).实施例63：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-4-fluorobenzenesulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.98(1s),10.38(1s),8.66(1s),8.52(1s),8.22(1s),7.79(t,J＝6.4Hz,2H),7.44(t,J＝8.6Hz,2H),7.29(dd,J＝15.2,8.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:429(M++H+).实施例64：N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-2-sulfonamideN-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-2-磺酰胺合成方法如实施例1。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.99(1s),10.56(1s),8.77(d,J＝4.3Hz,1H),8.67(1s),8.53(1s),8.22(1s),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝6.1Hz,1H),7.38(dd,J＝15.0,8.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),MS(ESI),m/z:412(M++H+).实施例65：N-(2,4-difluoro-3-((1-phenyl-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.61(s,1H),8.87(s,1H),8.85(d,J＝4.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.097.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(m,2H),7.24(m,1H),6.99(s,1H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:487(M++H+).实施例66：N-(3-((1-(4-chlorophenyl)-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(2,4-二氟-3-((4-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.39(s,1H),10.57(brs.1H),9.05(brs.1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.44-7.46(m,2H),7.20-7.23(m,3H),6.49(s,1H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:521(M++H+).实施例67：N-(2,4-difluoro-3-((3-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.28(s,1H),10.53(brs.1H),8.87(s,1H),8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,2H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.62-7.65(m,1H),7.40(d,J＝Hz,H),7.31(dd,J＝15.4,8.9Hz,1H),7.21(t,J＝8.9Hz,1H),3.60(m,4H),3.54(s,2H),2.43(m,4H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:586(M++H+).实施例68：N-(2,4-difluoro-3-((3-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.29(s,1H),8.86(s,1H),8.77(d,J＝4.2Hz,1H),8.44(d,J＝9.4Hz,2H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.57-7.60(m,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.24-7.30(m,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),3.58(s,2H),2.87(m,4H),2.59(m,4H),2.52(s,3H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:599(M++H+).实施例69：N-(2,4-difluoro-3-((1-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)14.11(s,1H),8.84(s,1H),8.77(s,1H),8.69(m,2H),8.04(m,3H),7.55(m,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(m,1H),7.04(m,1H),3.61(m,4H),3.57(s,2H),2.67(m,4H),.2.40(s,3H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:600(M++H+).实施例70：N-(2,4-difluoro-3-((1-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)14.13(s,1H),10.0-11.0(brs.1H),8.88(m,2H),8.79(d,J＝1.3Hz,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),3.61(m,4H),3.57(s,2H),2.44(m,4H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:587(M++H+).实施例71：N-(3-((1-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.22(s,1H),9.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(m,1H),7.59(m,3H),7.44(m,3H),6.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.50(s,3H),0.07(s,6H),MS(ESI),m/z:544(M++H+).实施例72：N-(2,4-difluoro-3-((1-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-(1-((哌啶-1-基甲基)苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.56(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,1H),8.42(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(m,1H),7.53(m,3H),7.42(m,3H),6.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.55(s,2H),2.45(m,2H),1.53(m,6H).MS(ESI),m/z:584(M++H+).实施例73：N-(2,4-difluoro-3-((1-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.16(s,1H),8.85(s,1H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(m,1H),7.73(s,1H),7.55(m,1H),7.26(m,1H),7.04(m,1H),6.26(s,1H),5.75(m,1H),3.65(m,2H),3.19(m,2H),2.73(m,5H).MS(ESI),m/z:506(M++H+).实施例74：tert-butyl4-(6-((2,6-difluoro-3-(pyridine-3-sulfonamido)phenyl)ethynyl)-3H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylateN-(3-((1-(1–叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.20(s,1H),8.91(s,1H),8.79(d,J＝3.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(m,1H),7.62(s,1H),7.55(m,1H),7.26(m,1H),7.04(m,1H),6.57(s,1H),5.75(m,1H),3.93(m,4H),2.07(m,2H),1.38(m,9H).MS(ESI),m/z:592(M++H+).实施例75：N-(2,4-difluoro-3-((1-(4-fluorophenyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):14.14(s,1H),10.62(s,1H),8.90(m,2H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.13(m,3H),7.67(m,1H),7.33(m,3H),7.35(m,1H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:506(M++H+).实施例76：N-(2,4-difluoro-3-((1-(pyridin-4-yl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)ethynyl)phenyl)pyridine-3-sulfonamideN-(3-((3-(4–吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺合成方法如实施例2。产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):14.48(s,1H),10.54-10.79(brs,1H)8.97(s,1H)890(m,1H),8.87(d,J＝3.95Hz,1H),8.76(m,2H),8.12(m,3H),7.68(dd,J＝4.85，7.95Hz,1H).LCMS[Mt1]:MS(ESI),m/z:489(M++H+).实验例1体外激酶活性及肿瘤细胞增殖抑制活性检测一、检测方法1、激酶活性检测激酶活性测试使用美国Invitrogen公司的Z’-LYTETM试剂盒，按照技术说明书进行操作。具体操作为：药物进行梯度稀释(从10μM/L开始3倍稀释)，并且加入B-RafV600E激酶(约0.1-0.01U/mL)及底物(约50μM-800μM)到25μl的反应体系中，磷酸化反应2小时；再加入带荧光标记的磷酸化多肽和识别磷酸化多肽的抗体于反应体系中，平衡约4-24小时，然后在酶标仪上进行检测。所得的该药物FP值(荧光偏振值)，经过GraphpadPrism5.0拟合分析，得到所筛药物的IC50。各化合物对B-RafV600E激酶的半数抑制浓度(IC50)值如表1,2所描述。所用化合物分别选自为实施例1-76所制备的化合物，在表1，2中用编号表示。结果显示，磺酰胺基芳基炔类化合物可以有效抑制B-RafV600E的激酶活性，并体现出良好的构效关系，当磺酰胺的取代基为3-吡啶基时，活性较好。2、肿瘤细胞增殖抑制活性检测体外细胞增殖抑制采用MTT实验检测：COLO205(人结肠癌细胞系)，NCI-H460(人肺癌细胞系)，CHL-1，MDA-MB-435S(人黑色素瘤细胞系)，LOVO(人结肠癌细胞系)，Colo829(人结肠癌细胞系)，HCT-116(人结肠癌细胞系)，HT29(人结肠癌细胞系)，SK-MEL-28-PR30(人黑色素瘤细胞系)，A375(人黑色素瘤细胞系)，SK-MEL-2(人黑色素瘤细胞系)，SK-MEL-1(人黑色素瘤细胞系)，SK-MEL-28(人黑色素瘤细胞系)，NZM09(病人来源的黑色素瘤细胞)，NZM40(病人来源的黑色素瘤细胞)，NZM20(病人来源的黑色素瘤细胞)，NZM07(病人来源的黑色素瘤细胞)储存于相应的生长介质中，在复苏使用前，至少传代两代。取合适数量的对数生长期细胞接种于6×7的96孔板上，每孔体积为100μL，然后在含有5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。另外，化合物先溶于DMSO中配成10μM/L的母液，然后从1×10-5M/Lto1×10-10M/L稀释10个梯度，取2μL不同浓度的化合物溶液与998μL的培养液混合均匀。然后，分别取100μL以上培养液加入到相应的96孔板中。2μL的DMSO作为空白对照。在共同孵育68小时后，加入20μLMTT(5mg/mL)试剂，震荡10分钟后，用SynergyTMHT(BioTek)/OD570读取染色细胞数量。最后，用GraphPadPrismversion4.0.处理数据，使用S型剂量-相应拟合出非线性回归曲线，得出IC50值。二、实验结果实验结果如下表所示。表1.目标化合物激酶及肿瘤细胞抑制活性测试结果(单位：μM/L)：表2.目标化合物激酶及肿瘤细胞抑制活性测试结果(单位：μM/L)：注：NA指没有检测。表3.目标化合物抑制结肠癌和黑色素瘤细胞增殖的IC50(单位：μM/L)：上述vemurafenib为阳性对照药，是一种B-RafV600E抑制剂。上述化合物分别选自实施例1-76所制备的化合物，在表中用编号表示。上述结果显示，磺酰胺基芳基炔类化合物可以有效抑制B-RafV600E激酶的活性，并体现出良好的构效关系，即当磺酰胺的取代基为3-吡啶基时，活性较好。实施例中的化合物可不同程度抑制不同来源的肿瘤细胞的增殖，其半数抑制浓度(IC50，表1,2)与B-RafV600E激酶的活性正相关。部分化合物(如化合物17，40)对B-Raf野生型细胞也有抑制活性，体现出可能抑制其他抗肿瘤靶标和治疗B-Raf不同状态肿瘤的可能性。值得注意的是，表3显示，目标化合物抑制多种结肠癌和黑色素瘤细胞(包括病人来源的黑色素瘤细胞)增殖，表明化合物在抗结肠癌和黑色素瘤中具有较好的治疗价值。实验例2蛋白免疫印迹测试(Westernblot)将Colo205和NZM20细胞接种到6-cm细胞孔板中，24小时后，更换培养基，分别加入相应浓度的化合物，并且使用1‰DMSO作为对照组。经过2小时的培养，用预冷过的PBS清洗孔板两遍，并彻底除去残留的PBS，再加入400μL1X的细胞裂解缓冲液(该裂解缓冲液按照CST手册制备)。在冰上孵化5分钟后，刮出细胞并且立即用超声处理。在4℃下，用14,000转的速度离心分离，取上清液，并通过煮沸使蛋白变性，储存于-70℃待测。根据需要，将20μL蛋白样品上样至SDS-PAGE凝胶，进行电泳分离。将胶转至PVDF膜(Milipore)上，然后将PVDF膜浸于5％的牛血清清蛋白和TBST的溶液中封闭1小时。在室温中将该膜与一抗[抗体ERK(CST，9102)，phosphor-ERK(t202/y204)(CST，9101)，GAPDH(KC-5G5，KangChem)]共同孵育2小时后，用TBST清洗三次，每次10分钟。然后，加入用5％BSA/TBST稀释2000倍的辣根过氧化物酶(HRP，sigma)标记的兔二抗，再次在室温孵育1小时。用TBST清洗三次，每次10分钟。最后通过增强chemiluminescence(Thermo)进行显影。结果如图1,2所示，图1中照片顶部数字0,0.01,0.03,0.1,0.3,1分别表示化合物浓度为0μM/L,0.01μM/L,0.03μM/L,0.1μM/L,0.3μM/L,1μM/L。图2中数字52，46，53，44，54表示化合物52，化合物46，化合物53，化合物44，化合物54。图1实验结果显示，与vemurafenib类似，随着化合物75浓度增加，显示出抑制下游靶蛋白Mek，Erk的磷酸化的效果增强。图2实验结果显示，化合物52，化合物46，化合物44，化合物54能剂量依赖性抑制下游靶蛋白Erk，S6RbP的磷酸化。试验例3体内移植瘤抑制试验选取6周龄的SCID小鼠进行右侧皮下接种COLO205细胞(2×106/mouse)。当肿瘤生长到200-300mm3(接种后10～12天)后，将小鼠随机分为治疗组和对照组(每组5只)。每组小鼠口服给药14天，治疗组药物剂量分别为每天50mg/kg和100mg/kg，每天两次100mg/kg的化合物81516(化合物75)，对照组是每天一次30mg/kgD1431(vemurafenib)，并同时设定赋形剂组(vehicle)。相应的给药溶媒为羧甲基纤维钠溶液。从图3的实验结果中可以看出，化合物75在100mg/kgbid剂量下，能够明显缩小肿瘤体积，在100mg/kgqd剂量下，能够维持肿瘤体积不进一步增大；而化合物75在50mg/kgqd能够减缓肿瘤的增大速度.化合物D1431(vemurafenib)在30mg/kgqd剂量下抑制肿瘤增大速度，与文献报道相当，保证了小鼠模型的可比性。综上所述，结合表1，表2,表3和图1，图2的数据，我们可以看出，本发明实施例的化合物具有对各种B-Raf突变的肿瘤(包括黑色素瘤，结肠癌，肺癌等)，在体内表现出良好的抑制肿瘤的作用，具有潜在的治疗效果。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。