一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂。【背景技术】
[0002] 依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦 布熔点约163°C，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮 食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆 固醇血症，可降低总胆固醇（TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作 为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），亦可以在其他降脂治疗无效时用 于降低HoHl患者的TC和LDL-C水平。 依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才 能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制 了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法 之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。 CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将 依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物 与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这 也是球磨技术公认的一个潜在隐患，同时本发明的片剂溶出度还可进一步提高，有关物质 含量也有待进一步降低。
[0003]CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1)将 依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2)将混悬溶液采 用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和 粉末；3)将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬 溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单 位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得， 此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但 需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。 美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0. 5) 小于2ym、d(0. 9)小于4. 5ym，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的 d(0. 5)小于5ym、d(0. 9)小于20ym;难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使 其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用 度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载 体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。 CN103877051A申请名字为一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流体 对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完全 溶出，但是申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚 现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业应 用，且本发明制得的片剂有关物质含量高，长期试验杂质含量增加明显，大大增加了用药安 全性。
[0004]鉴于此，本发明人从依折麦布固体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验 制备出了 一种依折麦布新晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合 物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。
【发明内容】
[0005]本发明的发明目的在于提供一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂。
[0006]为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的组合物片剂由原辅料、粘合剂 和润滑剂制成；所述原辅料包括依折麦布，其中所述的依折麦布为晶体，使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007]作为优选，以重量份计，所述原辅料由10重量份的依折麦布、12重量份的交联聚 维酮、32. 5重量份的蔗糖、20重量份的硫酸钙、23重量份的微晶纤维素组成。
[0008]作为优选，以重量份计，所述粘合剂是将24重量份的硬脂醇磺酸钠，加入到50重 量份的纯化水中，搅拌溶解制成。
[0009]作为优选，以重量份计，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0010] 作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折 麦布粉碎过120目筛； (2) 称量：根据处方量称量各原辅料； (3) 粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解； (4) 制粒：将处方量的原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加入 高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入粘合剂，低速（I速）湿混 120-140秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55°C-60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干 燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥； (6) 总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/ min，开启混合机混合5分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf; (8) 包装。
[0011] 本发明组合物中的依折麦布化合物晶体的制备方法包括以下步骤： 将依折麦布溶解于25°C体积为依折麦布重量的6倍的乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中， 乙腈与四氢呋喃的体积比为3:1;先以40ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的7 倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂A，水与3-甲基吡啶的体积比为4:1. 5,边加边搅拌，控 制温度25°C，养晶1. 5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的9 倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂B，水与3-甲基吡啶的体积比为3:1，养晶2小时后，以 15°C/小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度125转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过 滤，35 °C、减压干燥得到依折麦布晶体化合物。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的依折麦布新晶 型，该依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低， 稳定性好。
【附图说明】
[0013]图1为本发明实施例1制备的依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:依折麦布晶体的制备 将依折麦布溶解于25°c体积为依折麦布重量的6倍的乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中， 乙腈与四氢呋喃的体积比为3:1 ;先以40ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的7 倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂A，水与3-甲基吡啶的体积比为4:1. 5,边加边搅拌，控 制温度25°C，养晶1. 5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的9 倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂B，水与3-甲基吡啶的体积比为3:1，养晶2小时后，以 15°C/小时的速度