本发明属于药物化学的合成技术领域,具体涉及一种新型的具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的制备方法。
背景技术:
有机杂环化合物的合成与应用是近年来有机化学领域发展较快的一个分支,在医药、农药的研制开发中占有十分重要的地位。作为一类重要的杂环化合物,邻二氮杂茂类化合物在医药、农药中都起着举足轻重的作用。吡唑类衍生物具有作用广谱、药效强烈等特点,已经受到越来越多的关注。在医药领域里,邻二氮杂茂类化合物对包括癌症、哮喘、关节炎在内的许多疾病具有疗效;在农药领域里,邻二氮杂茂类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性。此外,邻二氮杂茂类衍生物在造纸、皮革、洗涤、塑料、涂料等行业也都有所应用,具有广阔的研究和发展前景。吡啶也是一种重要的含氮杂环,因其具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究。例如,其衍生物可以作为5ht2a受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物p2x7调节剂,以及具有抗乳腺癌细胞mda-mb-231增殖活性和抑制肝癌细胞hepg2的增殖。含氟的芳环基团,在很多杀虫农药中出现很频繁,如双三氟虫酰脲。
本课题组通过计算机辅助药物设计的方法,设计并合成了一系列新型具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物,并对其进行了相关活性测试。
技术实现要素:
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单,分子结构新颖的具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种新型的具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
a、n-boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮
b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下,酮羰基氧化还原成氨基,得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶
c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下发生取代反应得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶
d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物
e、
f、
g、
h、
i、
j、
k、
l、
m、
n、
o、
进一步限定,步骤a的具体过程为:在反应瓶中,把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v体积的甲苯中,再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾,加热至70℃反应1h,冷却至室温,加水淬灭,用1mol/l的hcl调节反应液ph为7,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后,旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮
进一步限定,步骤b的具体过程为:将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中,再加入3eq的乙酸铵,反应过夜,旋干甲醇,加入3倍体积的水,二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥,旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶
进一步限定,步骤c的具体过程为:将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的dcm中,再加入1.05eq的tea,冷却至10℃,滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯,室温反应过夜,再加入8倍体积的dcm稀释反应液,水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶
进一步限定,步骤d的具体过程为:把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的thf中,再分批加入2.0eq的t-buok,反应温度控制在小于25℃,反应1h后加入冰水淬灭,用2mol/l的hcl调节反应液ph为3,过滤,真空干燥得到类白色固体产品
进一步限定,步骤e的具体过程为:在10eq6mol/l的hcl溶液中,分批加入1.0eq的
进一步限定,步骤f的具体过程为:向5eqpocl3中分批加入1.0eq的
进一步限定,步骤g的具体过程为:把
进一步限定,步骤h的具体过程为:把1eq的
进一步限定,步骤i的具体过程为:把1.0eq的
进一步限定,步骤j的具体过程为:在高压釜中,将1.0eq的
进一步限定,步骤k的具体过程为:将化合物
进一步限定,步骤l的具体过程为:在反应瓶中,把化合物
进一步限定,步骤m的具体过程为:在反应瓶中,把化合物
进一步限定,步骤n的具体过程为:1.0eq的
进一步限定,步骤o的具体过程为:在反应瓶中,把
本发明所述的具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的合成路线为:
本发明合成了一系列新型吡啶并邻二氮杂茂衍生物并进行了抗肿瘤活性测试,发现该衍生物具有良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中,把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中,再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol),加热至70℃反应1h,冷却至室温,加水100ml淬灭,用1mol/l的hcl调节反应液ph为7,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后,旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j=8.4hz,1h),3.68(d,j=8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h+]。
实施例2
在反应瓶中,将n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中,再加入乙酸铵22g(0.3mol),反应过夜,tlc监控原料反应完全,旋干甲醇,加入水900ml,用二氯甲烷300ml萃取反应液三次,合并有机相后用无水硫酸钠干燥,旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h+]。
实施例3
在反应瓶中,将n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中,再加入tea11g(0.11mol),冷却至10℃,缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol),室温反应过夜,tlc监控原料反应完全,再加入二氯甲烷200ml稀释反应液,水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h+]。
实施例4
在反应瓶中,把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中,再分批加入t-buok23g(0.2mol),反应温度控制在小于25℃,反应1h后加入冰水300ml淬灭,用2mol/l的hcl调节反应液ph为3,过滤,真空干燥得到类白色固体产品
实施例5
在反应瓶中,加入在6mol/l的hcl溶液200ml,再分批加入
实施例6
在密闭的反应瓶中,向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入
实施例7
在带有温度计和搅拌的反应瓶中,把
实施例8
在反应瓶中,把
实施例9
在反应液中,把
实施例10
在高压釜中,将
实施例12
在反应瓶中,将化合物
实施例13
在反应瓶中,把化合物
实施例14
在反应瓶中,把化合物
实施例15
在反应瓶中,将
实施例16
在反应瓶中,把
实施例17
抗肿瘤活性测试
收集生长期乳腺癌细胞mcf-7,肺癌细胞a549和肝癌细胞hepg2,以mts法测定一下化合物的抗癌活性,将细胞以适当浓度(每毫升4×104个细胞)加到96孔细胞培养板中(含10%胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液),培养24小时后,在37℃、体积浓度为5%的co2条件下与不同浓度的化合物作用72小时,然后将mts(最终质量浓度2mg/ml)和dms(最终摩尔浓度30μm)的混合物直接加入含细胞的培养基中,继续置培养箱孵育4h。作用4h后,弃去上清液,每孔加入150μldmso,振荡,细胞存活率通过其对mts作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。