专利名称：丙型肝炎病毒感染的新疗法的制作方法
丙型肝炎病毒感染的新疗法本申请涉及与亲环素结合的、作为亲环素抑制剂的非免疫抑制性环孢素，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。环孢素包括一类结构独特的、环状的、多重N-甲基化的十一肽，其普遍具有药理活性，特别是免疫抑制或抗炎活性。第一个被分离的环孢素是天然来源的真菌代谢物Ciclosporin 或 Cyclosporine,也被称作环抱素 A (cyclosporine A, CsA)。已鉴定出与亲环素强力结合但无免疫抑制性的环孢素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO 2006/071619公开了与亲环素结合的非免疫抑制性环孢素还被发现对丙肝病毒(HCV)具有抑制效果。在此引用WO 2006/038088全文作为参考，其中描述了阿拉泊韦用于HCV治疗的方法和组合物。阿拉泊韦(Alisporivir，Debio-025或DEB025或DEB)是亲环素(Cyp)抑制剂，它作为抗HCV药物的作用方式是通过抑制直接参与HCV复制的宿主蛋白，特别是亲环素A。丙肝病毒(HCV)是有包膜的单链(+) RNA病毒,属于黄病毒(Flaviviridae)科中独立的丙型肝炎病毒(Hepacivirus)属。HCV导致急性和慢性的肝脏疾病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受HCV慢性感染，由此面临发展成严重的威胁生命的肝脏疾病的增大的风险。目前HCV病人的标准疗法由干扰素与利巴韦林的组合组成。治疗期和利巴韦林剂量取决于治疗对象的基因型。在标准疗法后基因型2和3的病人中持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型I的病人中只有40-50%。此外，较慢的应答被当作确定复发的重要参数。此外，副作用明显，包括肌肉痛、关节痛、头痛、发热、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。因此，目前有很大一部分慢性HCV感染患者非常需要新的治疗模式，使他们实现SVR并阻止其慢性肝脏疾病的进一步发展。HCV的顽固性感染被认为是非甲型、非乙型肝炎的主要成因，其已被认为与例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌的肝脏疾病密切相关。这些肝病的发展是重要的公共健康问题。尽管使用CsA和非免疫抑制性环孢素治疗HCV呈现积极效果，但仍有大量HCV患者用目前的标准疗法难以治疗。因此，除了现有疗法，仍存在着对HCV治疗方法和组合物的强大需求。我们发现亲环素抑制剂，特别是阿拉泊韦，可被用来有效治疗HCV。尤其是我们发现，当每天两次使用阿拉泊韦时，对于丙型肝炎病毒基因型1、2、3或4的感染可获得满意的治疗效果。阿拉泊韦对宿主而不是对病毒靶标发生作用，这种独特的特性提供至少两方面的临床意义，例如:不易出现对特定药物耐药突变，以及对所有HCV基因型有效。因此，本发明提供了运用阿拉泊韦抗HCV治疗的新方法，特别是治疗所有基因型肝病毒感染患者的方法，包括对患者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。本发明还提供了用于在患 者中治疗或预防丙肝病毒感染或HCV所诱发病症的阿拉泊韦。发明概述进一步描述如下:1.1在患者中预防或治疗丙肝感染或HCV诱发病症的方法，包括对所述患者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。1.2抑制患者体内HCV复制的方法，包括阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg,每天两次。1.3预防或延迟移植接受者HCV感染复发的方法，包括对所述接受者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。2.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物组合物中的用途。3.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物中的用途。4.用于上述任何一种方法中的药物组合物，其包含阿拉泊韦与一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。5.一种治疗方案，包括以约400到约600mg的量每天两次进行阿拉泊韦给药，且其中阿拉泊韦与标准疗法联合施用，或与一种或多种直接作用的抗病毒药联合施用。6.一种包含药物组合物的包装物，其包含上述的阿拉泊韦以及指导所述组合物以约400到约600mg的量、每天两次方式给药的说明书。7.一种治疗慢性丙肝感染的试剂盒。本发明还涵盖了降低患者HCV RNA的方法，包括对该患者如下进行给药:阿拉泊韦，一种干扰素；以及利巴韦林，其中阿拉泊韦的用量是约400到约600mg、每天两次。本发明的额外实施方案涉及在对标准疗法耐药的或无应答的患者中治疗丙肝基因型I感染的方法，包括对该患者如下进行给药:阿拉泊韦与标准疗法联合施用，其中阿拉泊韦的用量是约400到约600mg、每天两次。本发明还涵盖一种药物组合，其包括含有阿拉泊韦的第一药学可接受制剂，含有干扰素的第二药学可接受制剂以及含有利巴韦林的第三药学可接受制剂，其中所述第一、第二、第三制剂被包装在用于治疗慢性丙肝感染的试剂盒中。本发明还涵盖一种药物组合，其包括含有阿拉泊韦的第一药学可接受制剂，含有直接作用型抗病毒剂的第二药学可接受制剂，其中所述第一和第二制剂被包装在用于治疗慢性丙肝感染的试剂盒中。发明详述在以上实施方案以及整个说明书里，标准疗法是指用于治疗丙肝感染的疗法。目前使用的标准疗法涉及干扰素给药，特别是聚乙二醇化干扰素与利巴韦林联合用药。本申请中，术语“无应答者”意指对HCV标准疗法没有应答的患者或个体。更具体而言，对标准疗法无应答者是指接受为期12周的标准疗法的治疗而未产生应答的患者。对标准疗法无应答者包括以下患者亚群:完全无应答者和部分应答者。典型地，“完全无应答”的患者可以是，例如:经过12周的标准疗法的治疗后，观察到HCV-RNA的下降值小于约21oglOIU/mL，如，小于21oglOIU/mL。具有“部分”应答的患者或部分应答者是指经过12周的标准疗法的治疗后，观察到HCV-RNA的下降值超过约21 oglOIU/mL，如，小于21oglOIU/mL，但在治疗结束时仍可检测到 HCV-RNA。本文所用的“微克/千克”是指被治疗的哺乳动物(包括人)的每千克体重对应的药物微克数。“治疗方案”是指治疗疾病的模式，例如，在HCV治疗期间所采用的给药模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。本文所用的术语“大约”，除非文中另有说明，用于指±10%的范围。本文所用的“达到12、24、48或72周”是指治疗期，分别指大约12周、大约24周、大约48周或大约72周。可以理解，治疗并不必精确地在12、24、48或72周结束。例如，治疗可能在满24周的前一天或前几天结束，这仍与本发明的范围和精神相一致。本文所用的“每天两次”或BID是指在任意大约24小时的时间期间内的两次；“每天一次”或QD是指在任意大约24小时的时间期间内的一次；“每周一次”是指在任意大约7天的时间期间内的一次。可采用商业上可获取的方法来测量HCV RNA水平。本文所用的LOD是指HCV RNA的检测限，LOQ是指HCV RNA的定量限。例如:当采用用于评估HCV RNA水平的COBAS TaqMan HCV 测试，2.0 版(Roche Diagnostics)时，报道的 LOQ 是 25IU/ml (1.3981ogl0)，LOD 是 10IU/ml(IloglO)。本发明中，干扰素可以是聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的，可包括干扰素例如:Intron-A ，干扰素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ；PEG-lntron >
聚乙二醇化干扰素 a -2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ； Roferon ，重组干扰素 α -2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Pegasys ,聚乙二醇化干扰素a -2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ;Berefor ，可获得的干扰素 α 2 (BoehringerIngelheim Pharmaceutical, Inc.，Ridgefield, CT), Sumiferon ，纯化的天然 α 干扰素的混合物(Suniitomo,日本)；Wellferon⑩，类淋巴母细胞干扰素a nl (GlaxoSmithKline)；Infergen 复合 α 干扰素(InterMune Pharmaceuticals.1nc., Brisbane, CA 以及 Amgen, Inc.，Newbury Park, CA) ;Alferon ,天然 α 干扰素的混合物(InterferonSciences 及 Purdue Frederick 公司，CT) ;Viraferon ;以及这些干扰素的组合。可被采用的经缀合的干扰素包括，例如:与人血白蛋白缀合的Albuferon(人类基因组科学)。与水溶性多聚物或聚氧乙烯均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯醇、它们的共聚物，以及它们的嵌段共聚物缀合的干扰素。作为聚氧乙烯类多聚物的替代，有效的非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物类多聚物等都可被采用。干扰素-多聚物缀合物描述在US 4766106、US 4917888、EPA O 236987、EPA O 510 356和WO 95/13090中。由于多聚化修饰充分降低了抗原反应，外源干扰素就不必是完全自体同源的。用于制备多聚物结合物的干扰素可以制备自哺乳类提取物，如人类、反刍类、或牛的干扰素，或是以重组方法生产的干扰素。其他形式的干扰素包括β、Y > τ和ω型干扰素，如Seron o的Rebif (干扰素β la)、Viragen的Omniferon (天然干扰素)或 Boehringer Ingelheim 的 ω 干扰素。口服干扰素如 Amarillo Biosciences 的口服干扰素α。
还可被采用的干扰素的例子包括聚乙二醇化干扰素α，如聚乙二醇化干扰素a-2a、聚乙二醇化干扰素a-2b、聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇纯化干扰素α产品。聚乙二醇化干扰素a _2a在欧洲专利593，868 (在此引用其全文作为参考)中有描述，并可从商业渠道获得，商品名为PEGASYS (Hoffmann-La Roche)。聚乙二醇化干扰素a-2b在欧洲专利975，369 (在此引用其全文作为参考)有描述，并可从商业渠道获得，商品名为PEG-1NTRON A (Schering Plough)。聚乙二醇复合干扰素在WO 96/11953 (在此引用其全文作为参考)有描述。 优选实施方案中，本发明方法所运用的干扰素是聚乙二醇化干扰素。另一些实施方案中，干扰素选自:干扰素a-2a、干扰素a _2b、复合干扰素、纯化的干扰素α产品，或者是聚乙二醇化干扰素a-2a、聚乙二醇化干扰素a _2b、聚乙二醇复合干扰素、天然α干扰素混合物，以及它们的组合。采用干扰素α的方法中优选采用聚乙二醇化干扰素a _2b，聚乙二醇化干扰素a -2b的用量为每周0.5到2.0微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。在其他实施方案中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素a-2a，聚乙二醇化干扰素a-2a的给药量为每周20到250微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。优选地，聚乙二醇化干扰素a -2a以180 μ g的量每周给药一次。在特定实施方案中，用于本发明的方法的示例性干扰素选自:Intr0n-A. 、PEG-1ntron 、Roferon 、Pegasys 、Berefor 、Sumiferon 、Wellferon 、Infergen ⑩、Alferon 、Viraferon 、Albuferon (人类基因组科学)、Rebif、Omniferon、Omega,以及它们的组合。一些实施方案中，利巴韦林的给药量为每天大约800到大约1200mg，例如每天IOOOmg至1200mg。一些实施方案中，根据患者体重进行利巴韦林给药。另一些实施方案中，根据患者的HCV基因型进行利巴韦林给药。另一实施方案中，阿拉泊韦可与额外的标准疗法的药物一起给药，后者能提升治疗的抗病毒功效。提升治疗抗病毒功效的额外药物包括聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、HCVNS3-4A丝氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制剂、非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌类、噻唑烷类和苯甲酰苯胺类、核苷类似物、针对HCV基因组或病毒复制所必需的任何细胞组分的反义分子、疫苗或基于抗体的HCV治疗手段。本发明所采用的直接作用的抗病毒药物是指干扰丙肝病毒(HCV)复制周期中特定步骤的药剂。这些药剂可以是，如:利巴韦林衍生物、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(如核苷与非核苷抑制剂)、以及亲环素抑制剂。示例性的直接作用的抗病毒药剂包括:波普瑞韦(boceprevir);特拉匹韦(telaprevir) ;Abbott 的 ABT-072、ABT-450、ABT-333 ;Achillion 的 ACH1625 ；Anadys Pharmaceutical 的 ANA598 ；AstraZeneca 的 AZD-7295 ；Boehringer Ingelheim Pharma 的 BI201335、BI207127 ；Bristol Myers Squibb 的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383 ；Eiger BioPharmaceuticals 的 Clemizole ；Pfizer 的Filibuvir ；Gilead 的GS9190 (Tegobuvir)、GS9256 ；Idenix 的 IDX375 ；Inhibitex的 INX-189、Pharmasset 的 PS1-7851、PS1-938 ;Pharmasset/Genethec 的 PS1-7977、RG7128 ；Presidio 的 PP1-461 ;InterMune/Genentech 的 RG7227(Danoprevir) ；Merck 的SCH900518 (Narlaprevir) > Vaniprevir ；Medivir/Tibotec 的 TMC435、Vertex 的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。在一个实施方案中，本发明还提供了与标准疗法联合用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦给药量约400到约600mg，每天两次。在另一方面，阿拉泊韦被施用长达24、48或72周。一个实施方案中，本发明还提供了与干扰素和利巴韦林联合用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦给药量是大约400mg，每天两次，施用长达72周，优选长达48周，最优选长达24周。一个实施方案中，本发明还提供了与干扰素和利巴韦林联合用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦给药量是大约400mg，每天两次，施用长达24周。在一个实施方案中，本发明还提供了与标准疗法(优选为聚乙二醇化干扰素a -2a和利巴韦林)联合用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦给药量为约400到约600mg，每天两次，施用长达24、48或72周。在另一方面，聚乙二醇化干扰素a -2a的给药量是180微克，每周一次。 在一个实施方案中，本发明还提供了与聚乙二醇化干扰素a -2a和利巴韦林联合用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦给药量是约400到约600mg，每天两次，持续给药达到24、48或72周。另外，利巴韦林的给药量是每天大约SOOmg到大约1200mg，聚乙二醇化干扰素a -2a的给药量是180微克，每周一次。一方面，本发明提供了阿拉泊韦在制备用于治疗丙肝病毒感染患者的药物中的用途，其中阿拉泊韦以约400到约600mg的量每天两次被施用长达24、48或72周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林联合施用。一方面，本发明提供了阿拉泊韦在用于制备治疗丙肝病毒感染患者的药物组合物中的用途，其特征在于，阿拉泊韦以约400到约600mg的量每天两次被施用长达24、48或72周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林联合施用。一方面，本发明还提供了运用于治疗丙肝病毒感染患者的阿拉泊韦与标准疗法(优选为干扰素和利巴韦林)的组合，其中阿拉泊韦以约400到约600mg的量每天两次被施用长达24、48或72周。一方面，本发明还提供了一种治疗方案，其包括以约400到约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦长达24、48或72周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林联合施用。本发明还提供了用于如上定义的用途的包含阿拉泊韦的药物组合物。另一方面，本发明提供一种包装物，其包含用于上述用途的包含阿拉泊韦的药物组合物以及所述组合物的用药说明。在示例性实施方案中，阿拉泊韦的给药量为约400到约600mg，每天两次，施用长达24、48或72周。在示例性实施方案中，本发明的治疗方法包括用聚乙二醇化干扰素a -2a形式的干扰素α给药，且聚乙二醇化干扰素a _2a给药量为每周20到250微克,一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。目前批准的剂量为每周180微克。在其他示例性实施方案中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素a -2b,且聚乙二醇化干扰素a -2b给药量为每周0.5到2.0微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。这些疗法的示例性描述在美国专利号7，115，578中有描述， 在此引用其全文作为参考。用于本文所描述的治疗方案的示例性聚乙二醇化干扰素α 2a是Pegasys 。。PEGASYS 是聚乙二醇化的干扰素a2a，其利用了 40kDa的支链PEG(聚乙二醇)以在整个一周维持血清浓度(168小时)。PEGASYS 是商业可获得的，其呈现为单次使用的预填充式注射器形式，其包含180yg/0.5mL的聚乙二醇化干扰素a 2a，用于皮下注射。标准包装包含一个180 μ g/0.5mL的注射器。一些实施方案中，可能需要调整聚乙二醇化干扰素a 2a的剂量。如果由于中度至重度的副作用(临床上的和/或实验室内)而需要调整剂量，初始剂量从180降到135μ g通常足够(调到预充式注射器上相应的刻度标记处)。但在某些情况下，可能需要把剂量降低到90yg。情况改善后,可考虑回升剂量。在上述治疗中，有效剂量的标准疗法药物或直接抗病毒药物以组合物形式给药，即:它们可以一同给药(即同时的)，但也可以分开或序贯给药。通常，联合疗法的典型作法是一同给药，理由是同时给药能诱导对病毒产生多重的同时的压力。特定的给药剂量取决于药物的吸收、失活和排泄速率，以及其他因素。应注意剂量值还随着所对应病症的严重程度而变化。此处所用的术语“共同给药”或“联合给药”或“与…联合给药”，诸如此类涵盖了使用选定的治疗药物对单个患者进行给药，且意在包括这样的治疗方案，其中药物不必须由相同途径或在相同时间点给药。固定的组合也在本发明的范围内。用本发明药物组合进行给药带来了有益效果，如:与仅采用一种药物活性成分的单一疗法相比，或与目前的标准疗法相比，产生了协同或叠加效应。本文所述方法中用到的治疗可通过任何传统途径来施用。一种或多种组分可以非经肠给药，如以可注射溶液或悬液的形式，或者以可注射储剂的形式。优选地，阿拉泊韦以供饮服的溶液或悬液、片剂或胶囊剂形式被口服给药。用于口服给药的含阿拉泊韦的药物组合物中还包含一种或多种药学可接受的载体物质。通常这些组合物是浓缩的，且在施用前需要与适合的稀释剂如水混合。非经肠给药的药物组合物通常还包括一种或多种赋形剂。可选的赋形剂包括等渗剂、缓冲剂或其他PH控制剂，以及防腐齐U。可加入这些赋形剂以维持组合物以及达成优选的PH范围(约6.5-7.5)和渗透压(约300mosm/L)。治疗方案的有效性可采用标准流程来监测。治疗后可进行血清HCV测定和血清ALT(丙氨酸-氨基转移酶)水平检测。例如，检测患者血浆中HCV RNA的存在来加以评判。HCV RNA(IU/mL)可在治疗期间定期测定，如，在第I天(用药前以及用药后4、8和12小时)，以及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天用药以前，以及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(如适用)用药以前，以及在随访中。此外，可对患者体内HCV病毒株进行测序和评价，以发现耐药性突变。本文所用的AUC是指曲线下面积,单位是[hr ng/mL],或者是浓度对应时间曲线下面的面积，表示给药后待分析物或药物的积分值(血清浓度曲线)；Cmax是指在给药后待分析物或药物达到的最大浓度，单位是[ng/mL] ;Cmin是指在给药后待分析物或药物的最小浓度，单位是[ng/mL]。治疗终点是病毒学应答，即在治疗期结束时、在治疗开始数月后或在治疗结束数月后，没有HCV。血清中HCV可采用诸如定量RT-PCR或northern杂交这类方法在RNA水平上进行检测，或者采用病毒蛋白酶联免疫分析或增强化学荧光免疫分析在蛋白水平上进行检测。终点也可以包括确定血 清ALT水平处于正常范围。
病毒学应答参数是:治疗第4周快速病毒学应答(RVR4)，指治疗第4周时血清中检测不到HCV-RNA ;早期病毒学应答(EVR)，指治疗第12周时，与基线相比HCV-RNA降低至少21oglOIU/mL(部分EVR)或者是血清中检测不到HCV-RNA(完全EVR);持续病毒学应答(SVR24)，指治疗结束后24周，灵敏的聚合酶链反应(PCR)分析未检测到血清HCV-RNA，或者是治疗结束后24周检测不到HCV RNA (低于检测限L0D);治疗终点应答(ETR)，是指治疗结束(完成或提前中止)时检测不到HCV RNA (低于L0D)。实施例中给出了示例性的治疗方案。在一个示例性的治疗方案中，需要治疗的个体接受180 μ g剂量的聚乙二醇化干扰素a 2a皮下给药，每周一次，持续48周，联合利巴韦林口服给药每天800/1200mg (根据体重)，持续24周，以及口服阿拉泊韦400mg，每天两次，持续24周。4周治疗期后，根据患者的应答情况，阿拉泊韦用药可继续到治疗开始后的48周或72周，600或SOOmg 口服，每天一次，或者优选地，阿拉泊韦的每日剂量可减至更少的量(如400mg)，或者更优选地，停止服用阿拉泊韦。使用聚乙二醇化干扰素a 2a和利巴韦林的治疗优选继续到治疗开始后的48周或72周。例如,每周一次向患者皮下注射180 μ g聚乙二醇化干扰素a 2a,且每天口服800/1200mg利巴韦林(根据体重)。
实施例在基因型I的未经治疗患者的II期临床研究中，根据持续病毒学应答(SVR)的实现率，与聚乙二醇化干扰素a 2a联用时，阿拉泊韦600mg剂量每天两次(BID)使用I周，然后600mg剂量每天一次(QD)使用48周已证实对聚乙二醇化干扰素a 2a是极优的。另外，在HCV基因型I无应答患者中使用阿拉泊韦的研究，比较了在治疗第I周400mg BID给药方案相对于相同的每天总剂量(每天一次，800mg QD)的效果,两者都与聚乙二醇化干扰素a2a+利巴韦林联用，并阐述了治疗结束时的Cmax、AUC、或Cmin以及抗病毒效果之间的可能关系。在该难治患者群体中，参照基线值，400mg BID剂量比800mg QD剂量得到的HCVRNA 降低幅度更大(前者-1.411oglOIU/ml，后者-0.701ogl0IU/ml)。第 I 周接受 400mgBID的患者在剩余的3周治疗中接受了 400mg QD治疗(总共4周治疗期)，而接受800mgQD给药方案的患者在整个4周治疗期内没有改善。两种治疗策略(400mg BID/400mg QD和800mg QD)在治疗结束时(第29天)HCV RNA降低情况相似。相对于800QD，400mg BID的耐受性较好，两者高胆红素血症发生率相似。第I周400mg BID给药方案获得更强抗病毒效果，与此相一致的是，观察到的Cmin中值(175ng/ml)也高于每天同样剂量给药一次的方案，即800mg QD (148ng/ml)。根据来自多个临床研究包括二期临床在内的数据，对观察到的药物暴露(如Cmin)与多个病毒学应答检测结果之间的关系的研究提示较高的Cmin与可能较强的应答相关。因此，对DEB025400mg BID方案进行研究，以了解相对于peg-1FN a 2a/RBV(聚乙二醇化干扰素a 2a/利巴韦林)而言，在整个治疗期(24或48周)所维持的Cmin水平是否是安全的且能获得更好的HCV RNA应答，反映为更优的RVR、EVR,以及最终的SVR结果。标准疗法用于慢性丙肝基因型I治疗的疗效不满意，因为只有40-50%达到SVR24，且多达32%遭受复发。慢的应答 被认作该方面的重要参数。增加不同作用机制的第三种药物提供了这样的优势，即:相对于标准疗法减少无应答者数量，缩短应答者达到HCV-RNA阴性的时间，降低复发率。1.化合物聚乙二醇化干扰素a 2a是聚乙二醇化形式的干扰素a 2a，其利用了 40kDa支链PEG(聚乙二醇)以维持整个一周的血清浓度(168小时)。PEGASYS 可从Hoffmann-LaRoche商业上获得。利巴韦林是合成的核苷类似物，同样可从商业途径获得，如Roche的COPE⑶S⑧。阿拉泊韦(Debio-025或DEB025or DEB)是亲环素(Cyp)抑制剂，其作为抗HCV药物的作用机制是通过抑制与HCV复制直接相关的宿主蛋白，特别是亲环素A。2.临床研究患者在整个治疗期内接受二联治疗:聚乙二醇化干扰素-a (peg-1FNa 2a) 180 μ gs.c.每周一次，加上利巴韦林(RBV)每天1000/1200mg，分两次给药(早/晚服用)。除peg-1FN a 2a/RBV之外，患者根据其被随机分配至的治疗组，接受阿拉泊韦或安慰剂给药:A:三联治疗，治疗期根据应答状况来确定(见后面说明)，使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韦600mg BID用药一周，随后peg-1FNa 2a/RBV加阿拉泊韦600mg QD，根据第4周的HCV RNA结果再用药23周或47周。B:三联治疗，治疗期根据应答状况来确定(见后面说明)，使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韦400mg BID，根据第4周的HCV RNA结果持续用药24周或48周。根据应答状况来确定的治疗期:第4周时如患者病毒载量低于检测限(LOD) (〈RVR4L0D)，则在24周后停止peg-1FNa 2a/RBV与阿拉泊韦用药研究。第4周时如患者病毒载量等于或高于检测限(LOD)(彡RVR4L0D)，则完成48周的peg-1FN a 2a/RBV与阿拉泊韦研究治疗。C:固定期限的三联治疗:使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韦600mg BID用药一周，随后 peg-1FN a 2a/RBV 加 600mg QD 再持续 47 周。D:以DEB025安慰剂加peg-1FN a 2a/RBV持续48周的活性对照臂。根据筛选时测得的或设定的HCV RNA水平、IL28B多态性以及BMI，对患者进行随机分层抽样。还采用了 IVRS/IWRS(交互式语音应答系统/交互式网络应答系统)来确保每个国家最多20%的肝硬化病人被随机化。患者的随机化方案将由生物统计学质量保证组的成员来审阅和批准。患者伴随总胆红素水平>5XULN(正常值的上限)及下列之一:-ALT>ULN并比基线上升50%，或者-ALT>5 X ULN并从基线上升则中断阿拉泊韦/安慰剂治疗并在一周内作额外的实验室评价来确认这些结果。如果额外的评价证实了胆红素和ALT值升高，则患者中断所有研究治疗，即阿拉泊韦/安慰齐U、peg-1FN a 2a和RBV，继续预定的研究。对总胆红素水平>5XULN的 患者中断阿拉泊韦/安慰剂治疗。Peg-1FN a 2a和RBV治疗不应中断，因为Peg-1FN a 2a和RBV治疗不是高胆红素的预期成因。实施以下监测计划:总胆红素水平>5XULN的患者中断阿拉泊韦治疗一周。Peg-1FN a 2a和RBV治疗不因闻胆红素而中断。在后续的每周随访中或患者在一周后被召回时(如在治疗第2周后发生高胆红素血症)，进行进一步的生化检验以确认预期的总胆红素水平下降。如果总胆红素水平降至≤5XULN，研究人员指导患者重新开始阿拉泊韦治疗，并
在一周后重复检查一次。如果在这第二次检查中，总胆红素水平>5XULN，患者ALT稳定或自基线改善，则可再中止阿拉泊韦治疗最多一周。在无阿拉泊韦治疗的第2周结束时，进行下一次验血。如果化验结果显示总胆红素水平≤5XULN，研究人员指导患者重新开始阿拉泊韦治疗(仍只是在ALT稳定或改善的前提下)。一周后进行进一步检查以确认总胆红素水平仍然≤5XULN。无阿拉泊韦治疗的最长期限是两周，无论是连续的中断还是分开的两周。
权利要求
1.用于治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的阿拉泊韦，其特征在于阿拉泊韦以约400到约600mg的量每天两次被施用。
2.权利要求1所述用途的阿拉泊韦，其特征在于阿拉泊韦与标准疗法或直接抗病毒药物被联合施用。
3.权利要求1或2所述用途的阿拉泊韦，其特征在于阿拉泊韦被施用，持续达24、48或72周。
4.权利要求2所述用途的阿拉泊韦，其中该标准疗法是干扰素与利巴韦林的组合。
5.权利要求4所述用途的阿拉泊韦，其中所述干扰素是聚乙二醇化干扰素a_2a，且其以180微克的量每周一次被施用。
6.权利要求2所述用途的阿拉泊韦，其中所述直接抗病毒药物是ANA598。
7.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，该方法包括以约400到约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续达24、48或72周。
8.阿拉泊韦在制备用于治疗被丙肝病毒感染的患者的药物中的用途，其特征在于阿拉泊韦以约400到约600mg的量每天两次被施用，持续达24、48或72周，并且任选地，其中阿拉泊韦与标准疗法或直接抗病毒药物被联合施用。
9.用于治疗被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韦与标准疗法或直接抗病毒药物的组合，其特征在于，阿拉泊韦以约400到约800mg的量每天两次被施用，持续达24、48或72周。
10.治疗方案，包括以约400到约600mg的量、每天两次施用阿拉泊韦，持续达24、48或72周，且其中阿拉泊韦与标 准疗法或直接作用的抗病毒药被联合施用。
11.包含权利要求1所述用途的阿拉泊韦的药物组合物。
12.包装物，其包含权利要求11所述的药物组合物，以及施用所述组合物的说明书。
全文摘要
本发明涉及亲环素抑制剂在治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
文档编号A61P31/14GK103221053SQ201180056722
公开日2013年7月24日 申请日期2011年11月29日 优先权日2010年11月30日
发明者C·阿维拉 申请人:诺华有限公司