专利名称：用于编程免疫应答的脂肪组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于改善生命后期中免疫应答的具有特定脂肪组成的婴儿营养组合物。
背景技术：
生命最初数周或数月中的婴儿喂养习惯影响其生命后期中对疾病的易感性。母乳喂养是优选的喂养婴儿的方法，因为其具有很多健康益处，尤其是免疫相关的益处。许多研究已经证明，与非母乳喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿具有增强的疫苗接种应答。此外，许多研究已经表明母乳喂养的抗感染保护性效应。母乳喂养不仅降低了婴儿期期间感染的风险，而且还降低了终止母乳喂养后几年中的感染风险。已经证明，母乳喂养的这类长期保护性效应可在生命后期中提供保护作用抵御腹 写、中耳炎、呼吸道感染和B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)感染。虽然并不清楚母乳中的哪个组分提供这些生命后期的有益健康效应，但是两种必需脂肪酸亚油酸(LA)和α -亚麻酸(ALA)的作用以及长链多不饱和脂肪酸(LC_P UFA)的作用已经受到很多的关注。并不是所有婴儿都是母乳喂养的。因此，提供可给予人乳的有益功能例如免疫相关的益处(包括长期益处)的婴儿配方是一个持续的目标。W02008/056983公开了包含益生菌、益生元(prebiotics)和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)的组合物作为用于预防儿童呼吸系统疾病的食物或治疗性组合物的用途。W02007/04 6699公开了包含LC-PUFA和核苷酸的组合物用于在通过剖腹产分娩的儿童中预防感染的用途。US2010/136134公开了包含LC-PUFA的组合物用于在婴儿尤其是年龄为0_2岁的婴儿中预防炎性障碍例如炎症或变态反应的用途。Gibson et al., 2009, Br J NutrlOl: 1706-1713 证明了，用益生菌和 LC-PUFA补充婴儿配方对7月龄的婴儿中疫苗接种应答没有影响。Venuta et al.，1996，J Int Med Res24:325-330 证明了，在接受LA和 ALA作为膳食补充物的年龄为36-49个月的儿童中复发性呼吸道感染较少。Ben et al.，2004，Chin Med J 117:1268-1270 表明，以 LC_PUFA、LA 和少量的 ALA补充婴儿配方对年龄最大为6个月的儿童中呼吸道感染和肠道感染的发病率没有影响。Bazinet et al., 2004 Tmmunol Lett 95:86-90 报导了在以结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)免疫的小猪中，与喂食标准市售猪饲料的小猪相比，通过在母乳期间和断奶后消费的富含ALA的膳食增强了 DTH反应。在仍对小猪喂食富含ALA的膳食的时候，测量所述DTH反应，从而确定直接的膳食效应。上文提到的组合物中没有一个被描述为可编程(program)免疫系统以及在不再消费所述婴儿营养物的生命后期具有抗感染的长期保护性效应。Das, 2004 Med Sci Monit, 10(5): HY19-25 提出围产期补充 ω-3 和 ω-6 长链多不饱和脂肪酸(PUFA)可在成人生活中预防各种疾病的发生。
发明内容
本发明人在啮齿动物模型中发现，在生命早期通过哺育母乳给予婴儿相对富含α -亚麻酸(ALA)和含较少亚油酸(LA)且具有低的LA/ALA比的膳食出人意料地在该后代的生命后期中增强了疫苗接种应答(辅助性T细胞I介导的免疫应答)，表明生命后期中较好的免疫应答，例如生命后期中增强的对抗感染的抗性或抵御感染的预防性效应。出乎意料地，所述膳食不仅在生命后期中增加疫苗接种应答(辅助性T细胞I介导的免疫应答)，而且还在生命后期中减少变应性应答(辅助性T细胞2免疫应答)，表明在生命后期中对所述免疫系统(Thl应答和Th2应答)的整体积极效应。因为已知母体膳食中ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的含量可反映于母乳组成中，本发现可用于设计婴儿营养组合物。因此，本发明涉及具有高ALA和低LA/ALA比的脂质级分的婴儿营养组合物。所述婴儿组合物可有利地用于增强疫苗接种应答和/或用于预防感染，其中在婴儿期的生命早期给予所述组合物，并且所述有利效应发生在生命后期，优选儿童期和/或青春期。
具体实施例方式本发明涉及用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答的方法，所述方法包括当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者脂质组分或包含脂质组分的组合物，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。换言之，本发明涉及脂质组分或包含脂质组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中增 强疫苗接种应答的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。本发明还可表述为脂质组分或包含脂质组分的组合物用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α-亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。优选地，所述组合物是营养组合物。本发明还涉及用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答的方法，所述方法包括当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者营养组合物，其中所述营养组合物包含脂质组分、蛋白质组分、可消化的碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。
换言之，本发明涉及包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。本发明还可表述为包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答，当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计少于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，其中所述LA与ALA的重量比是1_7.5。优选地，所述组合物是营养组合物。增强的疫苗接种应答表明增强的对抗感染的抗性或抵御感染的预防性效应。本发明还涉及用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染的方法，所述方法包括当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者脂质组分或包含脂质组分的组合物，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。换言之，本发 明涉及脂质组分或包含脂质组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。本发明还可表述为脂质组分或包含脂质组分的组合物用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α-亚麻酸(ALA)，并且其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。优选地，所述组合物是营养组合物。本发明还涉及用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染的方法，所述方法包括当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者营养组合物，其中所述营养组合物包含脂质组分、蛋白质组分、可消化的碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计少于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。换言之，本发明涉及包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。本发明还可表述为包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染，当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，并且其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA),其中所述LA与ALA的重量比是1-7.5。优选地,所述组合物是营养组合物。优选地，本发明的方法或用途是用于增强疫苗接种应答和用于预防感染。脂质组分
ω-3 (称为ω-3、η3或η-3)脂肪酸是在η-3位共同具有末端碳-碳双键(即从所述脂肪酸的甲基端开始的第三个键)的不饱和脂肪酸。在ω-6 (称为ω-6、η6或η-6)脂肪酸中，所述末端碳-碳双键在η-6位上。在营养上重要的ω-3脂肪酸包括α -亚麻酸(八1^，18:3113)、二十碳五烯酸化 4，20:5113)和二十二碳六烯酸(DHA，22: 6η3)。多不饱和脂肪酸(PUFA)亚油酸(LA，18:2η6，ω-6脂肪酸)和α -亚麻酸(ALA，18:3η3, ω-3脂肪酸)是仅有的两种人体不能从其他底物中合成的脂肪酸，并因此被称为必需脂肪酸。它们必须在膳食中存在。它们形成产生更长和更不饱和的脂肪酸(也被称长链多不饱和脂肪酸，在脂肪酸链中包含至少20个碳原子且具有2个或多个不饱和的键)的起始点。co-3ALA可被转化成EPA (20:5n3)，EPA可被进一步转化成DPA (二十二碳五烯酸，22: 5n3 )，DPA可被进一步转化成DHA( 22: 6n3 )。ω -6LA可被转化成花生四烯酸(ΑΑ，20: 4η6，ω-6脂肪酸)。本发明人已经发现，当在产后给予婴儿具有低LA/ALA比且高ALA的特定组合物时，所述组合物对所述婴儿的免疫应答具有出乎意料的长期效应。具体地，给予具有(i)1-7.5之间的LA/ALA比和(ii )高ALA含量(> 2重量％，以总脂肪酸计)的营养组合物导致在生命后期增强的免疫应答，这通过增加的Tl应答被观察到。该发现使得可开发最佳婴儿营养组合物用于改善所述婴儿生命后期的免疫应答。本发明组合物包含脂质。ALA应该以足以增强生命后期Thl应答的量存在。因此，本发明组合物优选地包含以总脂肪酸计至少2重量％的ALA，更优选至少3重量％的ALA，甚至更优选至少4重量％的ALA。本发明组合物优选地包含以总脂肪酸计低于50重量％的ALA。以所述组合物的总干重计，本发明组合物优选地包含以总干重计至少0.50重量％的ALA,更优选至少0.75重量％的ALA，甚至更优选至少I重量％的ALA。本发明组合物优选地包含以所述组合物的总干重计低于13重量％的ALA。当为液体形式例如是即饮配方时，所述ALA含量优选地为至少70mg ALA/1OOml所述液体组合物,更优选至少IOOmg ALA/1OOml所述液体组合物，甚至更优选至少140mg ALA/1OOml所述液体组合物。本发明组合物优选地包含低于1750mg ALA/1OOml所述液体组合物。LA应以足够的量存在以促进健康的成长和发育。因此所述组合物包含以总脂肪酸计低于50重量％的LA，优选低于40重量％的LA，更优选低于35重量％的LA，最优选低于25重量％的LA。所述组合物优选地包含以总脂肪酸计至少2重量％的LA。以所述组合物的总干重计，本发明组合物包含以总干重计低于13重量％的LA，优选低于10.5重量％的LA,更优选低于9重量％的LA,最优选低于6.5重量％的LA。所述组合物优选地包含以总干重计低于0.5重量％的LA。当为液体形式例如是即饮配方时，所述LA含量是低于1750mgLA/100ml所述液体组合物,优选低于1400mg LA/1OOml所述液体组合物,更优选低于1225mg LA/100ml所述液体组合物,最优选低于875mg LA/100ml所述液体组合物。所述组合物优选地包含至少70mg LA/1OOml所述液体组合物。应该很好地平衡所述LA/ALA重量比以改善生命后期的免疫应答，且同时确保正常的生长和发育。本发明组合物具有1-7.5，优选1-6，更优选2-6，甚至更优选3-6，甚至更优选4-5.5，最优选4-5的LA/ALA重量比。所述脂质组分优选地包含以总脂肪酸计低于40重量％的LA且LA/ALA比是2-6。因为花生四烯酸(AA)在婴儿神经发育中起重要的作用，本发明组合物优选地包含AA。以总脂肪酸计,所述AA含量优选地为至少0.02重量％,更优选至少0.05重量％,更优选至少0.1重量％，甚至更优选至少0.2重量％。由于AA (—种ω -6LC-PUFA)可能会抵消本发明组合物中低LA含量和低LA/ALA比对免疫系统的“编程”效应，所以所述AA含量优选地为以总脂肪 酸计不超过5重量％，更优选不超过I重量％，更优选不超过0.5重量％，甚至更优选不超过0.25重量％，最优选不超过0.05重量％。以所述组合物的总干重计，本发明组合物优选地包含以总干重计至少0.005重量％的ΑΑ，更优选至少0.01重量％的ΑΑ，更优选至少0.025重量％的ΑΑ，甚至更优选至少0.05重量％的ΑΑ。本发明组合物优选地包含以所述组合物的总干重计低于1.3重量％的ΑΑ，更优选低于0.30重量％的ΑΑ，更优选低于0.15重量％的ΑΑ，甚至更优选低于0.07重量％的ΑΑ，最优选低于0.015重量％的ΑΑ。当为液体形式例如是即饮配方时，所述AA含量优选地为至少0.70mg AA/100ml所述液体组合物，优选至少1.75mg AA/1OOml所述液体组合物,更优选至少3.50mg AA/1OOml所述液体组合物，甚至更优选至少7mg AA/100ml所述液体组合物。本发明组合物优选地包含低于175mg AA/1OOml所述液体组合物,更优选低于35mgAA/100ml所述液体组合物,更优选低于
17.5mg AA/100ml所述液体组合物,甚至更优选低于9mg M/100ml所述液体组合物,最优选低于2mg AA/1OOml所述液体组合物。所述LC-PUFA、LA和/或ALA可作为游离脂肪酸形式、以甘油三酯、以甘油二酯形式、以单甘油酯形式、以磷脂的形式提供或以上述一种或多种的混合物的形式提供。优选地，本发明组合物包含甘油三酯和/或磷脂形式的PUFA。本发明组合物具有1-6，更优选2-6，甚至更优选2-5的ω -6/ ω -3PUFA重量比。本发明组合物优选地包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源:亚麻子油(亚麻籽油)、菜子油(rape seed oil,包括菜籽油(colza oil)、低芥酸菜子油(lowerucic acid rape seed oil)和芥花杆油(canola oil))、鼠尾草油(salvia oil)、紫苏子油(perilla oil)、马齿觅油(purslane oil)、越橘油(lingonberry oil)、沙棘油(seabuckthorn oil)、大麻油(hemp oil)、高油酸向日葵油(high oleic sunflower oil)、高油酸红花油(high oleic safflower oil)、橄榄油、海洋油(marine oil)、微生物油(microbial oil )、红醋栗杆油(black currant seed oil)、蓝蓟油(echium oil)、乳脂、椰子油和棕榈仁油。本发明的组合物优选地包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源:亚麻子油、菜子油、椰子油、高油酸向日葵油、奶油制酌油(butter oil)和海洋油。本发明组合物包含提供总热量的35%_55%、优选提供总热量的40%_50%的脂质组分。当为液体形式例如是即食配方时，所述组合物优选地包含2.1-6.5 g脂肪/100ml，更优选地3.0-4.0g脂肪/100ml。以干重计，本发明组合物优选地包含12.5-40重量％，更优选19-30重量％的脂肪。本发明使用的术语“脂质”或“脂质组分”是指游离脂肪酸、甘油三酯、甘油二酯、单甘油酯、磷脂、固醇和糖脂的总和。营养纟目合物蛋白质组分本发明组合物包含蛋白质组分。用于营养制品中的蛋白质优选地选自非人动物蛋白(优选乳蛋白质)、植物蛋白质(优选大 蛋白质和/或水稻蛋白质)、游尚氣基酸和它们的混合物。本发明组合物优选地包含酪蛋白、乳清、水解的酪蛋白和/或水解的乳清蛋白。优选地，所述蛋白质组分包括完整的蛋白质，更优选完整的牛乳清蛋白和/或完整的牛酪蛋白。在一个实施方案中，所述蛋白优选地选自水解的牛奶蛋白、水解的乳清蛋白和水解的酪蛋白。本发明组合物优选地包含酸乳清和/或具有降低的糖巨肽(glycomacropeptide)浓度的甜乳清。本发明组合物优选地包含衍生自β_酪蛋白和/或α-乳清蛋白的蛋白质。本发明组合物优选地以10:90-90:10、更优选20:80-80:20的酪蛋白:乳清重量比包含酪蛋白和乳清。 本发明组合物包含提供总热量的5%_15%、优选提供总热量的6%_12%、更优选提供总热量的6%-10%的蛋白质。当为液体形式例如是即食液体时,所述组合物每IOOml优选地包含0.5-6.0g,更优选1.0-3.0g,甚至更优选1.0-2.5g蛋白质。以干重计,本发明组合物优选地包含以所述总组合物的干重计至少7.0重量％，更优选至少8.0重量％，最优选至少9重量％或至少10重量％的蛋白质。优选地，本发明组合物包含以所述总组合物的干重计至多40重量％，更优选至多15重量％，优选至多20重量％的蛋白质。可根据凯氏定氮法(Kjeldahl-method)通过测量总氮并对酪蛋白使用6.38的换算因数，对酪蛋白以外的其他蛋白使用6.25的换算因数，来计算以本发明组合物干重计的蛋白质重量％。本发明使用的术语“蛋白质”或“蛋白质组分”是指蛋白质、肽和游离氨基酸的总和。可消化的碳水化合物组分本发明组合物优选地包含提供总热量的30%_60%、更优选提供总热量的40%_60%、更优选提供总热量的45%-55%的可消化的碳水化合物组分。当为液体形式例如是即食液体时，所述组合物每IOOml优选包含3.0-30g,更优选6.0_20g，甚至更优选7.0-10.0g的可消化的碳水化合物。以干重计，本发明组合物优选地包含20-80重量％，更优选40-65重量％的可消化的碳水化合物。优选的可消化的碳水化合物来源是乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化的碳水化合物。本发明组合物优选地包含乳糖。本发明组合物优选地包含可消化的碳水化合物，其中所述可消化的碳水化合物的至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量%、最优选至少95重量％是乳糖。以干重计，本发明组合物优选地包含至少25重量％，优选至少40重量％的乳糖。
本发明使用的术语“可消化的碳水化合物”或“可消化的碳水化合物组分”是指可消化的碳水化合物的总和。非消化性寡糖非消化性寡糖存在于人乳中并且其涉及抵御感染的保护以及刺激母乳喂养的婴儿的免疫系统。因此，本发明组合物优选地包含非消化性寡糖。本发明组合物优选地包含聚合度(DP)为2-250、更优选3_60的非消化性寡糖。所述非消化性寡糖优选地选自:低聚果糖(FOS)(例如菊粉)、低聚半乳糖(GOS)(例如反式低聚半乳糖或β -低聚半乳糖)、低聚葡萄糖(如龙胆寡糖(gentio-oligosaccharide)、黑曲霉寡糖(nigero-oligosaccharide)和环糊精寡糖(cyclodextrin-oligosaccharide))、低聚阿拉伯糖、低聚甘露糖(mannan-oligosaccharide)>低聚木糖、低聚岩藻糖、阿拉伯半乳寡糖(arabinogalacto-oligosaccharide)、葡糖甘露寡糖(glucomanno-oligosaccharide)、半乳甘露寡糖(galactomanno-oligosaccharide)、含唾液酸的寡糖和糖醒酸寡糖。本发明组合物优选地包含低聚果糖、低聚半乳糖和/或半乳糖醛酸寡糖(galacturonic acid oligosaccharide),更优选低聚半乳糖,最优选反式低聚半乳糖。在一个优选实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。本发明的组合物优选地包含DP为2-10的低聚半乳糖和/或DP为2-60的低聚果糖。所述低聚半乳糖优选地选自:反式低聚半乳糖、乳糖-N-四糖(lacto-N-tetraose, LNT)、乳糖-N-新四糖(neo-LNT)、岩藻糖基乳糖(fucosyl-lactose)、岩藻糖基化的LNT和岩藻糖基化的neo-LNT。在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中η是1-60之间的整数，即2、3、4、5、6、……、59、60;η优选地选自 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)。反式低聚半乳糖(TOS)为例如以 Vivinal (Borculo DomoIngredients, Netherlands)的商标出售的。优选地,所述反式低聚半乳糖的糖是β _连接的。低聚果糖是非消化性寡糖，其包含DP或者平均DP为2-250、更优选10-100的β_连接的果糖单元链。低聚果糖包括菊粉、果聚糖和/或混合型的多聚果聚糖(polyfructan)o 一种特别优选的低聚果糖是菊粉。适用于所述组合物的低聚果糖也是已
可市购的，例如RaftiHn.t' HP (Orafti)糖醛酸寡糖优选地是通过果胶降解得到的。糖醛酸寡糖优选半乳糖醛酸寡糖。因此本发明组合物优选地包含DP为2至100的果胶降解产物。所述果胶降解产物优选地是用苹果果胶、甜菜果胶和/或柑橘果胶(citrus pectin)制备。所述组合物优选地包含反式低聚半乳糖、低聚果糖和果胶降解产物。反式低聚半乳糖:低聚果糖:果胶降解产物的重量比优选地是(20-2):1: (1-3)，更优选地是(12-7):1: (1-2)。
GOS, FOS和/或糖醛酸寡糖刺激婴儿的免疫系统。因此，向本发明组合物中加入GOS、FOS和/或糖醛酸寡糖，优选地加入GOS和F0S，更优选地加入GOS、FOS和糖醛酸寡糖将导致对免疫应答的进一步改善效应。所述组合物优选地每IOOml包含80mg_2g、更优选地每IOOml包含150mg_l.50g、甚至更优选地300mg-lg的非消化性寡糖。以干重计，所述组合物优选地包含0.25重量％_20重量％、更优选0.5重量％-10重量％、甚至更优选1.5重量％-7.5重量％的非消化性寡糖。配方本发明组合物优选地特别适于为年龄为36个月或以下的人、特别是年龄为24个月或以下的人受试者、甚至更优选年龄为18个月或以下的人受试者、最优选年龄为12个月或以下的人受试者提供每日营养需求。因此，所述营养组合物可用于喂食人受试者。本发明组合物优选地经肠内给予，更优选地经口给予。本发明组合物不是人乳。本发明组合物包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分。根据婴儿配方和幼儿配方的国际标准，本发明的组合物优选地包含其他级分，例如维生素、矿物质、微量兀素和其他微量营养物。本发明组合物包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35%_55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%_15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30-60%。本发明组合物优选地包含提供总热量的40%-50%的脂质组分，提供总热量的6%-12%的蛋白质组分和提供总热量的40%-60%的可消化的碳水化合物组分。总热量的量由来自蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物的热量的总和来确定。本发明组合物的脂质组分优选地包含以总脂肪酸计低于40重量％的亚油酸(LA)，并且包含以总脂肪酸计至少3重量％的α -亚麻酸(ALA)。优选地，本发明组合物中所`述亚油酸(LA)与α -亚麻酸(ALA)的重量比是2_6。在本发明的一个实施方案中，所述脂质组分优选地提供总热量的35%_50%、优选40%-50%，所述蛋白质组分优选地提供总热量的6-12%、优选6-10%，所述可消化的碳水化合物组分优选地提供总热量的40%-60%、优选45%-55%，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于40重量％的亚油酸(LA)、优选低于35重量％的LA、更优选低于25重量％的LA,并且包含至少3重量％的α -亚麻酸(ALA)、优选至少4重量％的ALA，其中LA与ALA的重量比是2-6，优选3-6，更优选4-5.5。为了满足婴儿的热量需求,所述组合物优选地包含50-200kcal/100ml液体,更优选60-90kcal/100ml液体，甚至更优选60-75kcal/100ml液体。这种热量密度确保水与热量消耗之间的最佳比例。本发明组合物的克分子渗透压浓度优选地为150-420m0smOl/l，更优选260至320m0smOl/l。这种低的克分子渗透压浓度旨在减少胃肠应激。所述组合物优选地是液体形式。所述液体组合物优选地具有(于20°C下在布氏粘度计(Brookfield viscometer)中以100s<的剪切速率测量的)低于35mPa.s,更优选低于6mPa.s的粘度。当所述组合物是液体形式时，优选的每日给予体积是约80-2500ml,更优选每日约200-1200ml。每日喂食的次数优选1_10次，优选3-8次。在一个实施方案中，以液体的形式每日给予所述组合物，持续至少4周、优选至少8周、更优选至少12周的时间，其中每日给予的总体积为200-1200ml，并且其中每日喂养的次数为1-10次。所述至少4周或至少8周或至少12周的时间优选地是在婴儿生命的最初24个月中，更优选地在生命的最初12个月中，最优选在生命的最初6个月中。在一个实施方案中，所述组合物是一种适合用于在以水性溶液(优选地以水)复原后制备液体组合物的粉末。所述组合物优选地是待用水复原的粉末。应思本发明人在动物研究中发现，产后给予包含本发明脂质组分的营养组合物在所述后代中对免疫系统的发育有长期影响并且对针对免疫疾病的易感性有长期效应。本发明人已经认识到，当产后给予膳食PUFA时，所述PUFA对免疫应答有意想不到的长期效应。因此，在出生后的生命最早期中给予婴儿本发明的营养组合物是重要的。生命的最初数周或数月被认为是建立婴儿营养对生命后期疾病发生的长期“编程”效应的最佳时间。该“编程”效应被正式定义为“在发育关键期或敏感期进行的刺激或损伤可产生对生物体结构或功能的长期效应或终身效应时发生的效应”(Lucas, A.2000，Am J Clin Nutr，71:602)。该定义中重要的潜在概念是所述编程事件仅在敏感性的特定窗口期间发生。本发明人认为，当接受本发明组合物时婴儿越小，对在这样小的婴儿中仍在发育的免疫系统的编程效应越有效。在本发明用途的一个实施方案中，将所述营养组合物有利地给予年龄为36个月或以下，优选24个月或以下，更优选12个月或以下，最优选6个月或以下的人受试者。本发明人在动物研究中发现，产后给予包含本发明脂质组分的营养组合物直至出生后第3周可导致在所述后代中进行流行性感冒疫苗接种后增加的Thl应答，所述Thl应答是在出生后11周(对应小鼠的成人期的年龄)测量。重要的是，出生后3周，所述后代的红细胞的脂肪酸组成反映了母体膳食，而在疫苗接种的时候(出生后7周)，所述后代的红细胞脂肪酸组成不再反映母本的膳食，表明11周时的疫苗接种应答的差异是真实的编程效应，而不是由于母体膳食的残余效应。
本发明尤其旨在增强疫苗接种应答，这类效应在不再给予人受试者所述组合物时在所述人受试者中发生。所述术语“疫苗接种应答”是指免疫系统对疫苗(即减弱或杀灭的病原体)的应答(免疫应答)。所述术语“疫苗接种”是指免疫接种，通过使用减弱或杀灭的传染性病原体刺激免疫应答的方法。在本文中，“疫苗接种”还指接种，通过使用没有减弱的活的病原体刺激免疫应答的方法。本发明的结合物可适用于支持疫苗接种法，例如，增强疫苗接种法的效应。本发明的结合物适用于在疫苗接种前，疫苗接种期间和/或疫苗接种后支持疫苗接种应答。尤其可合适地增强对白喉-破伤风、百日咳、脊髓灰质炎疫苗、麻疹/流行性腮腺炎/风疹、肺炎球菌结合疫苗、嗜血杆菌B结合疫苗、乙型肝炎、甲型肝炎、水痘和/或流行性感冒的疫苗接种的效应。本发明组合物被发现可增强对接种疫苗的DTH应答，这表明增强的Thl应答。增强的Thl应答导致对致病细菌和/或病毒的应答的增强。因此，增强的疫苗接种应答表明对抗感染的抗性增强或表明抵御感染的预防性效应，因此本发明组合物适用于预防感染。本发明制剂可有利地用于预防肠道感染和/或呼吸道感染和/或耳部感染和/或尿路感染。本发明尤其旨在预防感染，这类预防性效应在不再给予人受试者所述组合物时在所述人受试者中发生。本文中所述术语“感染”是指由病原性微生物侵入身体而引起的疾病或病理状态。病原性微生物，也称为病原体，包括病毒、细菌、真菌、原生动物寄生虫、肉眼可见蠕虫(worm)寄生虫、朊病毒和类病毒。最常见的婴儿(年龄为0-3岁)感染和儿童(年龄为3-12岁)感染是胃肠道感染，其中有腹泻、呼吸道感染、耳部感染(中耳炎)和尿路感染。因为已发现本发明组合物可增强Thl应答，因此本发明尤其适用于预防病毒感染，更优选由正粘病毒科病毒，特别是流感病毒、疱疹病毒、轮状病毒、巨细胞病毒、杯状病毒科、呼吸道合胞体病毒、人免疫缺陷病毒和/或鼻病毒引起的病毒感染。因此，本发明的用途优选地是用于预防病毒感染，更优选病毒感染性普通感冒、流感、麻疹，水痘、病毒性腹泻、病毒性胃肠炎和/或病毒性呼吸道感染。在一个实施方案中，本发明旨在增强疫苗接种应答和预防感染，这些效应在不再给予人受试者所述组合物时在所述人受试者中发生。在另一个实施方案中，本发明旨在增强疫苗接种应答和/或预防感染以及预防变态反应和/或特应性疾病,例如哮喘和/或特应性皮炎,这些效应在不再给予人受试者所述组合物时在所述人受试者中发生。在另一个实施方案中，本发明旨在增强疫苗接种应答和/或预防感染，这些效应发生在年龄为36个月以上，优选年龄为5岁以上，更优选年龄为8岁以上的人受试者的生命后期中，其中不再给予所述人受试者所述组合物。“生命后期”是指超过摄入所述营养组合物的年龄的年龄，优选超出所述年龄至少I年，优选2年，更优选5年。在本说明书及其权利要求中，动词“包含”及其变化形式用于以其非限制性含义表示包括该词之后的项目，但也不排除未具体提到的项目。此外，由不定冠词“一个”或“一种”修饰的元素并不排除存在多于一种所述元素的可能性，除非上下文明确规定有且仅有一种所述元素。因此，不定冠词“一个”或“一种” 一般指“至少一种”。
实施例实施例1:母体膳食PUFA对后代疫苗接种应答的编程效应方法:给12周大的C57B1/6小鼠喂食常规啮齿动物膳食(对照膳食，AIN93G，参见表I)。一周后，使雌性小鼠进行交配并随机分至七组中的一组:怀孕期间和哺乳期间均喂食对照膳食(C)，怀孕期间和哺乳期间均喂食高C18:3n-3 ( α -亚麻酸，ALA)膳食(膳食I)(1PL)，或仅哺乳期间喂食高C18:3n-3 ( α -亚麻酸，ALA)膳食(膳食I) (1L)，怀孕期间和哺乳期间均喂食喂食高C18:2n-6 (亚油酸，LA)膳食(膳食2) (2PL)，或仅哺乳期间喂食高C18:2n-6 (亚油酸，LA)膳食(膳食2) (2L)。哺乳期间喂食膳食I和膳食2的母鼠(IL或2L)在分娩前喂食对照膳食。所有的膳食均由20%的酪蛋白、37%的玉米淀粉、13%的麦芽糊精、10%的葡萄糖、5%的Vitacel L600-20 (纤维)、5%的维生素与矿物质的混合物，以及10%的脂肪组成。不同膳食的脂肪酸组成列于表I。断奶时(出生后第三周)，从母鼠和雄性幼鼠采集血样。喂食幼崽西式膳食(表I)直到本实验结束。在7周龄和9周龄(分别为断奶后第 4 周和第 6 周)时,通过皮下(s.c)注射 100 μ I Inf luvac2008/2009 (Solvay PharmaB.V.，ffeesp, The Netherlands)来给雄性小鼠疫苗接种。在第一次疫苗接种(年龄为7周)时从所述幼鼠采取血样。在11周龄时，通过皮下注射25 μ I Influvac至一只耳朵的耳廓同时注射25μ1 PBS至另一只耳朵来诱导迟发型超敏应答(DTH)。在抗原激发前和激发24小时后，用数字测微计(Mitutoyo Digimatic293561; Veenendaal, The Netherlands)测量耳厚度(作为辅助性T细胞 度计算出所述DTH应答，针对由皮下注射PBS引起的耳肿胀进行校正。此后，通过腹膜内注射lmllO%的尿烷处死小鼠。通过心脏穿剌将血液收集到EDTA管中，并储存在冰上。为了分析母鼠和幼鼠的红血细胞(RBC或红细胞)的脂肪酸组成，将断奶时、疫苗接种时、实验结束时釆取的血样以HOOOrpm离心五分钟，并除去血浆。用含5mMEDTA的PBS洗涤红细胞两次。将它们再悬浮于等体积的PBS-EDTA中，并贮存于_80°C直至进行分析。如现有技术(Bligh，1959)所述提取红细胞脂质，并用HPLC分析脂肪酸组成情况。复！不同膳食的脂肪酸组成(g/100g总脂肪酸)
权利要求
1.一种包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中LA与ALA的重量比是 1-7.5。
2.一种包含脂质组分、蛋白质组分和可消化的碳水化合物组分的组合物用于制备用于在年龄为36个月以上 的人受试者中预防感染的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，其中所述脂质组分提供总热量的35%-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5%-15%，所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的30%-60%，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中LA与ALA的重量比是1_7.5。
3.权利要求1或2的用途，用于在年龄为5岁或以上，优选8岁或以上的人受试者中增强疫苗接种应答或预防感染。
4.前述权利要求任一项的用途，其中所述营养组合物被给予年龄为12个月或以下的婴儿。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述营养组合物还可用于在所述人受试者的年龄为36个月以上时预防变态反应和/或特应性疾病。
6.前述权利要求任一项的用途，其中每日给予液体形式的所述组合物，持续至少4周的时间，其中每日给予的总体积是200ml-1200ml，并且其中每日喂养的次数为1_10次。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质组分提供总热量的35%-50%，所述蛋白质组分提供总热量的6%-12%，并且所述可消化的碳水化合物组分提供总热量的40%-60%。
8.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于40重量％的亚油酸(LA)以及包含以总脂肪酸计至少3重量％的α -亚麻酸(ALA)。
9.前述权利要求任一项的用途,其中所述亚油酸(LA)与α-亚麻酸(ALA)的重量比是2-6。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述ω-6多不饱和脂肪酸与ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的重量比是1-6。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述ω-6多不饱和脂肪酸与ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的重量比是2-5。
12.一种脂质组分用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中增强疫苗接种应答的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中LA与ALA的重量比是1_7.5。
13.一种脂质组分用于制备用于在年龄为36个月以上的人受试者中预防感染的营养组合物的用途，其中当所述人受试者的年龄为36个月以下时，给予所述人受试者所述营养组合物，所述脂质组分包含以总脂肪酸计低于50重量％的亚油酸(LA)并包含以总脂肪酸计至少2重量％的α -亚麻酸(ALA)，并且其中LA与ALA的重量比是1-7.5。
全文摘要
本发明涉及一种用于在人受试者的生命后期中增强疫苗接种应答和/或预防感染的方法，所述方法是通过当所述人受试者的年龄为0-36个月时给予所述人受试者具有特定脂肪组成的营养组合物，所述特定脂肪组成具有所限定的亚油酸与α-亚麻酸的重量比。
文档编号A61P37/00GK103228159SQ201180057203
公开日2013年7月31日 申请日期2011年9月27日 优先权日2010年9月28日
发明者J·加森, N·范威列斯, A·霍根坎普, H·J·M·范德海吉恩 申请人:N·V·努特里奇亚