专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口服给予式⑴所示治疗化合物的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1, 3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或其等互变异构体，或其等医药可接受盐或水合物或溶剂化物；占该组合物的约15至约80重量％的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS ;及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上者的任意组合的至少一种溶出增强剂。本发明还涉及制造该等医药组合物的方法。
背景技术：
于正常细胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是多种细胞功能(包括蛋白质合成及葡萄糖代谢、细胞存活及生长、增殖、细胞恢复及修复、细胞迁移及血管新生)的调节剂。已确凿证明，于许多肿瘤中，PI3K信号传导路径是组成性活化。PI3K路径在催化子单元(PIK3CA)中经突变的活化或负调节剂(即，PTEN)的失活导致组成性信号传导及致癌性。确信PI3K路径的失调是各种人类癌症(包括，但不限制于，胰腺癌及乳癌)的最常见事件之一 O式(I)所示具体咪唑并喹啉衍生化合物
权利要求
1.一种医药组合物，其包含颗粒，该等颗粒包含: (a)式(I)所示的治疗化合物
2.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)所示治疗化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉_1_基)-苯基]-丙腈或其单甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)化合物或其盐是以基于该组合物的总重量的约30至约60重量％的量存在。
4.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一非离子性表面活性剂维生素E-TPGS是以该组合物的约15至约45重量％的量存在。
5.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是以该组合物的约I至约15重量％的量存在。
6.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是聚乙二醇。
7.如权利要求6的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是PEG3350。
8.如权利要求1的医药组合物，其中该组合物配制成口服剂型，较佳地配制成胶囊或药囊。
9.如权利要求1的医药组合物，其中该医药组合物是过饱和系统。
10.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤(a)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该组合物的约15至约80重量％的量的至少一种非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强齐U，(b)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物进行造粒，同时将该混合物加热至比该维生素E-TPGS的熔点低的产物温度 '及(c)将该等颗粒冷却至室温。
11.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤:(a)将非离子性表面活性剂维生素E-TPGS分成第一部分及第二部分，(b)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该第一部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的溶出增强剂，(c)加热该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS，(d)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物实施造粒，同时将该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS缓慢添加至该混合物及维持产物温度低于约38°C，及(e)将该等颗粒冷却至室温。
12.—种如权利要求1的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用·途。
13.如权利要求12的用途，其中该医药组合物以足以于对象血浆中提供约200至约70，000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物的量给予。
14.一种药盒，其包含(a) 口服医药组合物，其包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物、该组合物的约15至80重量％的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，及(b)书面说明，其中该等书面说明指出，该口服医药组合物在进食前30分钟至进食后约2小时之间服用。
15.一种如权利要求1的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，该用途包括将权利要求1的医药组合物随食物一起给予需要的对象，导致与未伴随食物将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予所述医药组合物时该式(I)化合物的生物利用度增加。
全文摘要
本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物的医药组合物，该组合物包含颗粒，该等颗粒包含至少式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互变异构体，或其等医药可接受盐或水合物或溶剂化物；占该组合物约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上者的任意组合的至少一种溶出增强剂。本发明还涉及制造该等医药组合物的方法；一种药盒，该药盒包含该医药组合物及说明书，该说明书指出该医药组合物可在进食后约30分钟时立即服用；及相关用途及治疗方法。
文档编号A61K9/16GK103237544SQ201180057630
公开日2013年8月7日 申请日期2011年12月1日 优先权日2010年12月3日
发明者曹育, W·哈克尔, P·李, 李守峰, T·莫扎, H·策恩德纳, 朱嘉豪 申请人:诺华有限公司