本发明涉及一类新型含5-硫代糖抑制剂的设计及合成，属于有机化学技术范畴。
背景技术：
α-葡萄糖苷酶抑制剂可以竞争性地与α-葡萄糖苷酶上的碳水化合物位点结合,使寡糖不能水解为单糖,进而阻止其被吸收利用。研究发现，α-葡萄糖苷酶抑制剂可以明显地降低糖尿病人餐后的血糖水平，并减少糖尿病并发症的发生，已成为一类在临床中广泛应用的新型抗糖尿病药物。但由于这类药物的种类较少,且合成困难,所以开发新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂对糖尿病的治疗仍具有重要意义。(Nat.Prod.Rep.,2010,27,1431.)
麦芽糖是由两个D-葡萄糖分子通过α-1，4糖苷键连接而成的二糖。在体内，麦芽糖很容易被α-葡萄糖苷酶识别并降解。硫代麦芽糖是将麦芽糖吡喃环中的氧原子用硫原子替代而形成的一类新型化合物，作为麦芽糖的类似物，其能够保持对α-葡萄糖苷酶的亲和力，进而实现对α-葡萄糖苷酶的竞争性抑制。
1995年加拿大的Pinto小组率先以5-硫代单糖1为原料，完成了硫代麦芽糖类似物S1、S2的合成(式2)，并对其生物活性进行了测试。研究发现，它们对α-葡萄糖苷酶具有显著地抑制活性(Ki＝1.34mM～2.04mM)。
日本的Matsuda研究组在2005年以5-硫代单糖3为原料，经过多步修饰，完成了硫代麦芽糖类似物S1的合成(式3)，并对这类化合物糖苷键的选择性合成进行了深入探讨。(Bioorg.Med.Chem.,2005,5113–5144.)
技术实现要素：
本发明的目的在于提供了一类新型含5-硫代糖的糖苷酶抑制剂。
本发明的目的还在于提供了一种上述新型含5-硫代糖抑制剂的制备方法。
本发明的有益效果：1)所用试剂均为工业常用试剂，且操作简便，反应条件温和；2)制备得到的新型硫代麦芽糖类糖苷酶抑制剂纯度高；3)适合工业化生产过程。
新型含5-硫代糖抑制的结构式，如式1所示：
其中：
X表示氧原子或硫原子；
Y表示氧原子或硫原子；
R表示Me、Et等链状烷烃取代基，或苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基等芳烷基取代基，甲氧基甲基、烯丙基等；
1位糖苷键可以是α构型或β构型或α/β构型。
本发明还提供了上述新型含5-硫代糖抑制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a、化合物1在三氟化硼乙醚的条件下，与对甲氧基苯酚反应得到中间体5；
b、所述中间体5在碱性条件下，去保护得到中间体6；
c、所述中间体6在酸性催化剂作用下，与苯甲醛缩二甲醇反应得到中间体7；
d、所述中间体7与苯甲酰氯反应得到中间体8；
e、所述中间体8脱去苄叉保护基得到到中间体9；
f、所述中间体9在碱的存在下，选择性在6-OH上保护基得到中间体10；
g、化合物11在催化剂的作用下，与三氯乙腈反应得到中间体12；
h、所述中间体12在溶剂中，在酸性催化剂作用下，与化合物10反应得到中间体13；
i、所述中间体13在有机溶剂中，经过催化氢化反应，去保护基反应得到所述的含5-硫代糖抑制剂P。
具体实施方式：
实施例1
本实施例1提供了P1(式4)的制备方法，其包括以下步骤：
化合物5的合成：
将全乙酰化的5-硫代-D-葡萄糖(1eqv)和对甲氧基苯酚(3eqv)置于烧瓶中，氮气保护后加入四氢呋喃溶解，取三氟化硼乙醚(1eqv)加入到溶液中，室温下搅拌1h。减压条件下蒸干溶剂，糖浆上到柱子上以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂洗脱，分离得到中间体5。
化合物6合成：
将中间体5(1eqv)置于烧瓶中，滴加甲醇钠-甲醇(0.1mol/L,1.1eqv))溶液，室温下搅拌，反应完全后以酸性树脂中和，滤掉树脂，蒸干2溶剂得中间体6。
化合物7的合成：
将中间体7(1eqv)置于烧瓶中，加入DCM溶解。向溶液中加入苯甲醛缩二甲醇(1.2eqv)和樟脑磺酸(0.1eqv)，于室温下搅拌过夜，反应完全后，向反应液中加入三乙胺淬灭，减压条件下蒸干溶剂，分离得到中间体7。
化合物8的合成：
向中间体7(1eqv)中加入吡啶溶解，加入苯甲酰氯(2.2eqv)，室温下搅拌。减压条件下蒸干溶剂，糖浆上到柱子上以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂洗脱，分离得到中间体8。
化合物9的合成：
将中间体8(1eqv)置于烧瓶中，加入2N盐酸水溶液，加热搅拌，随着反应的进行固体逐渐溶解，减压条件下蒸干溶剂，以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂洗脱，分离得到中间体9。
化合物10的合成：
将中间体9(1eqv)置于烧瓶中，加入吡啶溶解，将苯甲酰氯(3.0eqv)溶于DMF中，慢慢滴加到原料液中，反应2h后用甲醇淬灭，以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂洗脱，分离得到中间体10。
化合物12的合成：
将中间体11(1eqv)置于烧瓶中，氮气保护后，溶在二氯甲烷中，加入三氯乙腈(3eqv)搅拌。冰浴条件下加入三乙胺(0.1eqv)，反应完全后，蒸干溶剂上柱，以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂洗脱，分离得到中间体12。
化合物13的合成：
将中间体12(1eqv)和中间体10(1.1eqv)置于茄形瓶中，氮气保护。加入干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，向溶液中加入催化量高氯酸(0.3eqv)。反应结束，加入三乙胺淬灭反应，蒸干溶剂，糖浆上到硅胶柱上以石油醚-乙酸乙酯溶剂洗脱，得到中间体13。
化合物P1的合成：
在常温条件下，将中间体13(1eqv)置于烧瓶中，加入乙酸乙酯，加入有机钯催化剂(0.1eqv)，通入氢气，反应完全后，蒸干溶剂得到粗产物，未经进一步纯化直接进行下一步反应，直接溶于甲醇钠-甲醇溶液中，室温反应，反应完全后蒸干溶剂，以甲醇-乙酸乙酯溶剂洗脱，得到P1。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.11,7.03(each 2H,d,J＝8.8Hz,aromatic protons),5.47(1H,d,J＝2.4Hz,C1H),5.36(d,J＝3.6Hz,C’1H),4.18(1H,d,J＝9.2Hz,C3H),4.08(1H,dd,J＝2.4,9.6Hz,C2H),4.08(1H,dd,J＝4.6,11.8Hz,C6HH),3.95-3.75(9H,m,C4H,C6HH,C’3H,C’4H,C’6H2,CH3O),3.69(1H,dd,J＝3.4,9.8Hz,C’2H),3.49(1H,t,J＝9.2Hz,C’5H),3.10(1H,t,J＝9.2Hz,C5H).
活性测试：根据α-淀粉酶活性的测定方法，将淀粉降解产物还原糖在特定条件下比色，测定其含量，通过标准曲线计算出酶活性，求出α-淀粉酶抑制剂的活性。结果α-淀粉酶活性在一定范围内线性关系良好，与对照物阿卡波糖相比，其对淀粉酶的活性抑制与文献报道相近，化合物P1可作为抗糖尿病药物的潜在化合物。