专利名称：含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物，更详细地涉及一种鼻内给药用药物组合物，其使用奇异果甜蛋白来缓解盐酸氮卓斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感(召 |吾)得到改善。
背景技术：
糠酸莫米松作为治疗过敏性鼻炎的类固醇药物，已知其具有优异的持续缓解症状的效果，盐酸氮卓斯汀作为短效的抗组胺剂，已知其具有优异的立刻改善症状的能力。因此，将这两种药物作为组合制剂进行给药的情况下，可望在立刻改善症状的同时，在长期的过敏性鼻炎治疗中表现出优异的效果。国际专利公开第W097/01337号中公开有一种喷鼻剂(nasal spray)或滴鼻剂(nasal drop)制剂,其中含有氮卓斯汀或其盐；倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、地塞米松及布地奈德。此外，在国际专利公开第W02003/105856号中公开有一种适合于鼻或眼球给药的药学制剂(例如，鼻腔喷雾)，其中含有氮卓斯汀或其盐、糠酸莫米松等类固醇。同时，已知盐酸氮卓斯汀具有强烈的苦味，这种苦味太强，即使稀释成I X IO6倍，也残留有使人不愉快的味道(美国专利第5，164，194)。这种盐酸氮卓斯汀的苦味，在对鼻腔内给药之后，传递至咽部，从而引起不适的味道和刺激。美国专利第6，576，677号中使用了聚乙烯吡咯烷酮和/或共聚维酮，以掩盖盐酸氮卓斯汀的苦味。此外，国际专利公开第W02006/058022号中公开了一种含有盐酸氮卓斯汀和糠酸莫米松的药物组合物，所述药物组合物含有三氯蔗糖作为苦味掩蔽剂。
发明内容
要解决的技术问题本发明提供一种含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物，所述鼻内给药用药物组合物使用从天然物质-卡特莫夫果(Thaumatococcus daniellii Benth)中提取的奇异果甜蛋白来缓解盐酸氮卓斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感得到改善。即，本发明的目的在于，提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀，所述药物组合物使用奇异果甜蛋白作为苦味和刺激缓解剂。技术方案根据本发明的一个具体实施方式
，提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀，所述药物组合物还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。本发明的鼻内给药用药物组合物中，上述奇异果甜蛋白的含量可以为0.1
0.5w/v%o在本发明的一个具体例中，提供一种鼻内给药用药物组合物，其将0.01 l.0w/￥%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇异果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠剂、0.2 0.6w/v%的缓冲剂、0.0Ol 0.lw/v%的表面活性剂、5.0 10.0w/v%的等渗剂、0.01 1.0w/v%的稳定剂及0.002 0.05w/v%的防腐剂含在水性介质中。在最优选的具体例中，提供一种鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.2w/v%的柠檬酸、0.28w/v%的柠檬酸钠、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.1w/v%的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。根据本发明的鼻内给药用药物组合物，优选能够以鼻腔喷雾形式给药。有益效果本发明表明奇异果甜蛋白能够有效地缓解盐酸氮卓斯汀的苦味及刺激，向鼻腔内给药时具有优异的滴鼻感。因此，使用奇异果甜蛋白作为苦味及刺激缓解剂，将糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀制成制剂，向鼻腔给药的情况下，可以提高患者的服药依从性(drugcompliance)。而且,本发明的与奇异果甜蛋白一起制成制剂的含有糠酸莫米松和盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用制剂具有优异的稳定性。
具体实施例方式本发明提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀，其还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。上述“奇异果甜蛋白”是一种蛋白质复合物，其是将西非植物-卡特莫夫果的种子用水提取后精制得到，所述蛋白质复合物为5种奇异果甜蛋白蛋白质的混合物，所述5种奇异果甜蛋白分别为1、I1、II1、a及b。其中，奇异果甜蛋白I和II为主要奇异果甜蛋白。奇异果甜蛋白I和II具有几乎 相同的氨基酸序列。奇异果甜蛋白收录于食品添加剂法典中，主要在冰淇淋和清凉饮料等中用作甜味剂及香味剂。已知奇异果甜蛋白为对抗类病毒病原体(viroid pathogens)的攻击而生成的蛋白质,并且奇异果甜蛋白蛋白质类对真菌引起的菌丝生长及孢子形成表现出抑制活性。本发明表明奇异果甜蛋白通过有效缓解盐酸氮卓斯汀的苦味及刺激，向鼻腔内给药时，表现出优异的滴鼻感。在本发明的药物组合物中，以组合物总容量计，上述奇异果甜蛋白的含量可以为0.1 0.5w/v%，优选为0.2 0.4w/v%，更优选为约0.25w/v%。在根据本发明的鼻内给药用药物组合物中，以组合物总容量计，作为主成分含有的糠酸莫米松可以为0.01 1.0w/v%,优选为0.05 0.5w/v%，更优选为约0.05w/v%。此夕卜，以总容量计，作为主成分含有的盐酸氮卓斯汀组合物可以为0.05 w/v%，优选为0.1 0.5w/v%,更优选为约 0.14w/v%o本发明的鼻内给药用药物组合物可以含有鼻内给药用制剂通常所使用的增稠剂、缓冲剂、表面活性剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂等添加剂。作为上述增稠剂可以使用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如，微晶纤维素 RC591(Avicel RC591)、微晶纤维素 RC581(Avicel RC581)、微晶纤维素 RC61 KAvicelCL611)等)。虽然上述增稠剂的使用量根据所选择的增稠剂的种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用1.0 5.0w/v%，优选为1.0 4.0w/v%，更优选为约2.0w/v%。 上述缓冲剂可以将酸及其盐组合使用，例如可以使用柠檬酸及柠檬酸钠。上述缓冲剂的使用量随缓冲剂的种类、缓冲容量等而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用0.2 0.6w/v%，优选为0.3 0.5w/v%。在一个具体例中，以组合物总容量计，可以将约
0.2w/v%的柠檬酸(或其水合物)及0.28w/v%的柠檬酸钠(或其水合物)进行组合使用。上述表面活性剂起到以下作用，其有助于难溶性药物糠酸莫米松的悬浮，例如可以使用聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(例如，聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)。虽然上述表面活性剂的使用量根据表面活性剂的种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用0.001 0.lw/v%，优选为0.005 0.05w/v%，更优选为约0.01w/v%。上述等渗剂可以使用甘油或山梨醇，或者组合使用甘油和山梨醇。在使用上述山梨醇等糖类的情况下，可以赋予额外的甜味特性，因此可以更优选使用。上述等渗剂的使用量根据其种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用5.0 10.0w/v%，优选为6.0
9.0w/v%。在一个具体例中，以组合物总容量计，可以将约2.1w/v%的甘油和6.6w/v%的山梨醇(例如，D-山梨醇)进行组合使用。作为上述稳定剂，可以使用依地酸钠或其水合物，以组合物总容量计，可以使用
0.01 1.0w/v%,优选 为约0.lw/vo此外,上述防腐剂可以使用苯扎氯铵等通常使用的防腐齐U，以组合物总容量计，可以使用0.002 0.05w/v%，优选为约0.02w/v。在本发明的一个具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其将0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇异果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠剂、0.2 0.6w/v%的缓冲剂、0.001 0.lw/v%的表面活性剂、5.0 10.0w/v%的等渗剂、0.01 1.0w/v%的稳定剂及0.002 0.05w/v%的防腐剂包含在水性介质(例如,纯净水等)中。在本发明的另一具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其将0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇异果甜蛋白、1.0
5.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.2 0.6w/v%的柠檬酸及柠檬酸钠的混合物、0.001 0.1w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、5.0 10.0w/v%的甘油及山梨醇的混合物、0.01 1.0w/v%的依地酸钠及0.002 0.05w/v%的苯扎氯铵包含在水性介质(例如,纯净水等)中。在本发明的更优选的具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.2w/v%的柠檬酸、0.28w/v%的柠檬酸钠、
0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.1￥八％的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1￥八％的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。本发明的鼻内给药用药物组合物优选可以以鼻腔喷雾(nasal spray)形式给药，因此优选可以以鼻腔喷雾形式制成制剂。下面，通过实施例更加详细地说明本发明。但是，这些实施例只是为了例示本发明，本发明并不限定于此。实施例1及2.鼻腔喷雾用悬浮液用下述表I所不的组成及含量制备鼻腔喷雾用悬浮液。表I的含量表不w/v%。在无菌纯净水中添加微晶纤维素RC591和甘油，并用高速乳化机分散(混合物I)。在其它容器中添加无菌纯净水，并加入盐酸氮卓斯汀、苯扎氯铵、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、依地酸钠水合物、D-山梨醇及奇异果甜蛋白，进行搅拌溶解(混合物II)。在其它容器中加入无菌纯净水后，添加糠酸莫米松和聚山梨醇酯80后，进行分散(混合物III)。将混合物I和混合物II混合搅拌后，再与混合物III混合搅拌。在得到的混合物中添加无菌纯净水,调整最终体积。表I
权利要求
1.一种鼻内给药用药物组合物，其含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀，其特征在于，其还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
2.根据权利要求1所述的鼻内给药用药物组合物，其特征在于，所述奇异果甜蛋白的含量为0.1 0.5w/v%o
3.根据权利要求1所述的鼻内给药用药物组合物，其将0.0l 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇异果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠剂、0.2 0.6w/v%的缓冲剂、0.001 0.lw/v%的表面活性剂、5.0 10.0w/v%的等渗齐[J、0.01 1.0w/v%的稳定剂及0.002 0.05w/v%的防腐剂包含在水性介质中。
4.根据权利要求3所述的鼻内给药用药物组合物,其将0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇异果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.2 0.6w/v%的柠檬酸及柠檬酸钠的混合物、0.001 0.1w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、5.0 10.0w/v%的甘油及山梨醇的混合物、0.01 1.0w/v%的依地酸钠及0.002 0.05w/v%的苯扎氯铵包含在水性介质中。
5.根据权利要求4所述的鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的盐酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.2w/v%的柠檬酸、0.28w/v%的柠檬酸钠、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.1w/v%的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的鼻内给药用药物组合物，其特征在于，以鼻腔喷雾(nasal spray)形式·制成制剂。
全文摘要
本发明提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀，所述药物组合物还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
文档编号A61K31/55GK103237550SQ201180057457
公开日2013年8月7日 申请日期2011年11月18日 优先权日2010年11月29日
发明者李尚容, 李槿赫, 崔柄善, 柳宗铉, 朴辰夏, 吴美真 申请人:韩林制药株式会社