专利名称：被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现帽依赖性核酸内切酶抑制活性的被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物、其前药和含有它们的药物组合物。
背景技术：
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有数百万人的类流感患者的报告，流感伴随有高的罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。公知的抗流感药物是:抑制病毒的脱壳过程的兴梅屈尔(Symmetrel,商品名:金刚烧胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine,商品名:金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽.释放的作为神经氨 酸酶抑制剂的奥塞米韦(Oseltamivir,商品名:达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir,商品名:瑞乐沙(Relenza))。但是,出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。
作为来自流感病毒的酶的、帽依赖性核酸内切酶是病毒增殖所必须的，且具有宿主所不具有的病毒特异性酶活性，因此适合作为抗流感药物的靶。帽依赖性核酸内切酶的活性是:以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9 13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以认为抑制帽依赖性核酸内切酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果可抑制病毒增殖。已报道的抑制帽依赖性核酸酶内切的物质有:氟他胺(flutimide，专利文献I以及非专利文献I和2)或4-取代2，4-二氧代丁酸(非专利文献3 5)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，专利文献2 16和非专利文献6中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物作为具有HIV整合酶抑制活性的化合物的内容，但没有关于帽依赖性核酸内切酶的记载。应予说明，在专利文献17中，记载了由本申请人申请的、关于具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物”的发明，但没有记载本发明涉及的前药。现有技术文献专利文献专利文献IGB第2280435号说明书专利文献2国际公开第2007/049675号小册子专利文献3国际公开第2006/088173号小册子专利文献4国际公开第2006/066414号小册子专利文献5国际公开第2005/092099号小册子专利文献6国际公开第2005/087766号小册子
专利文献7国际公开第2005/016927号小册子专利文献8国际公开第2004/024078号小册子专利文献9国际公开第2006/116764号小册子专利文献10国际公开第2010/011818号小册子专利文献11国际公开第2010/011816号小册子专利文献12国际公开第2010/011819号小册子专利文献13国际公开第2010/011815号小册子专利文献14国际公开第2010/011814号小册子专利文献15国际公开第2010/011812号小册子专利文献16国际公开第2011/011483号小册子专利文献17国际公开第2010/147068号小册子非专利文献非专利文献I
Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，200非专利文献2Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，2009非专利文献3Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994,p.2827-283非专利 文献4Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Mayl996,p.1304-130非专利文献5] J.Med.Chem.2003，46，1153-11非专利文献6Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)5595-5599
发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒作用、特别是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本发明另外的目的通过将用于向生物体施与(例如口服施与)的化合物进行前药化，提供在施与后可高效率地在体内被吸收、显示高的药理效果的化合物。本发明更优选提供通过在向生物体施与后、具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性，而抑制流感病毒的增殖的化合物和含有该化合物的药物。本发明提供以下所示的发明。(项目I)式⑴所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，化I
权利要求
1.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物， 化I
2.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Rla为氢、齒素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N (Ra3) -SO2- (Rm), -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-S-Ra9、 -Z-SO2-Ra10' -Z-N (Ra12)-C ( = O)-O-Ra13、-Z-N (RA2°)-C ( = O) -C ( = O)-Ra21、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23)(取代基组 C、RA1、RA2、RA3、RA4、Ra7、RA8、RA9、Ra10、Ra12、Ra13、RA20、RA21、RA22、Ra23 和 Z 与权利要求I中的意思相同)。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Rla为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-N (RA12)-C ( = O)-O-Ra13、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23) (取代基组C、RA1、RA2、RA7、RA8、Ra12、Ra13、RA22、Ra23和Z与权利要求1中的意思相同)。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Rla为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烧基氧基擬基、可被取代基组C取代的杂环基、或-Z-N(Rm) (Ra2)(取代基组C、RA1、RA2、和Z与权利要求1中的意思相同)。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Rla为氢或羧基。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或 -Z-N(Rbs) (Rbiq) (取代基组C、RB9、Rb1°、和Z与权利要求1中的意思相同)。
7.根据权利要求1 5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基 (取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代 的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、 -Z-N (Ra)-SO2-Rc2、 -Z-N(RC3) -C ( = O)-Rc4、 -Z-N(Rcs) -C ( = O)-O-Rc6、-Z-C ( = O)-N (Rct) (Rc8)、或-Z-N(Rcs) (Rc10) (取代基组C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、Rc7、RC8、RC9、Rc'和Z与权利要求1中的意思相同)。
9.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基， (取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
10.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1为NR7a,和B2为CR5aR6a,以及 R5' R6a和R7a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、 -Y-S-Rd1、 -Z-S ( = O)-Rd2、 -Z-SO2-Rd3'-C ( = O) -c ( = o)-rd4、 -C ( = 0) -N(Rds) (Rd6)、 -Z-C(Rdt) (Rds) (Rm)-Z-N (Rdu)-C ( = 0)-O-Rd12、或-Z-N (Rd13) -C ( = 0) -Rm4(取代基组 C、RD1、RD2、RD3、Rd4、rD5、rD6、RD7、RD8、RD9、Rd11、Rd12、Rd13、Rd14、Y、和 Z 与权利要求I中的意思相同)。
11.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1为NR7a,和B2为CR5aR6a, R5a为氢， R6a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基，以及R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或 -Z-C(Rdt) (Rds) (Rm) (取代基组C、RD7、Rd8、RD9、和Z与权利要求1中的意思相同)。
12.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1 为 CR5aR6a,和 B2 为 NR7a, R5a为氢， R6a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基，以及 R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或-Z-C(Rdt) (Rds) (Rm) (取代基组C、RD7、Rd8、RD9、和Z与权利要求1中的意思相同)。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中， R7a为以下所示的基团: 化3
14.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中， Rla为氢或羧基， R2a为氢， R3a为可被取代基组C取代的低级烷基， B1为NR7a，和B2为CH2,以及 R7a为以下所示的基团: 化4
15.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1 为 CR8aR9a'和 B2 为 CR10aRlla, R9a为氢、和Rlla为氢，以及 i)R8a* Rltla的任一者为以下所示的基团: 化5
16.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1 为 CR5aR6a、和 B2 为 NR7a, R6a为氢， R3a和R7a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及 R5a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、-Y-S-Rd1、-C( = 0)-C( = 0)-RD2、或 -C ( = O)-N (Rra) (Rd4) (其中，RD1、RD2、RD3和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与权利要求1中的意思相同)。
17.根据权利要求16所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R5a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基 (其中，取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
18.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中， B1 为 CR8aR9a'和 B2 为 CR10aRlla, R9a为氢、和Rltla为氢，R3a和Rlla与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及R8a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、-Y-S-Rd1、-C( = 0)-C( = 0)-RD2、或-C ( = O)-N (Rra) (Rd4) (其中，RD1、RD2、RD3、和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与权利要求1中的意思相同)。
19.根据权利要求18所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中， R8a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基(其中，取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
20.根据权利要求16 19中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，取代基组D为可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基 (取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
21.根据权利要求1 20所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中， Pe为选自下式a) X)中的基团:a)-C(= O)-Pko、 b)-C ( = O)-Pk1、 c)-C ( = O)-L-Pk1、d)-C ( = O)-L-O-P'e)-C ( = O)-L-O-L-O-P' f)-C ( = O) -L-O-C ( = O)-Pk1、g)-C(= O)-O-Pk2、h)-C(= O) -N(Pe2)2,i)-C(= 0)-O-L-O-Pk2、j)-CH2-O-Pe3,k) -CH2-O-L-O-Pe3,I)-CH2-O-C ( = 0)-PK3、m) -CH2-O-C ( = 0)-O-Pk3、n) -CH2 (-CH3) -O-C ( = 0) -O-Pe3,o)-CH2-O-C ( = 0)-N(-K)-PK3、p) -CH2-O-C ( = 0)-O-L-O-Pk3、q) -CH2-O-C ( = 0) -O-L-N (PE3) 2、r) -CH2-O-C ( = 0)-N (-K)-L-O-Pk3、s) -CH2-O-C ( = 0) -N (-K) -L-N (PE3) 2、t) -CH2-O-C ( = O)-O-L-O-L-O-Pk3、 u)-CH2-O-C ( = O) -O-L-N (-K) -C ( = 0)_PK3、V)-CH2-O-P ( = O) (-0Η)2、w) -CH2-O-P ( = O) (-OBn) 2、χ) -C ( = N+Pe52) (-NPe52) (式中，L为直链或支链状的低级亚烷基、或直链或支链状的低级亚烯基， K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基， Peo为可被取代基组F取代的低级烷基、或可被取代基组F取代的低级烯基， Pei为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烧基氣基、或可被取代基组F取代的低级烧基硫基， Pe2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、或可被取代基组F取代的杂环基， Pe3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、或低级烷基甲硅烷基，以及Pe5为可被取代基组F取代的低级烷基； 取代基组F ;氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烧基擬基、齒素、轻基、竣基、低级烧基擬基氣基、低级烧基擬基氧基、低级烧基氧基擬基、低级烧基氧基、氰1基、硝基)。`
22.药物组合物，其含有权利要求1 21中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其具有抗流感作用。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用。
全文摘要
本发明提供具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的增殖抑制活性的化合物，更优选是显示帽依赖性核酸内切酶抑制活性的、被取代的3-羟基-4-吡啶酮衍生物的前药。
文档编号A61P43/00GK103228653SQ20118005671
公开日2013年7月31日 申请日期2011年9月21日 优先权日2010年9月24日
发明者高桥知佳, 三神山秀勋, 秋山俊行, 富田健嗣, 垰田善之, 河井真, 阿南浩辅, 宫川雅好, 铃木尚之 申请人:盐野义制药株式会社