依帕司他肠溶缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及依帕司他肠溶缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 依帕司他（印alrestat)是一种特异作用于多元醇通路的药物，主要用于治疗糖 尿病慢性并发症。糖尿病周围神经病变（DPN)是糖尿病最常见、最复杂的慢性并发症之一， 是造成糖尿病患者反复住院的主要原因。目前治疗DPN的药物很多，经典药物甲钴胺通过 修复神经组织，促进轴突的再生和髓鞘形成改善周围神经症状。醛糖还原酶抑制剂的代表 药物依帕司他通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物， 从而治疗DPN。
[0003] 依帕司他（印alrestat)化学名为5- [ (1Z，2E) -2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚 基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷乙酸。具有以下化学结构式：
[0005] 依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性 抑制作用。依帕司他速释片由日本小野药品工业株式会社开发并于20世纪90年代在日本 和欧洲上市，2003年在中国上市，他是目前世界范围内上市的唯一个醛糖还原酶抑制剂。临 床实验证明口服依帕司他片50mgX3次/日X 12周能明显改善糖尿病周围神经病变患者 的主观症状和体征，使正中神经及腓总神经的传导速度均有显著加快。肠溶缓释片能防止 药物在胃内分解失效和对胃的刺激，以及控制药物在肠道缓慢而平稳释放等。与普通的速 释剂型相比，该剂型可以使人体获得平稳的治疗血药浓度，并减少胃肠道副反应。
[0006] W02012100208A1公开了一种依帕司他缓释缓释制剂，根据发明人测定的结果是， 该方法制备的药物在酸性条件下有溶出现象，碱中释放太快，且释放不均匀；该方法使用的 辅料种类较多，工艺复杂，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学上可接受的 盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜。缓释效果极佳，在酸中几乎无溶出，在碱中释放 均匀，释放缓慢，所用辅料种类较少，工艺简单，易于工业化生产。
[0008] 根据本发明，依帕司他或其药学上可接受的盐为三乙胺盐，所述的依帕司他或 其药学上可接受的盐是经过研磨或微粉化的，粒径D50〈150ym，D90〈250ym;优选为 D50〈100ym，D90〈200ym。其中D90表示粉体粒径累积分布中累积值为90%所对应的粒径， 同理D50表不累积分布中累积值为50%所对应的粒径。
[0009] 根据本发明，单个剂量的依帕司他肠溶缓释片含有活性成分按依帕司他计为 50% -80%，优选为 60% -65%。
[0010] 根据本发明，缓释骨架材料选自高粘度羟丙甲纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素 钠、甲基纤维素、黄原胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物中 的一种或几种，所述的高粘度羟丙甲纤维素是指在20°C下测定，2% (w/v)的羟丙甲纤维素 水溶液粘度不低于80mPa*s，常见的高粘度羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲 纤维素K4M/K4MCR、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素E4M、羟丙甲纤 维素E10M。缓释骨架材料的用量占整个片芯重量比为10% -25%，优选10% -20%。
[0011] 根据本发明，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片 芯还可以含有药学上可接受的添加剂，包括释放调节剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。其中所 述释放调节剂可选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙（二水或无水）、淀粉、蔗糖、预胶 化淀粉、糊精、山梨醇、碳酸钙，优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙（二水或无水） 中的一种或几种，填充剂的用量占单层片芯的重量比为10% -25%。
[0012] 根据本发明，粘合剂选自低粘度羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、 明胶、甲基纤维素、淀粉、虫胶、羧甲基纤维素钠、西黄耆胶、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇，优 选低粘度羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种，粘合剂的用量占单层片芯 的重量比为1% -5%，优选1% -3%，所述的低粘度羟丙甲纤维素是指在20°C下测定，2% (w/w)的羟丙甲纤维素水溶液粘度不超过20mPa*s。
[0013] 根据本发明，助流剂选自滑石粉，胶态二氧化硅中的一种或几种；润滑剂用量占单 层片芯重量比为0% -5%，优选0. 5% -3%。
[0014] 根据本发明，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或 几种，润滑剂用量占单层片芯重量比为0% -5%，优选0. 5% -3%。
[0015] 根据本发明，肠溶衣膜含有肠溶材料、抗粘剂、增塑剂。其中肠溶材料选自虫胶及 其组合物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯（PVAP)、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类中的一种或 几种；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几 种；增塑剂选自聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二 丁酯中的一种或几种。
[0016] 根据本发明，肠溶材料纤维素及其衍生物包括邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP)、 1，2,4_苯三甲酸乙酸纤维素（CAT)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、1，2,4-苯三 甲酸羟丙甲纤维素（HPMCr)、琥珀酸乙酸纤维素（CAS)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)、肠溶性欧巴代（OPADRY)中的一种或几种。
[0017] 根据本发明，肠溶材料丙烯酸树脂类包括肠溶型I号树脂（EudragitL30D-55)、 肠溶型II号树脂（EudragitL100)、肠溶型III号树脂（EudragitS100)中的一种或几种。
[0018] 根据本发明缓释衣膜的抗粘剂，优选超细级别的滑石粉，抗粘剂用量为肠溶材 料的20% -50%，优选40% -50% ;增塑剂选自聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯，优选柠檬酸三乙酯，增塑剂用量为肠溶材料的 5% -15%，优选 10% -15%。
[0019] 根据本发明，肠溶衣膜相对于包缓释衣前片子的包衣增重按肠溶材料计为 4% -10%，优选 5% -8%。
[0020] 更具体的，本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学 上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜；其特征在于：[0021]1)单层片芯含 有以依帕司他计为片芯40% -80%的依帕司他或药学上可接受的盐，和相当于单层片芯总 重10% -25%的缓释骨架材料，10% -30%的释放调节剂，1 % -5%的粘合剂，0% -5%的助 流剂，0% -5%的润滑剂；
[0021] 2)肠溶衣膜含有肠溶材料、抗粘剂、增塑剂，其中抗粘剂用量为肠溶材料的 20 % -50 %，增塑剂用量为肠溶材料的5 % -15 %，肠溶衣膜的包衣增重按肠溶材料计为 4% -10%，优选 5% -8%。
[0022] 更进一步的，本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药 学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜；其特征在于：
[0023] 1)单层片芯含有以依帕司他计为片芯40%-80%的依帕司他或药学上可接受的 盐，和相当于片芯总重10% -25%的高粘度羟丙甲纤维素，10% -30%的乳糖，1 % -5%的聚 维酮，总量为0. 5% -3%的硬脂酸镁和二氧化娃；
[0024] 2)肠溶衣膜含有肠溶材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、抗粘剂滑石粉、增 塑剂柠檬酸三乙酯，其中抗粘剂用量为肠溶材料的20% -50%，增塑剂用量为肠溶材料的 5% -15%，肠溶衣膜的包衣增重按肠溶材料计为4% -10%。
[0025] 本发明还提供了所述依帕司他肠溶缓释片的制备方法，包括制备单层片芯，包肠 溶衣膜等过程。
[0026] 其中单层片芯的制备过程包括如下步骤：
[0027] 1)将依帕司他或其药学上可接受的盐与缓释骨架材料、释放调节剂、粘合剂、助流 剂、润滑剂以及其他药学上可接受的添加剂混合均匀；
[0028] 2)加入水溶液或粘合剂的水溶液制粒；
[0029] 3)烘箱或流化床干燥；
[0030]4)可选的加入额外的缓释骨架材料和其他药学上可接受的添加剂，混合均匀；
[0031] 5)将步骤④的混合物料压制成片。
[0032] 肠溶包衣步骤如下：
[0033] 1)抗粘剂在水中分散均匀后，加入增塑剂，搅拌均匀，再加入肠溶材料，形成肠溶 包衣液。
[0034] 2)将缓释片芯置于包衣锅中，加热均匀后，用肠溶包衣液进行缓释包衣。肠溶包衣 达到目标增重后停止喷液，干燥。
[0035] 本发明产品与进口药AlristaSR的释放曲线相一致，有利于本发明产品与进口药 之间的相互替代；本发明产品的处方、释药特性较目前上市的普通片优点显著，在国内外均 无相关文献及专利报道。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低。
【附图说明】
[0036]附图1 :本发明制备的肠溶缓释片的释放曲线示意图
【具体实施方式】
[0037] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但本发明并不受实施例的限制。
[0038] 对照实施例1
[0039] 专利W02012100208A1提供了一种依帕司他缓释片的制备（150mg/片，共制1000 片）
[0040] 内颗粒材料：
[0041] 依帕司他 150g 羟丙基甲基纤维素（K4M内加） 125g甘露醇 127.28g 海藻酸钠 62.5g 纯化水 230.5<