专利名称：苯衍生物取代的5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂*和6h-吡咯并[1,2-a][1 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗真菌剂5，6- 二氢-AM-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮杂和&H-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮杂，二者都被苯衍生物取代，它们主要对皮真菌和全身性真菌感染具有活性。本发明进一步涉及这类新的化合物、含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物的制备方法以及所述化合物作为药物的用途。
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背景技术：
皮真菌是通常引起动物和人的皮肤病的一组有3种类型的真菌中的常见标志。这些变形(无性真菌或半知菌)属有:小孢霉属(ifo'criospo/ )、表皮癣菌属{Epidermophyton)和发癣菌属(Jrichophyton)。这3类菌属中有约40个种类。由于皮真菌能从角质化材料中得到营养，其引起皮肤、毛发和指甲感染。微生物大量定居于角质组织，因宿主对代谢副产物的响应而引起炎症。由于其不能穿透免疫活性宿主的活体组织，因此它们通常受限于表皮的角质层。然而，微生物偶尔侵入皮下组织，导致脓癣发展。侵入引起宿主轻微至严重程度不等的响应。据报道，酸性蛋白酶、弹性蛋白酶、角蛋白酶和其它蛋白酶起 毒力因子的作用。全身性真菌感染(SFI)是威胁生命的疾病，其最通常地以因为治疗恶性疾病而医疗介入引起的免疫力下降影响患者。现代医院中的SFI数字持续增加，已经涉及SFI的不同真菌的数量很多且仍在增加。虽然有许多侵袭性念珠菌病和曲霉病的病例，但是存在由于其它霉菌如尖端赛多孢子菌iScedosporium apiospermim)、薇抱i (Fusarium spp.)和接合菌属(乃叉(與Feezes)、根霉菌属、Rhizopus)和毛霉(Mucor spp.)所致的感染的发病率的增加。因此，能很好治疗全部这些感染的有效治疗药需具有非常广谱的活性。在过去数十年中，已经将伊曲康唑、氟康唑、酮康唑和静脉注射或脂质体两性霉素B用于SFI，就抗菌谱、安全性或给药方便性而言，所有这些药剂都有其局限性。最近，已经研究第三代唑类并被引入市场，增加了重症监护室的治疗选项。针对威胁生命的侵袭性SFI诸如念珠菌病、曲霉病和镰孢(Fusarimi)类引起的感染,临床相关剂量的伏立康唑(Vfend )和泊沙康唑(NoxafiI )表现出更多的治疗改善。而且，泊沙康唑对出现的接合菌{Zygomycetes spp.)引起的感染表现出功效。棘白菌素类，诸如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净，它们是真空细胞壁中的1，3- β -葡聚糖合成的非竞争性抑制剂，对假丝酵母和曲霉显示出高功效，但对隐球菌属(Crjpiococcm)、镰孢属(Fusarium)或接合菌无活性。在所有的抗真菌药中，唑类仍代表着通过抑制真菌中麦角固醇生物合成必需的酶14-α-脱甲基酶而呈现最广的抗真菌谱的唯一一类化合物。甲真菌病是最常见的指甲疾病，占所有指甲异常中的约一半。成年人口中甲真菌病的流行程度为约6-8 %。甲真菌病的病原体包括皮真菌、假丝酵母和非皮真菌霉菌。在温带西方国家，皮真菌是引起甲真菌病的最常见真菌；同时，假丝酵母和非皮真菌霉菌更频繁地涉及热带和亚热带。红色发癣菌{Trichophyton rubrum)是涉及甲真菌病的最常见的皮真菌。可能涉及的其它皮真菌有指间发癣菌{Trichophyton interdigitale)、絮綠東皮癖菌{Epidermophyton /7occo5 )、堇色发癖菌{Trichophyton、石膏状小
抱霉(Microsporum gjpsea )、断发毛癖菌{Trichophyton、苏丹奈斯发癖菌
{Trichophyton soudanense)和抚状毛癖菌{Trichophyton verrucosum)。其它病原体包括假丝酵母和非皮真菌霉菌，尤其是霉菌繁殖成员柱霉属{Scytalidium)(也称为新节格抱属{Neoscytalidium')')、壳霉犠i {Scopulariopsis)和曲霉属(Aspergillus)。在J.Chem.Soc.(C)，2732-2734 (1971) ；J.Heterocyclic Chem., 13,711-716 (1976);和 J.Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979)中已经描述 5，6-二氢-AH-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮杂。这些参考文献中公开的化合物都在4位的苯基部分上具有不同的取代基，而且，在任何这些参考文献中均未报告生物学活性。W002/34752描述作为一类新的抗真菌剂化合物的4位取代的5，6_ 二氢-AM-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮杂。然而，W002/34752未公开4位苯基部分上的本取代模式。De Wit K.的哲学博士论文描述体外和体内真菌学评价平台的实现和抗真菌剂批咯并苯并二氮杂的活性图(PhD论文；Antwerp大学，比利时；药学、生物医学和兽医学专业；生物医学系；2011 ；220页)。与现有技术中公开的化合物相比，本发明的抗真菌剂化合物或本发明化合物的部分在结构上不同，并可具有改善的代谢稳定性，改善的PK (药代动力学)性质、改善的血浆蛋白结合、降低的hERG通道抑制、减少的细胞色素P450负荷(liabilities)或改善的生物利用度。所述化合物优选地具有广泛的抗真菌谱，并保持适当的高疗效和适当的低毒性或其它副作用。因此，本发明的目的是提供具有抗真菌剂活性的新的化合物，以克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供有用`的供选择的化合物。发明概沭
已经发现，本发明化合物可用作抗真菌剂化合物。本发明涉及新的式⑴化合物:
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中 R1是氢、卤代、CV4烷基或Cy烷氧基； R2是氢或卤代； R3和R4是氢； 或者R3和R4共同形成键； R5是CV4烷基羰基；(^_4烷基磺酰基；或被一个羟基部分取代的CV4烷基； R6是氢或卤代； 或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中 R1是氯代或氟代； R2是氢、氯代或氟代； R5是甲基羰基、甲基磺酰基或1-羟乙基； R6是氢或氟代。
4.根据权利要求1的化合物，其中 R5是CV4烷基羰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中 R1是齒代。
6.根据权利要求1的化合物，其中的化合物是具有式(Ι-x)或(1-y)的化合物
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中 R3和R4共同形成键。
8.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1-7中任一项中定义的化合物。
9.如权利要求1-7中任一项中定义的化合物，其用作药物。
10.如权利要求1-7中任一项中定义的化合物，其应用于治疗或预防真菌感染。
11.根据权利要求10的应用的化合物，其中的真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起:假丝酵母{Candida spp.);曲霉(Aspergilluss^.);新型隐球菌{Cryptococcus neoformans);申克氏抱子丝菌 iSporothrix schenckii);絮状表皮癣菌；小孢霉(Microsporumsw.、;发癣菌{Jrichophytonsw.、;镰孢、Fusariumsw);根毛霉(Rhizomucorspp.);卷枝毛菌(Mucor circinelloides);根霉(Rhizopuss仰.);粃糖状鱗斑霉{Malassezia furfur);枝丁页 包霉(A cremon i ^ s ρ ρ.);拟青霉属 iPaeci lomyces)属{Scopulariopsis、;爪甲白癣菌(Ar thro graph i s sw.、;柱霉属 iScytalidiuni);赛多抱子菌{Scedosporiums^.);木霉；青霉(PeniciIIiums^.);马尔尼菲青霉{Penicilliummarneffei);芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces、。
12.用于根据权利要求10的用途的化合物，其中的真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起:近平滑假丝酵母{Candida parapsilosis);曲霉(Aspergillus spp.);新型隐球菌 ipryptococcus neoformans);申克氏抱子丝菌{Sporothrix schenckii);絮状表皮癣菌；小抱霉(Microsporum spp.);发癣菌{Jrichophytonsw.、;德抱 iFusariumsw)；根毛霉(fihizomucorsm.);卷枝毛菌 iMucor circinelloides);根霉{Rhizopus^^.);枝顶抱霉(Acremoniwnsxy^.、;拟青霉属{Paecilomyces、;帚霉属{Scopulariopsis、;爪甲白癣菌 iArthrographissw.、;柱霉属 iScytalidiwi);赛多抱子菌{Scedosporiumsw.、；木霉；青霉iPGnicilliumsw.、;马尔尼菲青霉iPenicillium marneffei);芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces)。
13.用于根据权利要求10的应用的化合物，其中的真菌感染由选自狗小孢霉 iMicrosporum can is),须发癣菌{Trichophyton mentagrophytes),红色发癣菌{Trichophyton rubrum)和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)中的一种或多种真菌引起。
全文摘要
本发明涉及新的抗真菌剂式(I)5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂和6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求中定义的意义。根据本发明的化合物主要对皮真菌和全身性真菌感染具有活性。本发明进一步涉及这类新的化合物、含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物的制备方法以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P31/10GK103228659SQ201180056445
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月18日 优先权日2010年11月24日
发明者L.米尔佩尔, L.J.R.M.梅斯, K.德维特 申请人:詹森药业有限公司