专利名称：包含克霉唑的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种呈膏体状的药物组合物，特别是涉及一种含有甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定的药物组合物，该药物组合物在药学界通常可称为双唑泰软膏剂。
背景技术：
阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，阴道炎临床上以白带的性状发生改变以及外阴瘙痒灼痛为主要临床特点，性交痛也常见，感染累及尿道时，可有尿痛、尿急等症状，给患者的生活和工作带来很大的苦恼。常见的阴道炎有细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、老年性阴道炎。细菌性阴道炎是加德纳菌、各种厌氧菌、弯曲弧菌等为主的一种混合感染。霉菌性阴道炎是由白色念珠菌等霉菌感染引起。滴虫性阴道炎是由阴道毛滴虫引起的一种阴道炎。中年妇女罹患阴道炎，不仅可出现单一感染性阴道炎，还可发生混合感染性阴道炎，如:白色念珠菌、厌氧菌、滴虫性、嗜血杆菌性、棒状杆菌两种或两种以上并存感染的阴道炎。混合感染性阴道炎病情比较复杂，治疗需要综合用药，但是目前临床上缺少一种膏体粒度小、均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上的便携式的复方制剂，来满足患者综合治疗需求。甲硝唑用于治疗肠道和肠外阿米巴病如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等，还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等，目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物 浓度为I 2mg/L时，溶组织阿米巴于6 20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。甲硝唑有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。克霉唑可用于体癣、股癣、手癣、足癣、花斑癣、头癣、以及念珠菌性甲沟炎和念珠菌性外阴阴道炎。克霉唑系广谱抗真菌药，对多种真菌，尤其是白色念珠菌有抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程，对浅部、深部多种真菌有抗菌作用。克霉唑属吡咯类抗真菌药，对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。克霉唑具有广谱抗真菌活性，对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌属均有较好抗菌作用，对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌属、组织浆胞菌属等也有一定抗菌活性。克霉唑对曲霉、某些暗色孢科、毛霉菌属等作用差。克霉唑通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。本品可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。醋酸氯己定为双胍类化合物，对部分葡萄球菌、变异链球菌、唾液链球菌、白色念珠菌、大肠埃希菌、厌氧丙酸菌呈高度敏感；对嗜血链球菌中等度敏感；对变形杆菌属、假单胞菌属、克雷伯杆菌属和革兰阴性球菌(如韦永球菌属)低度敏感。醋酸氯己定吸附在细菌胞浆膜的渗透屏障，使细胞内容物漏出，低浓度抑制细菌，高浓度杀灭细菌。醋酸氯己定口腔含漱时吸附在带阴性电荷的齿、斑块和口腔黏膜表面，随后吸附的药物从这些部位弥散，逐渐释出，产生持续的抑菌作用，直至24小时后在唾液中浓度减低。由甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定三种药物制成的药剂通称为双唑泰，包括片剂、栓齐U、乳膏剂等，是一种治疗妇科阴道炎症的常用非处方药品，目前被广泛应用。这些制剂在使用中均有各自不同的优点和药效。由于双唑泰中的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定对阴道不同类型的炎症各自有不同的效果，因此，主要使用的是三种药物组合使用的协同作用。本领域使用的这些药剂都是治疗阴道炎症，而阴道炎症分为较多种类:滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、混合性阴道炎等，这些炎症又以混合性阴道炎最难根除，复发率极高，这些剂型的使用效果表明，双唑泰对混合性阴道炎的治疗效果欠佳，根据使用反馈的情况分析，其主要原因在于:泡腾片需要吸收水份才能崩解，对阴道干燥患者有烧灼感；栓剂要靠体温来融化，起效较慢；而且栓剂和泡腾片崩解或融化的药物停留时间短，药物吸收效果差，对反复发作的混合性阴道炎疗效欠佳；膏剂是油性基质，影响皮肤粘膜的正常功能，并与粘膜的接触面小、在阴道内的有效停留时间短，从而影响疗效。现有的诸多双唑泰制剂为固体制剂或者以油为介质的制剂，例如阴道泡腾片、阴道栓剂等，阴道泡腾片剂因其表面呈干燥状态而在使用上对患者容易产生不适感，而以亲油性基质制成的栓剂容易沾染衣物而同样会令患者产生不适感，因此以亲水性基质制成双唑泰制剂例如膏状制剂以供临床使用是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用亲水性基质制成双唑泰制剂例如膏状制剂以供临床使用。本发明令人惊 奇地发现，具有本发明配方的制剂具有良好的药学性能，本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，
克霉唑3 5g，
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基淀粉钠4~6g，
羧甲基纤维素钠0.2~0.4g，
甘油IS 25g,
水适量，加至100g。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5 4.5g,
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉钠4.5~5.5g,.羧甲基纤维素钠0.25~0.35g，
甘油18 22g，
水适量，加至100g。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉钠5g，
羧甲基纤维素钠0.3g，
甘油20g，
水适量，加至100g。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包含pH调节剂。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为呈粘稠状的液体(亦可理解为呈半固态的膏体状)，即本发明的药物组合物为呈粘稠状的液体的药物组合物。此粘稠状的液体药剂在本领域通常可称为软膏剂或者凝胶剂。由于本发明粘稠的液体药物组合物主要组成为水，并且其是亲水 性的，其在PH计上可以直接测定其pH值(尽管其粘稠度较大)，亦可用水适当稀释后测定溶液的PH值(稀释后可以更方便地测定)，本发明已经发现，本发明液体的药物组合物直接测定所得PH值与用纯化水稀释I倍 2倍测得的pH值结果基本相同。本发明药物组合物原样直接测定PH值的益处在于，在药剂配制过程中的pH值过程控制可以直接与终产物的pH值等同，即确定的产品目标pH值可以直接通过控制药剂配制过程中的PH值而获得。因此在本发明中，如未另外说明，所提及的本发明药物组合物的PH值均是直接测定获得而不是用水经稀释后获得的，并且该pH值是在现行版中国药典规定温度范围和其它测定条件下(如2010年版中国药典二部附录VI H所述)测定的。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其pH值为5.5 7.5，例如其pH值为6.0 7.0，例如其pH值为6.2 6.9。出人意料地发现，本发明具有上述pH值的药物组合物具有出人意料的良好药学性能。本领域技术人员公知，在配制制剂时，PH调节剂的量通常不必作特别的限定，只要控制配制液的PH值或酸碱度即可，S卩，在表述配方中所用的PH调节剂的量时，本领域技术人员通常以类似于例如“适量，调pH值为6.5”的方式表述，而不必列明pH调节剂在处方中的具体量。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的PH调节剂，或者二者的组合。通常而言这些pH调节剂以配制成水溶液的形式使用，例如配制成H+或OF离子浓度为约I 10mol/L的浓度的溶液或者其它浓度的溶液用于调节PH值。在一个实施方案中，所述的呈酸性的pH调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的呈碱性的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是呈酸性的pH调节剂与呈碱性的pH调节剂二者的组合，所述呈酸性的PH调节剂选自:盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合，所述呈碱性的PH调节剂选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的pH调节剂是乙酸和/或氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸和氢氧化钠二者组合。在本发明下文中当使用乙酸时作为PH调节剂时，如未另外说明，其是冰乙酸用纯化水稀释一倍所得的溶液。在本发明下文中当使用氢氧化钠时作为PH调节剂时，如未另外说明，其是lmol/L的氢氧化钠溶液。出人意料地发现，本发明药物组合物中使用乙酸或者必要时其与氢氧化钠配合使用作为PH调节剂，具有出人意料的药学效果例如稳定性明显比之于其它pH调节剂更好。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g，
醋酸氯己定0.1 0.3g，
羧甲基淀粉钠4~6g，
羧甲基纤维素钠0.2~0.4g,
甘油15~25g,
pH调节剂适量，调pH值为S.5-7.5,例如6.0-7.0,例如6.2 6.9
水适量，加至100g。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5~4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉钠4.5~5.5g，
羧甲基纤维素钠0.25~0.35g，
甘油18 22g,
pH调节剂适量，调pH值为5.5~7.5,例如6.0-7.0,例如6.2~6.9
水适量，加至100g。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g,
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，.羧甲基淀 粉钠5g，
羧甲基纤维素钠0.3g，
甘油20g,
pH调节剂适量，调pH值为5.5 7.5，例如6.0~7.0，例如6.2~6.9
水适量，加至100g。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述pH调节剂是乙酸或
者乙酸与氢氧化钠组合。本发明第二方面提供了制备药物组合物(例如本发明第一方面任一项所述药物组合物)的方法，所述药物组合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水，该方法包括以下步骤:(I)、将甲硝唑和克霉唑用粉碎机粉碎，过100目筛，细粉装入洁净塑料袋内，扎紧后，放入不锈钢桶中，待用；(2)、将处方总重量计60%的纯化水加热至40°C _50°C，将醋酸氯己定加入上述纯化水中，充分搅拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液温度为40°C -50°C ；(3)、将步骤⑴中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纤维素钠置混合机中混合，得到均匀的混合粉；(4)、将甘油缓缓加入步骤(2)的溶液中，边加入边搅拌，混合均匀，得澄清溶液；(5)、将羧甲基淀粉钠缓慢播撒入少量步骤(4)的溶液中研磨浸润，再分批缓缓加入步骤(4)的溶液中，边加入边搅拌，使其成均匀浆液；￠)、将步骤(3)的混合粉缓缓加入到步骤(5)中的粘稠膏状基质中，边加入边搅拌,全部加完后,采取间歇式搅拌直至罐内物料成为粘稠状膏体,再经胶体磨研磨后,补力口纯化水至全量，缓慢降温至20°C -25°C，密封静置16-72小时，得本发明的药物组合物；和任选地(7)、将步骤(6)所得本发明药物组合物分装到包装器具中。在本发明中，所述的包装器具可以是铝质或塑料材质的软膏管，还可以是例如CN1099615A(中国专利申请号93115777.3，锦州制药二厂)说明书附1及说明书描述的给药器具。这些包装器具作为与本发明药物组合物直接接触的包装器具，它们仅仅是为了使用上的便利，对本发明药物组合物的性能不会产生不良影响，因此本发明药物组合物使用何种包装器具并不对本发明的保护范围产生影响。在本发明下文中，制备本发明药物组合物时，其中使用的包装器具是CN1099615A说明书附1及说明书描述的给药器具。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g，*
醋酸氯己定0.1~0.3g,
羧甲基淀粉钠4~6g，
羧甲基纤维素钠0.2~0.4g,
甘油15~25g，
水适量，加至100g。 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5 4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉钠4.5~5.5g，
羧甲基纤维素钠0.25~0.35g，
甘油18~22g，
水适量，加至100g。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉钠5g，
羧甲基纤维素钠0.3g，
甘油20g，
水适量，加至100g。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中还包含pH调节剂。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所得的药物组合物的pH值为5.5 7.5，例如其pH值为6.0 7.0，例如其pH值为6.2 6.9。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述的pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的PH调节剂，或者二者的组合。通常而言这些pH调节剂以配制成水溶液的形式使用，例如配制成H+或0H—离子浓度为约Ι-lOmol/L的浓度的溶液或者其它浓度的溶液用于调节PH值。在一个实施方案中，所述的呈酸性的pH调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的呈碱性的PH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是呈酸性的pH调节剂与呈碱性的pH调节剂二者的组合，所述呈酸性的PH调节剂选自:盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合，所述呈碱性的pH调节剂选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸。在一个实施方案中，所述的pH调节剂是氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸和/或氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸和氢氧化钠二者组合。在本发明下文中当使用乙酸时作为PH调节剂时，如未另外说明，其是冰乙酸用纯化水稀释一倍所得的溶液。在本发明下文中当使用氢氧化钠时作为PH调节剂时，如未另外说明，其是lmol/L的氢氧化钠溶液。出人意料地发现，本发明药物组合物中使用乙酸或者必要时其与氢氧化钠配合使用作为PH调节剂，具有出人意料的药学效果例如稳定性明显比之于其它PH调节剂更好。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g,
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基淀粉钠4~6g，羧甲基纤维素钠0.2~0.4g，
甘油15 25g,
pH调节剂适量，调pH值为5.5 7.5，例如6.0-7.0，例如6.2~6.9
水适量，加至100g。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g，.克霉唑3.5~4.5g，
醋 酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉钠4.5 5.5g，
羧甲基纤维素钠0.25~0.35g,
甘油18~22g,
pH调节剂适量，调pH值为5.5 7.5,例如6.0 7.0,例如6.2~6.9
水适量，加至100g。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克霉唑4g,.醋酸氯己定0.2g,
羧甲基淀粉钠5g，
羧甲基纤维素钠0.3g，
甘油20g,
pH调节剂适量，调pH值为5.5~7.5,例如6.0~7.0，例如6.2 6.9
水适量，加至100g。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸或者
乙酸与氢氧化钠组合。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述步骤￠)中在物料经胶体磨研磨后，向所得物料中添加酸碱调节剂以使物料的PH值调节在规定的范围内，例如使物料的PH值调节在5.5 7.5，例如6.0 7.0，例如6.2 6.9的范围内。尽管此时物料的温度较高(达40°C -50°C )，但是其pH值与该物料降温至20°C -25°C的pH值相差不超过
0.05个pH值单位。因此，在本发明中，步骤(6)中调节的pH值范围与本发明药物组合物的PH值范围基本相等，即可控制该步骤(6)物料的pH值范围以确定终产物的pH值范围。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与任一方面的任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。本发明的目的就是制备出一种膏体均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上的便携式的复方制剂，来满足患者治疗需求。据研究，5-硝基咪唑类抗生素，对厌氧菌性和滴虫性阴道炎有明显的治疗效果；唑类抗真菌药对阴道白色念珠菌有很好的杀灭作用，阳离子杀菌剂，抗菌谱广，对多数革兰阳性及阴性细菌都有杀灭作用。因此本发明的选择了以下组分，5-硝基咪唑类抗生素的代表药物甲硝唑，唑类抗真菌药代表药物克霉唑，阳离子杀菌剂代表药物醋酸氯己定。为了让膏体均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上，本发明采取了特定基质辅料种类和比例，特制的便携式送药器，以及特殊制备工艺。已经出人意料地发现，本发明的药物组合物具有特别优异的药学性能例如药物稳定性倉泛。
具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。在下面的试验中，可以使用本发明以下HPLC法A测定本发明所得的各种包含三种活性成分的药物组合物中三种药物的含量(即各自相对于其标示配方量的百分数)。HPLC 法 A:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用牲试验:用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(70: 30: 0.3)(含庚烷磺酸钠10臟01/1，用磷酸调节？!1值至4.0)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按克霉唑峰计算不低于2500，甲硝唑峰、克霉唑峰与氯己定峰的分尚度应付合要求；测定法:精密称取药物组合物适量(约相当于含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，加甲醇-水(70: 30)约70ml，置70 80°C水浴中剧烈振摇10分钟，再置70 80°C水浴中超声振摇10分钟使供试品溶解，放冷，用甲醇-水(70: 30)稀释至刻度，摇匀，置冰浴中冷却2小时，取出迅速滤过，待续滤液放至室温，精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲硝唑对照品、克霉唑对照品与醋酸氯己定对照品适量，精密称定，加甲醇-水(70: 30)溶解并定量稀释制成每Iml中含甲硝唑200 μ g、克霉唑160 μ g与醋酸氯己定Sug的对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得药物组合物中三种物质的含量(mg/g) ο在下面的试验中，可以使用本发明以下HPLC法B测定本发明所得的各种包含三种活性成分的药物组合物中，典型杂质2-甲基-5-硝基咪唑(在本发明中可简称为杂质X)相对于甲硝唑的百分含量。HPLC法 B:
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(20: 80)为流动相；检测波长为315nm ;理论板数按甲硝唑峰计算不低于2000，甲硝唑峰与2-甲基-5-硝基咪唑峰的分离度应大于2.0 ；测定法:避光操作；精密称取药物组合物适量(约相当于含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，用流动相定量稀释制成每Iml中含甲硝唑0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑对照品约20mg，置IOOml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；分别精密量取供试品溶液2ml与对照品溶液1ml，置同一 IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液20 μ 1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使甲硝唑色谱峰的峰高约为满量程的10% ;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；供试品溶液的色谱图中如有与2-甲基-5-硝基咪唑保留时间一致的色谱峰，用外标法以峰面积计算该典型杂质2-甲基-5-硝基咪唑在药物组合物中的含量(mg/g)，以下式计算组合物中2-甲基-5-硝基咪唑的相对含量:杂质X相对含量(％ )=[杂质X含量+甲硝唑含量]X 100%上式中，药物组合物中的杂质X含量和甲硝唑含量均以(mg/g)为单位，其中甲硝唑含量可按HPLC法A测得。作为含有甲硝唑的药物制剂，在药品贮藏的有效期内，其中杂质X相对含量通常而言不应超过0.5%。在下面的试验中，可以使用本发明以下HPLC法C测定本发明所得的各种包含三种活性成分的药物组合物中，典型杂质二苯基-(2-氯苯基)甲醇(在本发明中可简称为杂质Y)相对于克霉唑的百分含量。HPLC 法 C:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液(7: 3)(用10%磷酸调节pH值至5.7 5.8)为流动相；检测波长为215nm ;取下面的系统适用性试验溶液10 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；理论板数按克霉唑峰计算不低于4000，克霉唑峰与杂质Y峰的分离度应大于2.0 ；测定法:取药物组合物适量，精密称定，加70%甲醇溶解并定量稀释制成每Iml中约含克霉唑0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置IOOml量瓶中，用70%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取二苯基-(2-氯苯基)甲醇(杂质Y)对照品适量，精密称定，用70%甲醇定量稀释制成每Iml中约含I μ g的溶液，作为对照品溶液；另取克霉唑对照品与杂质Y对照品适量，加70%甲醇稀释制成每Iml中分别含
0.04mg与0.03mg的溶液，作为系统适用性试验溶液；取对照品溶液20 μ 1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20% ;精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；供试品溶液色谱图中如有与杂质Y保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算， 含杂质I不得过0.3%供试品溶液色谱图中如有与杂质Y保留时间一致的色谱峰，用外标法以峰面积计算该典型杂质Y在药物组合物中的含量(mg/g)，以下式计算组合物中杂质Y的相对含量:
杂质Y相对含量(％)=[杂质Y含量+克霉唑含量]X 100%上式中，药物组合物中的杂质Y含量和克霉唑含量均以(mg/g)为单位，其中克霉唑含量可按HPLC法A测得。作为含有克霉唑的药物制剂，在药品贮藏的有效期内，其中杂质Y相对含量通常而言不应超过1.0%。使用以下黏度测定法测定本发明涉及的各种水性药物组合物的动力黏度:照中国药典2010年版二部附录VI G黏度测定法中的第二法，取水性药物组合物在25°C下，用同轴双筒粘度计测定动力黏度。实施例1:制备本发明药物组合物配方:
甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉钠5g，
羧甲基纤 维素钠0.3g，
甘油20g，
pH调节剂适量，调pH值为6.5
水适量，加至100g。制法:(I)、将甲硝唑和克霉唑用粉碎机粉碎，过100目筛，细粉装入洁净塑料袋内，扎紧后，放入不锈钢桶中，待用；(2)、将处方总重量计60%的纯化水(60克)加热至40°C _50°C，将醋酸氯己定加入上述纯化水中，充分搅拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液温度为40°C -50°C ；(3)、将步骤⑴中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纤维素钠置混合机中混合，得到均匀的混合粉；(4)、将甘油缓缓加入步骤(2)的溶液中，边加入边搅拌，混合均匀，得澄清溶液；(5)、将羧甲基淀粉钠缓慢播撒入少量步骤(4)的溶液中研磨浸润，再分批缓缓加入步骤(4)的溶液中，边加入边搅拌，使其成均匀浆液；￠)、将步骤(3)的混合粉缓缓加入到步骤(5)中的粘稠膏状基质中，边加入边搅拌,全部加完后,采取间歇式搅拌直至罐内物料成为粘稠状膏体,再经胶体磨研磨后，向所得物料中添加酸碱调节剂(先用乙酸调节，必要时配合适量氢氧化钠调节，未调节时物料的pH值约为7.6)以使物料的pH值调节在规定值(±0.05)，补加纯化水至全量，缓慢降温至20°C _25°C，密封静置16-72小时，得本发明的药物组合物，其编号可记为Exl，其分装适量至玻璃瓶中以用于本发明的下面的试验；和(7)、将步骤(6)所得本发明药物组合物一部分(40g)分装到CN1099615A说明书附1所述包装器具中(每支4克)，另一部分(30g)分装到软膏管中(每管10克)。补充实施例1:药物组合物性能考察
参照实施例1的处方和制法，不同的仅仅是在步骤(6)中将组合物的pH值(用乙酸和/或氢氧化钠)调节到下表I所示的值，得到不同编号的组合物，分别记为ClOl至Cl 16共16个试样。参照实施例1的方法，不同的是不添加任何pH调节剂，不调pH值，直接配制，得到含有三种活性剂的药物组合物(经测定其PH值约7.60，并且与国家药品标准WS1-(X-112)-2004Z中记载的双唑泰软膏相同)，记为C117。照CN102038679B (中国专利号201010576885.1，沈文立)说明书实施例即
至
段所记载的方法制备呈亲水性的软膏剂(经测定其pH值约5.60)，记为C118。照CN102038679B (中国专利号201010576885.1，沈文立)说明书实施例即
至
段所记载的方法制备，并在步骤④中将物料用乙酸和/或氢氧化钠调节pH值为
6.50，得到呈亲水性的软膏剂，记为C119。照CN101890003A(中国专利申请号200910212688.9，江苏亚邦)说明书实施例2即
至
段所记载的方法制备呈亲水性的乳膏剂，记为C120。照CN1099615A(中国专利申请号93115777.3，锦州制药二厂)说明书第3页表中实施例1的处方，并照其中说明书第2页第6-15行的方法制得双唑泰膏(经测定其pH值约 7.45)，记为 C121。市售双唑泰栓剂(以脂质材料混合脂肪酸甘油酯制成，国药准字H45020832)，记为 C122。参考文献(陶明涛， 青岛医药卫生2010年第42卷第I期)制备双唑泰凝胶剂:每IOOOg凝胶的配方为:甲硝唑20g、克霉唑16g、醋酸氯己定0.8g、羟乙基纤维素4g、卡波普(940) 10g、丙二醇530g、乙醇184g、氮酮5g、三乙醇胺10g、纯化水适量。制备方法:适量的纯化水倒入烧瓶中，搅拌，加入称好的羟乙基纤维素和卡波普(940)，共同搅拌6小时后关掉搅拌器，浸泡18小时。将称好的丙二醇加入到旋转蒸发仪的烧瓶中，浸泡好的基质过40目滤网，加入到烧瓶中；主药用无水乙醇充分溶解后,加入到烧瓶中，搅拌混合20-30分钟至均匀。水浴加温至60-70度，更换冷水浴进行冷却。待物料温度降至30-35度，加入氮酮搅拌2-2.5小时，加入处方量的三乙醇胺，搅拌至均匀，抽真空30分钟，除去气泡，制成凝胶pH 值为 6.0-8.0，记为 C123。将ClOl至C123这些组合物在避光条件下置于40°C的恒温环境中放置6个月(此条件可简称为“6月”或者“40度6月”或者“40度6月试验”或者“40度6月加速试验”)。分别在O月和40度6月试验后，测定这些试样中三种活性成分的含量、杂质X相对含量、杂质Y相对含量，以及测定这些试样的动力黏度。以O月数据为基准计算40度6月后各样品中，三种活性成分的含量变化百分数、杂质X相对含量变化百分数、杂质Y相对含量变化百分数、动力黏度变化百分数，计算式分别如下:
6月含量
活性成分含量变化百分数(％)= - χ οο%
O月含量
6月杂质相对含量
杂质相对含量变化百分数(°/。)= - χ οο%
O月杂质相对含量[
权利要求
1.制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水，该方法包括以下步骤: (1)、将甲硝唑和克霉唑用粉碎机粉碎，过100目筛，细粉装入洁净塑料袋内，扎紧后，放入不锈钢桶中，待用； (2)、将处方总重量计60%的纯化水加热至40°C_50°C，将醋酸氯己定加入上述纯化水中，充分搅拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液温度为40°C -50°C ； (3)、将步骤(I)中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纤维素钠置混合机中混合，得到均匀的混合粉； (4)、将甘油缓缓加入步骤(2)的溶液中，边加入边搅拌，混合均匀，得澄清溶液； (5)、将羧甲基淀粉钠缓慢播撒入少量步骤(4)的溶液中研磨浸润，再分批缓缓加入步骤(4)的溶液中，边加入边搅拌，使其成均匀浆液； (6)、将步骤(3)的混合粉缓缓加入到步骤(5)中的粘稠膏状基质中，边加入边搅拌，全部加完后，采取间歇式搅拌直至罐内物料成为粘稠状膏体，再经胶体磨研磨后，补加纯化水至全量，缓慢降温至20°C _25°C，密封静置16-72小时，得本发明的药物组合物；和任选地 (7)、将步骤(6)所得本发明药物组合物分装到包装器具中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(6)中在物料经胶体磨研磨后，向所得物料中添加酸碱调节剂以使物料的PH值调节在规定的范围内，例如使物料的pH值调节在5.5 7.5的范围内；进一步地，所述方法如本发明第二方面任一实施方案所述。
3.—种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。
4.根据权利要求3的药物组合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，克霉唑3~5g， 醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基淀粉钠4~6g， 羧甲基纤维素钠0.2~0.4g， 甘油15~25g，水适量，加至100g。
5.根据权利要求3的药物组合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4.5 5.5g,克霉唑3.5~4.5g， 醋酸氯己定0.15 0.25g， 羧甲基淀粉钠4.5~5.5g， 羧甲基纤维素钠0.25~0.35g， 甘油18 22g，水适量，加至100g。
6.根据权利要求3的药物组合物，其每IOOg中包含: 甲硝唑5g， 克霉唑4g， 醋酸氯己定0.2g， 羧甲基淀粉钠5g， 羧甲基纤维素钠0.3g, 甘油20g， 水适量，加至100g。
7.根据权利要求3至6的药物组合物，其中还包含pH调节剂。
8.根据权利要求3至7的药物组合物，其pH值为5.5 7.5。
9.根据权利要求3至8的药物组合物，其中所述的pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的pH调节剂，或者二者的组合；在一个实施方案中，所述的呈酸性的PH调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的呈碱性的PH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是呈酸性的pH调节剂与呈碱性的pH调节剂二者的组合，所述呈酸性的PH调节剂选自:盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合，所述呈碱性的PH调节剂选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸和/或氢氧化钠；在一个实施方案中，所述的pH调节剂是乙酸和氢氧化钠二者组合。
10.根据权利 要求3至9的药物组合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，*克霉唑3 5g，醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基淀粉钠4 6g，羧甲基纤维素钠0.2~0.4g，甘油15~25g，pH调节剂适量，调pH值为5.5 7.5水适量， 加至IOOgo
全文摘要
本发明涉及包含克霉唑的药物组合物。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。本发明药物组合物具有良好的药学性质。
文档编号A61P31/02GK103211813SQ20131016670
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月23日 优先权日2013年4月23日
发明者于静洪 申请人:于静洪