专利名称：作为广谱抗流感病毒剂的带有取代的杂芳基的新的哌嗪类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪化合物，其带有一个或多个取代的杂芳基，可用于预防和治疗流感病毒，本发明还涉及含有这些化合物的组合物和制剂。此外，本发明涉及使用本文列出的化合物来预防和治疗流感感染的方法。
背景技术：
流感病毒是人类急性下呼吸道感染的重要致病因素。它很容易传播，导致每年流行，这可能表现为高危险人群中的严重疾病和死亡。它是感染鸟和哺乳动物的正粘病毒科的一种RNA病毒，并且导致通常称为“流感”的疾病。流感的最常见症状是发冷、发热、咽喉痛、肌肉疼痛、剧烈头痛、咳嗽、虚弱/疲劳和全身不适。咽喉痛、发热和咳嗽是最常见的症状。在更严重的情况下，流感导致能够致命的肺炎，尤其对于幼儿和老年人。虽然它常常与其它流感类疾病混淆，尤其是普通感冒，但流感是比普通感冒更严重的疾病，并且由不同类型的病毒所引起。流感可以引起恶心和呕吐，尤其对于儿童，但这些症状在无关的胃肠炎中是更常见的症状，有时称为“胃流感”或“昼夜流感”。典型地，流感病毒通过空气传播，这是由于咳嗽或打喷嚏形成含有病毒的气雾。直接接触鸟粪或鼻分泌物，也可以传 播流感，或通过接触污染表面来传播。已经认为空气传播的气雾可导致大部分传染，虽然还没有完全明确何种传播方式是最主要的传染方式。由于季节性地出现新的变体，所以，流感仍然具有持续的威胁性。每年流行通过丧失劳动能力、同时使用保健服务资源而造成经济损失。另外，每10-50年，流感病毒引起严重的大流行。在2009年，猪流行性感冒的新的HlNl三重配出现在北美洲，并且达到大流行的程度(Zimmer and Burke，2009)。流感病毒的突变能力(抗原性漂移)以及与各种温血动物种类的其它流感病毒再相配的能力(抗原性转变)分别是导致季节性流行变化和暴发病毒大流行的机理(Chen and Deng, 2009)。此外，对于现有抗流感药剂的耐药性提高。大部分H3N2分离物和2009 HlNl对于金刚烷M2离子通道抑制剂具有抗药性(Deyde等人，2009)。此外，2008 HlNl已表明对于神经氨酸酶抑制剂克流感(奥司他韦)具有耐药性，护理标准(Moscona，2009)。已经证明，两者都不能够有效抵御高致病性的H5N1禽病毒(So印andi，2010)。因此，目前本领域需要许多新的抵御流感病毒的治疗和预防药剂。此外，需要含有这些药剂的新的组合物和制剂，以及使用这些药剂来预防和治疗流感的新方法。本发明概述
在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，包括其可药用盐:
权利要求
1.式I的化合物，包括其可药用盐:
2.权利要求1的化合物，其中Het选自:
3.权利要求2的化合物,其中Het是5或6元杂环,其中-N邻近于-Ar取代基的连接点。
4.权利要求1的化合物，其中Ar选自:
5.权利要求4的化合物，其中Ar是苯基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar是被甲氧基或羟基取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中W是-NO2,-Cl，-Br或-CN。
8.权利要求1的化合物，其中X是-Cl或-CH3。
9.权利要求1的化合物，其中Y是-CH或-N，Ar是被甲氧基或羟基取代的苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R是-CH3或-CH2F。
11.权利要求2的化合物，其中Het选自:
12.权利要求4的化合物，其中Ar选自:
13.权利要求7的化合物，其中W是-NO2,-Cl或-Br。
14.权利要求8的化合物，其中X是-Cl。
15.权利要求9的化合物，其中Y是-CH或-N。
16.权利要求10的化合物，其中R是-CH3。
17.权利要求11的化合物，其中Het选自:
18.权利要求12的化合物，其中Ar选自:
19.权利要求18的化合物，其中Ar是苯基。
20.权利要求19的化合物，其中Ar是被甲氧基或羟基取代的苯基。
21.权利要求13的化合物，其中W是-NO2或-Br。
22.权利要求15的化合物，其中Y是-CH。
23.选自下列的化合物:
24.药物组合物，其包含权利要求1所要求的抗病毒有效量的一或多种式I化合物，以及与一或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂一起。
25.治疗感染上流感病毒的哺乳动物的方法，该方法包括:给予所述哺乳动物抗病毒有效量的权利要求1所要求的式I化合物和一或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明阐述了式I的化合物，包括其可药用盐∶其中Het是具有-N、-O或-S的5或6元杂环，所述原子邻近于-Ar取代基或邻近于-Ar取代基的连接点；Ar是芳基或杂芳基；R是-CH3，-CH2F，-CHF2或-CH=CH2；V是-H，-CH3或=O；W是-NO2，-Cl，-Br，-CH2OH或-CN；X是-Cl，-Br，-F，-CH3，-OCH3或-CN；Y是-CH或-N；和Z是-CH或-N。该化合物可有效用于预防和治疗流感病毒的组合物。
文档编号A61K31/496GK103209977SQ201180056651
公开日2013年7月17日 申请日期2011年9月23日 优先权日2010年9月28日
发明者C.W.恰恩奇, S.格里茨, S.金, D.R.朗利, 李果, B.C.皮尔斯, A.彭德里, 施树浩, 翟纬绪, 朱士荣 申请人:百时美施贵宝公司