作为JAK抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪以及咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的制作方法

专利名称：作为JAK抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪以及咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的制作方法
作为JAK抑制剂的咪唑并[1，2-b]哒嗪以及咪唑并[4，
5-b]吡啶衍生物细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面一范围从免疫细胞的发育和分化至免疫反应的抑制——中具有关键功能。I型和II型细胞因子受体缺少能够介导信号转导的固有酶活性，并因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其与I型和II型细胞因子受体结合用来控制信号转导(Murray PJ, (2007).The JAK-STAT signalling pathway:input and outputintegration.J Immunol，178:2623)。JAK激酶各自对于某些细胞因子受体具有选择性。关于这点，JAK缺陷性细胞株以及小鼠已证实JAK蛋白各自在受体信号传导中的基本作用:JAK1在II型细胞因子受体(IFN以及IL-10家族)中，所述受体共有gpl30链(IL-6家族)以及常见的 Y 链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15 以及 IL-21) (Rodig 等人(1998).Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant rolesof the Jaks in cytokine-1nduced biological response.Cell,93:373 ;Guschin 等人
(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signaltransduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14:1421 ;Briscoe 等人
(1996).Kinase-negative mutants of JAKl can sustain intereferon-gamma-1nduciblegene expression but not an antiviral state.EMBO J.15:799) ;JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998).JAK2 is essential forsignalling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385) ;JAK3 在共有常见的 Y 链的受体(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995).Developmental defects of lymphoidcells in JAK3 kinase-deficient mice.1mmunity，3:771 ;Thomis 等人，(1995).Defectsin B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;Russell 等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science, 270:797);并且 Tyk2 在IL-12、IL_23、IL_13和 I 型 IFN的受体中(Karaghiosoff 等人，(2000).Partial impairmentof cytokine responses in Tyk2_deficient mice.1mmunity，13:549 ;Shimoda 等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling， although it is requiredfor IL-12-mediated T cell function.1mmunity，13:561 ;Minegishi 等人，(2006).HumanTyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokinesignals involved in innate and acquired immunity.1mmunity，25:745)。受体剌激依次导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。然后，STAT 二聚物起转录因子的作用，从而移位至细胞核并激活多重响应基因的转录。存在七种经识别的STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。特定的细胞因子受体各自优先与特定的STAT蛋白结合。某些结合与细胞类型(例如:IFNg-STATl)无关，而其他结合可具有细胞类型依赖性(Muiray PJ，(2007).The JA K-STAT signaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)o
缺陷小鼠的表型已提供了对各种JAK以及经由其发信号的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子受体的常见的Y链结合。由于这种专门性结合，JAK3基因敲除小鼠以及常见Y链缺陷型小鼠具有相同的表型(Thomis 等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995).Lymphoiddevelopment in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptorgamma chain.PNAS，92:377)。此外，这种表型在很大程度上与在常见的Y链或JAK3基因中持有突变/缺失的SCID患者共有(O' Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesisof severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41:727) 0JAK3缺陷型小鼠可存活，但呈现异常的淋巴细胞形成，这导致胸腺尺寸减小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T细胞无响应且具有活化/记忆细胞表型(Baird等人，(1998).T cell developmentand activation in JAK3_deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669)。在这些小鼠中的胸腺缺损与在IL-7以及IL-7受体敲除小鼠中所见非常类似，这表明IL-7信号传导的缺失可说明 JAK3-/-小鼠具有所述缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995).Lymphopeniain Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundantCytokine.J Exp Med，181:1519 ;Peschon 等人，(1994).Early lymphocyte expansionis severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180:1955) o如SCID人一样， 这些小鼠无NK细胞，这可能归因于IL-15信号传导(对这些细胞的存活因子)的缺失。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠表现出缺乏B细胞淋巴细胞形成，而在人患者中，B细胞存在于循环中，但无响应，从而导致低球蛋白血症(O' Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.MolImmunol,41:727)。这可由IL_7在小鼠和人的B和T细胞发育中功能的物种特异性的差异来角军释。另一方面，Grossman 等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lackingJAK3.Blood，94:932:939)已显示在T细胞区室中JAK3的损失可促使髓系扩增，从而导致失调型骨髓形成。JAK2缺陷小鼠由于定向型红血球生成的缺失而在胚胎时致命。髓样袓细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF响应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非淋巴袓细胞的产生、扩增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential forsignaling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385)。JAKl缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAKl专门与IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共有的gpl30链结合且通过与非共有受体的亚基结合而与JAK3共同为共有常见的Y链的受体的基本组分。关于这点，JAKl缺陷小鼠显示出与JAK3缺陷小鼠相似的血细胞生成缺陷。此外，其显示处对神经营养因子以及所有的干扰素(II类细胞因子受体)的缺陷响应(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAKl gene demonstratesobligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-1nduced biologicalresponse.Cell,93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠显示出对IL-12以及IL_23的响应减弱且对IFN-α的反应仅部分减弱(Karaghiosoff 等人，(2000).Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2~deficient mice.1mmunity, 13:549 ；Shimoda 等人，(2000).Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12—mediated Tcell function.1mmunity，13:561)。然而，人 Tyk2 缺陷证明 Tyk2 参与来自 IFN_a、IL_6、IL-10、IL-12 和 IL-23 的信号传导(Minegishi 等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnate and acquired immunity.1mmunity，25:745)。JAK激酶在转导来自大量细胞因子的信号中的作用使其成为治疗疾病的潜在靶标，在所述疾病中细胞因子具有病原性的作用，所述疾病为例如炎症性疾病，包括但不限于过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、牛皮癣、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及在实体与血液系统中的恶性疾病(例如骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。对JAK激酶(尤其是JAKl和JAK3)的抑制可产生有效的免疫抑制，其可治疗性地用于预防移植排斥反应。关于这点，JAK抑制剂CP-690，550(达沙替尼(tasocitinib))已通过延长移植物的平均存活时间而显示出在几种动物移植模型(小鼠的异体(heretopic)心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植)中的药效(West K (2009).CP-690, 550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressantfor the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis andother immune-mediated disorders.Curr.0p.1nvest.Drugs 10:491)。在类风湿性关节中，促炎性与抗炎性细胞因子活性间的不平衡有利于诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症和组织破坏。关于这点，IL-6在类风湿性关节炎(RA)中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗(tocilizumab)而在临床上得以证实。IL-6经由使用与gpl30受体链结合的JAKl而激活转录因子STAT3 (Heinrich等人，(2003).Principlesof interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374:1)。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长和存活性 质(Ivashkiv以及Hu (2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenic or protective Arth &Rheum.48:2092)。与关节炎发病机制有关的其他细胞因子包括IL-12以及IL-23，其分别与 Thl 和 Thl7 细胞增殖有关；IL-15 和 GM-CSF(McInnes 以及 Schett, (2007).Cytokinesin the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Tmmunol.7:429.)。这些细胞因子的受体也利用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为这类病理学中的潜在多效性药物。因此，将几种JAK抑制剂在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药已显示可减少炎症以及组织破坏(Milici等人，(2008).Cartilagepreservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoidarthritis.Arth.Res.10:R14)。炎症性肠病(inflammatory bowel disease ；IBD)包括两种主要形式的肠炎:溃瘍性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn' s disease)。愈来愈多的证据已显示多种细胞因子(包括白细胞介素和干扰素)与IBD的发病机制有关(Strober等人，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Tmmunol.20:495)。固有层(lamina propia) T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的激活已显示出可诱导病原性 T 细胞的长期存活(Atreya 等人，(2000).Blockade of interleukin 6 transsignaling suppresses T—cell resistance against apoptosis in chronic intestinalinflammation:Evidence in Crohn' s disease and experimental colitis in viv0.Nature Med.6:583)。具体而言，STAT3已显示在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性且JAK抑制剂已显示可阻断在这类细胞中的STAT3的组成性活化(Lovato等人，(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients withCrohn' s disease.J Biol Chem.278:16777)。这些观察表明 JAK-STAT 路径在 IBD 中发挥病原性的作用且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。多发性硬化症是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征为在白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包括阻断IFN-g、IL-6、IL-12和 IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders.J Clin Invest.118:3557)，其为经由 JAK-STAT 路径进行信号传导的细胞因子。使用酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin) (JAK抑制剂)已显示可抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化，以及降低主动以及被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率和严重程度(Bright 等人,(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-1nduced tyrosinephosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimentalallergic encephalomyelitis.J Tmmunol.162:6255)。另一多激酶抑制剂CEP701 已显不可减少TNF-a、IL-6和IL-23的分泌，以及降低患有EAE的小鼠的外周DC中磷酸化-STAT1、STAT3以及STAT5的水平，从而显著改善小鼠的EAE的临床病程(Skarica等人，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses inexperimental autoimmune encephalomyelitis.J.Tmmunol.182:4192.)。牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)告终的免疫细胞渗透和活化的过程。目前在牛皮癣病因背后的理论声明存在控制免疫与上皮细胞间的相互作用的细胞因子网(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine codein psoriasis,Nat Med, 13:2420)。关于这点,在牛皮癣样皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23连同IL-12 —起增加。IL-23诱导Thl7细胞的形成，其转而又产生IL-17和IL-22，IL-22负责表皮增厚。IL- 23和IL-22诱导STAT-3的磷酸化，其大量地存在于牛皮癣样皮肤中。因此，JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂R348可减少牛皮癣样皮肤炎症(Chang等人，(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18mutant PL/J mice.J Tmmunol.183:2183)。Th2细胞因子驱使的疾病(例如过敏和哮喘)也可为JAK抑制剂的靶标。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类的转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)的产生、诱导IgE受体和MHC II在B细胞上的表达、并且刺激肥大细胞。其他Th2细胞因子(如IL-5和IL-13)也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子的产生来募集嗜伊红血球。JAK的药理学抑制已显示可减少由IL-4对B细胞的刺激诱导的IgE受体和MHCII的表达(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitorCP-690, 550 is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia.European J.Pharm.582:154)。此外，与野生型小鼠相比，JAK3 缺陷小鼠在OVA激发后呈现不佳的嗜伊红血球募集和黏液向气管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with 4-(3 ' , 5 ' dibromo-4 ' -hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WH1-P97).JPET 295:912.)。关于这点，在肺嗜酸性粒细胞增多症的鼠类模型中，JAK抑制剂CP-690，550在小鼠中的全身给药已显示可减少BAL中的嗜伊红血球计数并且降低嗜酸性粒细胞趋化因子和IL13的水平(Kudlacz等人，(2008).TheJAK3 inhibitor CP-690, 550 is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine modelof pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154)。愈来愈多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病(例如葡萄膜炎或干眼综合征)中起致病的作用。一些与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的细胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12 和 IFNg)将受到 JAK 抑制作用的影响(Vallochi 等人，(2007).The role ofcytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok GrowthFactors Rev.18:135)。关于这点，干扰IL_2信号传导的药物或生物制品(例如环孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受体抗体(达利珠单抗(daclizumab))已分别在干燥性角结膜炎和难治性葡萄膜炎的治疗中显示出药效(Lim等人，(2006).Biologic therapies forinflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34:365)。类似地，过敏性结膜炎(一种常见的过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化和嗜伊红血球浸润)可受益于JAK抑制。显示TH2介导的免疫反应(其通常由IL-4 引发)降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型早期以及晚期响应，这表明经由JAK抑制取消IL-4路径可在这类环境中具有治疗性(Ozaki等人，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokinesignaling (SOCS)3 and S0CS5 in a murine model.J Immunol,175:5489)。愈来愈多的证据证明STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程(如细胞周期失调、促进非受控性生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡)中发挥关键作用(Siddiquee等人，(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors.Cell Res.18:254)。通过显性-阴性突变体或反义寡核苷酸的方法来拮抗STAT3已显示出可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成并且上调宿主免疫能力。藉助于JAK抑制剂来抑制人肿瘤中的组成性活性STAT3可提供对这类疾病的治疗的治疗性选择。关于这点，使用JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂已显示可在体外和体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖(Meydan 等人，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by aJAK-2inhibitor.Nature, 379:645)。JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最近的研究已暗示在骨髓增殖性疾病范围(IhIe和Gililand，2007)——包括真性红细胞增多症(polycythemiavera)、骨髓纤维化症(myelofibrosis)以及原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia))中通过在假性激酶结构域内的染色体易位以及突变(例如JAK2V617F突变)使JAK2激酶活性失调。关于这点，已提出几种有效处理JAK2的JAK抑制剂，例如 TG-101209 (Pardanani 等人，(2007).TG101209, a small molecular JAK2_selectiveinhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617Fand MPLW515L/K mutations Leukemia.21:1658-68)、TG101348 (Wernig 等人，(2008).Efficacy of TG101348,a selective JAK2 inhibitor,in treatment of a murine modelof JAK2V617F-1nduced polycythemia vera.Cancer Cell,13:311)、CEP701(Hexner 等人，(2008).Lestaurtinib (CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patientswith myeloproliferative disorders.Blood,111:5663) > CP-690, 550(Manshouri 等人，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690, 550 suppresses the growth of humanpolycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265)以及 CYT387 (Pardanani 等人，(2009).CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor:invitroassessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines andprimary cells from polycythemia vera patients.Leukemia, 23:1441)基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人T细胞白血病病毒(HTLV-1)转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5的组成性激活相关(Migone等人，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformedwith HTLV-1.Science, 269:79)且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性(Tomita等人，(2006).1nhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cellgrowth of human T—cell leukemia virus type 1-1nfected T cell lines and primaryadult T-cell leukemia cells.Retrovirology, 3:22) JAKl 活化突变体也已在由 T 细胞来源的成人急性淋巴母细胞白血病中被识别(Flex等人，(2008).Somatically acquiredJAKl mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8),这表明所述激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶标。预期靶向JAK路径或调节JAK激酶(尤其是JAK1、JAK2和JAK3激酶)将在治疗上可用于治疗或预防下述疾病，包括:肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、实体瘤)；移植排斥反应，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病)；呼吸道炎症性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration))以及皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。鉴于预期将有许多病况受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，显而易见的是，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应当对各种患者提供实质性的治疗益处。本文提供新型咪唑并[l，2_b]哒嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物，其用于治疗如下的病况:其中靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用。本发明描述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2和JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。该特性使其可用于治疗或预防病理学病况或疾病，例如骨髓增殖性疾病(诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症)、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(诸如干眼症、葡萄膜炎或过敏性结 膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎或牛皮癣)。现已发现某些咪唑并[l，2_b]哒嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物为新颖且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防上述疾病。因此，本发明涉及式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂化物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物或互变异构体:
权利要求
1.式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘化衍生物或互变异构体:
2.权利要求1所述的化合物，其中X代表氮原子且Y代表-CR7基团。
3.权利要求1所述的化合物，其中Y代表氮原子且X代表-CR7基团。
4.权利要求1所述的化合物，其中X和Y独立地代表-CR7基团。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G1代表氮原子且G2代表碳原子。
6.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G2代表氮原子且G1代表碳原子。
7.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有I个、2个或3个选自0、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:齒素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)ch2OR9基团、-O-(CH2) ^2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如权利要求1中定义； 且 其中R1优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)ch2OR9基团、-O-(CH2)1^2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； 且 其中R1更优选代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基 磺酰基基团取代；或R1代表-O- (CH2) P2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； 且其中R1最优选代表氢原子或甲基基团。
8.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有I个、2个或3个选自0、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:齒素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R2代表-(CH2)ch2OR9基团、-O-(CH2) ^2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如权利要求1中定义； 且 其中R2优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2) ^OR9基团、-O- (CH2) ^OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基基团；且 其中R2更优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； 且 其中R2最优选代表氢原子或甲基基团。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有I个、2个或3个选自0、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、含有I个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团； 其中所述烷基、齒代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9 基团、-NR8R9 基团、-C(O)-(CH2)n-R8 基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S (O) 2 (CH2) nR9基团或-S (O) 2 (CH2) nNR8R9基团；其中η各自为O、I或2;且其中R8和R9如权利要求1中定义。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团， 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4-烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9 基团、-C (O) - (CH2) n-R8 基团、-C (O) - (CH2) n_NR8R9 基团、-S (O) 2 (CH2) nR9 基团或-S (O)2 (CH2)nNR8R9基团；其中η各自为0、1或2 ;且其中R8和R9如权利要求1中定义。
11.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团； 且 其中R4优选代表氢原子、C1-C2卤代烷基基团、C1-C2羟烷基基团或直链或支链C1-C3烷基基团；且其中R4更优选代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； 且 其中R4最优选代表氢原子或甲基基团。
12.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中&和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基基团；且 其中R5和R6优选各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； 且 其中R5和R6更优选各自独立地代表氢原子或甲基基团。
13.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7代表代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团， 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
14.权利要求1所述的化合物,其为式(1-a):
15.权利要求1所述的化合物，其为式(1-b):
16.权利要求1所述的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团； G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子； R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基取代，或R1代表-(CH2)ch2OR9基团、-O-(CH2)1^2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烧基基团；且 R2代表氢原子、齒素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2) P2OR9基团、-O-(CH2)1^2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烧基基团； R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有I个、2个或3个选自0、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、含有I个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团；其中所述烷基、齒代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链(^-(:6烷基基团、C1-C4卤代烷 基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2) n0R9基团、-NR8R9基团、-C (O) - (CH2) n-R8基团、-C (O) - (CH2)n-NR8R9基团、-S (O) 2 (CH2)nR9基团或-S (O) 2 (CH2)nNR8R9基团；其中η各自为O或I且其中R8为氢原子、氰基基团或直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团，R9为氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团； R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团， 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被I个、2个或3个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
17.权利要求16所述的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团； G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子； R1代表氢原子、卤素原子基团、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O- (CH2) ^2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团； R2代表氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基基团； R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团X1-C4-烷基基团、C3-C7环烷基基团或-C (O)-(CH2)n-R8基团，其中η为O或I且其中R8为氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团； R4代表氢原子或甲基基团； R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团； R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团； G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子； R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O- (CH2) ^2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团； R2代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团； R3代表苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团， 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素原子或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中η为O或I且其中R8为氰基基团； R4代表氢原子； R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团； R7代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或C1-C4卤代烷基基团。
19.权利要求1所述的化合物，其为下述化合物之一: 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代 _1，2_ 二氢吡啶-3-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈； 3-(6-{[(lS)-l-苯乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；3-(6-{[(lS)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(lR)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 4-(6-{[(lS)-l-苯乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)_酮； 5-氟-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟卩比唳-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l,2_b]咕嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 5-氯-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮5-氟-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7_甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S) -3- (5-(1- (5-氣批P定_2_基)乙氛基)-3H-咪唑并[4, 5_b]批P定-3-基)批啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； ⑶-5-( 二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)- 酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[l，2_b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺酰基)哌嗪_1_基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4(3H)_ 酮； 或其可药用盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘化衍生物或互变异构体。
20.如权利要求1至19中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
22.权利要求21所述的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病。
23.权利要求21或22所述的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
24.药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所定义的化合物以及可药用稀释剂或载体。
25.如权利要求1至19中任一项所定义的化合物的用途，其用于制造治疗如权利要求21至23中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
26.治疗患如权利要求21至23中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所定义的化合物或如权利要求24所定义的药物组合物给药至受试者。
27.组合产品，其包括(i)如权利要求1至19中任一项所定义的化合物；以及(ii)另一种选自以下的化合物: a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤或CH-1504 ； b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第W02008/077639号以及第W02009021696号中所述的化合物； c)免疫调节剂，例如醋酸格拉替雷(Copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特； d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌或克拉屈滨； e)免疫抑制剂，例如移护宁(硫唑嘌呤)或巯嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)； f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗(Tysabri)； g)α 4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； h)肾上腺皮质激素和糖皮质激素，例如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或贝他每松； i)富马酸酯，例如BG-12； j)抗肿瘤坏死因子-α (抗TNF-α)，例如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗； k)可溶性肿瘤坏死因子-a (TNF- α )受体，例如依那西普； I)抗CD20(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015 ； m)抗CD52(淋巴细胞蛋白)单株抗体,例如阿来组单抗； η)抗CD25(淋巴细胞蛋白)例如达利珠单抗； ο)抗CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗或培克珠单抗； P)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗； q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗； r)钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素A或他克莫司； s)单磷酸肌苷脱氢酶(MPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯、病毒唑、咪唑立宾或霉酚酸； t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克； u)趋化因子CCRl拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291 ； V)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696 ； w)坏死因子-KB (NF-KB或NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶、埃拉莫德或MLN-0415 ； x)腺苷 A2a 激动剂，例如 ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松或 UK-432，097 ； y)神经鞘胺醇-1 (SlP)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800 ； z)神经鞘胺醇-1 (SlP)裂解酶抑制剂，例如LX2931 ； aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112 ； bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071 ； cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵或阿地铵；dd) β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗、茚达特罗或阿地特罗(LAS100977)； ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β 2激动剂活性(MABA)的化合物； ff)组胺I(Hl)受体拮抗剂，例如氮拉斯汀或依巴斯汀； gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如0C-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680 ； hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(达力士)； )抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2 (C0X-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞内昔布、西米昔布、地拉考昔布、依托昔布、鲁米昔布、帕瑞昔布钠、罗非昔布、斯诺昔布-1或伐地昔布； )抗过敏剂；kk)抗病毒剂； 11)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂； mm)磷酸二酯酶(^^)1￥抑制剂，例如罗氟司特或6%-4039 ； nn)双重磷酸二酯酶(PDE) III/IV抑制剂； oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱或可可豆碱； pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797 ； qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或 ARRY-438162 ； rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂； ss)干扰素，包括干扰素β la，例如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来自EMD Serono的利比，以及干扰素β lb，例如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙； tt)干扰素 α，例如 Sumiferon MP ； 所述组合产品用于在人或动物体的治疗中同时、分别或依序使用。
全文摘要
本发明公开了一种具有式(I)的化学结构的新型咪唑并[1，2-b]哒嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物；以及其制备方法、包含其的药物组合物以及其作为杰纳斯激酶(JAK)抑制剂在疗法中的用途。式(I)。
文档编号A61K31/5025GK103228654SQ201180056994
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月24日 优先权日2010年11月26日
发明者J·恭扎利兹罗德瑞贵之, B·米多琼, L·维达尔吉塞伯特, J·巴赫塔娜 申请人:阿尔米雷尔有限公司