专利名称：2-哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗哺乳动物感染的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型2-哌嗪-1-基-4H-1，3-苯并噻嗪_4_酮衍生物及其用于治疗和/或预防处理由细菌引起的哺乳动物感染疾病的用途，所述疾病尤其是例如，由感染紧密相关的分枝杆菌(mycobacteria)而引起的结核病(TB)、Buruli溃瘍和麻疯病(leprosy)。
背景技术：
分枝杆菌通过引发重大疾 病(例如结核病(TB)、麻疯病和Buruli溃疡)已经困扰了人类数千年。就疾病负担和死亡率而言，TB对人类健康无疑是最重要和最具有挑战性的威胁，这在某种程度上是因为对目前药物的原发耐药性普遍性增加。因此，不断需要具有新型作用方式的新化合物(Balganesh, T.S.，P.M.Alzari 和 S.T.Cole.Trends PharmacolSci,2008.29(11):第576-81页)并且这些化合物还可在治疗其它分枝杆菌疾病中发现应用。由于世界卫生组织实施的防治措施，麻疯病作为公共健康问题已经几乎消失(Britton，ff.J.和 D.N.Lockwood.Lancet, 2004.363 (9416):第 1209-19 页)，而新兴疾病 Buruli 溃瘍正受到不断关注(Demangel, C., T.P.Stinear和 S.T.Cole.Nat Rev Microbiol, 2009.7 (I):第 50-60 页)。在过去的20年里，耐药性结核病(drug resistant tuberculosis)已经呈现出令人担忧的新的规模。在20世纪90年代值得关注的是多药耐药(MDR)形式，其中结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)对主要的前线药物异烟肼和利福平已经获得了耐药性。世界范围内估计有500，000例MDR-TB，其中约70，000例发生在欧洲(Zignol, M.etal.J Infect Dis, 2006.194:479-485 ；Fears, R.，S.Kaufmann, V.Ter Meulen&A.Zumla.Tuberculosis (Edinb) 2010.90:182-187)0在过去的十年中，结核杆菌的MDR菌株对二线药物已经获得了其它耐药突变，这使得发生了广泛耐药(XDR)疾病。除了异烟肼和利福平，结核杆菌的XDR菌株还对氟喹诺酮及可注射的氨基糖苷类具有耐药性(Jassal, M.&W.R.Bisha1.Lancet Infect Dis2009.9:19-30)。50多个国家目前已经报道了 XDR-TB，因而强调了发现新药物治疗药物敏感性TB和耐药性TB的必要性和重要性。除了新的作用机理，新TB药所需要的其它有利特征包括高效力(potency),以使得可以缩短治疗时间；高特异性(specificity),以避免不想要的副作用(包括破坏肠道菌群)；和口服给药。2-氨基取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮可作为药物用于治疗人和哺乳动物的分枝杆菌疾病。迄今可获得的最具活性的化合物是2-[(2S)-2-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4Η-1，3-苯并噻嗪-4-酮(BTZ043) (V.Makarovet al.Science,2009，324，801 ;M.R.Pasca，et al.Antimicrob.Agents Chemother.,2010,54，1616)。具体的2-氨基取代的I，3-苯并噻嗪-4-酮公开于例如W02007/134625和W02009/010163。
鉴于这一背景，高度需要生产新型2-哌嗪取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮，所述新型
2-哌嗪取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮不仅对结核杆菌具有高度活性，而且比先前描述的1，
3-苯并噻嗪-4-酮显示更优良的类药特性。本发明描述了一种作为潜在新型TB药物且对结核杆菌具有活性的新一代1，3_苯并噻嗪-4-酮，其中2-氨基取代由N-取代的哌嗪表示。
发明内容
本发明涉及式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的式⑴化合物，其中所述化合物为2-(4-R3-哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4Η-1，3-苯并噻嗪-4-酮且R3具有在权利要求1中给出的含义。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物为2-(4-烷基-哌嗪-1-基)-8-硝基-6-R2-4H-l，3-苯并噻嗪-4-酮，R2代表卤素且R3具有在权利要求1中给出的定义。
4.权利要求2的式(I)化合物，其中所述化合物为2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物为2-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮。
6.权利要求2的式(I)化合物，其中所述化合物为2-(4-庚基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮。
7.药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的药物组合物，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求1-6任一项的化合物，用在治疗和/或预防处理疾病中。
10.权利要求9的化合物，其中所述疾病由微生物感染引起。
11.权利要求9和10的化合物，其中所述由微生物感染引起的疾病选自结核病、麻疯病或Buruli溃瘍。
12.权利要求10的化合物，其中所述微生物感染由属于以下属的细菌引起:分枝杆菌、棒状杆菌或诺卡氏菌。
13.在需要其的患者中治疗和/预防处理由微生物感染引起的疾病的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1-6的化合物或权利要求7-8的药物组合物。
14.抑制微生物感染的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1-6的化合物或权利要求7-8的药物组 合物。
全文摘要
本发明涉及2-哌嗪-1-基-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗由细菌引起的哺乳动物感染的用途，所述疾病尤其是例如，由感染紧密相关的分枝杆菌而引起的结核病(TB)、Buruli溃疡和麻疯病。
文档编号A61K31/5415GK103221399SQ201180055813
公开日2013年7月24日 申请日期2011年11月21日 优先权日2010年11月19日
发明者V·马卡洛瓦, S·科尔 申请人:洛桑联邦理工学院(Epfl)