降温至_5°C，然后保持搅拌速度125转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过 滤，35 °C、减压干燥得到依折麦布晶体化合物。
[0016]制备得到的依折麦布晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0017] 实施例2:依折麦布片的制备： 处方：以重量份计
(1)原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折 麦布粉碎过120目筛； (2) 称量：根据处方量称量各原辅料； (3) 粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解； (4) 制粒：将处方量的内加原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加 入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速)混合10分钟，加入粘合剂，低速（I速)湿混 120-140秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55°C-60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干 燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥； (6) 总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/ min，开启混合机混合5分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf; (8) 包装。
[0018] 试验例1:流动性试验 本试验例考察了本发明提供的依折麦布化合物晶体的流动性。
[0019] 参照实验例1制得的3批样品通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体 方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体， 量取圆锥体高度H和半径R，按tana=H/R计算休止角a，结果见表1，休止角越大，流动性 越差。
[0020] 表1流动性试验结果
从表1可见，本发明依折麦布化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确 性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
[0021] 试验例2:溶出度测定 照溶出度测定法（《中国药典》2010版二部附录XC)中第二法测定，每个溶出盛有 500mL的含0. 15%SDS的pH4. 5溶液，加温使水保持在37°C ±0. 5°C，搅拌桨转速为50转/分。取依折麦布片6片，分别投入6个溶出杯内，至 45min取样，每次取样10mL，经0. 45ym微孔滤膜过滤。取澄清滤液，照紫外分光光度法（中 国药典2005版二部附录IVA)，在233nm的波长处测定吸光度，按随行标准计算出每片的溶 出度，溶出度结果见表2。
[0022] 试验例3:有关物质考察 取依折麦布对照品适量，精密称定，加冰醋酸-乙腈-水（〇. 1:60:40)溶解并定量稀释 制成每lmL中约含0. 4yg的溶液，作为对照品溶液。取依折麦布片10片，置500mL量瓶中， 加冰醋酸-乙腈-水（0. 1:60:40 )适量，超声30分钟，振摇45分钟，加冰醋酸-乙腈-水 (0. 1:60:40)稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液 各30yL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液如显 杂质峰，按外标法以峰面积计算，单杂不得超过〇. 2%，总杂不得超过0. 5%，有关物质考察结 果见表2。
[0023] 表2溶出度及有关物质考察结果
其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布片第一批样品； 样品2是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片； 样品3是本发明实施例2制得的依折麦布片第二批样品； 样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片； 样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd?商品名益 适纯)。
[0024] 由表2可知，本发明制得的依折麦布片溶出度高，且有关物质含量明显降低。
[0025] 试验例4:加速试验 取样品，按市售包装，在温度40°C± 2°C、相对湿度75%± 5%的条件下进行加速试验，考 察6个月，分别于1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，结果如下表3。
[0026] 表3加速试验结果
其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布片第一批样品； 样品2是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片； 样品3是本发明实施例2制得的依折麦布片第二批样品； 样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片； 样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd?商品名益 适纯)。
[0027]从表3可以看到，本发明实施例2产品在温度40 ±2 °C、相对湿度75 ±5%进行加速 试验后，溶出度、杂质指标明显优于进口产品及现有技术产品，且稳定性能更好。
【主权项】
1. 一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的组合物片剂由原辅料、粘合 剂和润滑剂制成，其特征在于：所述的组合物片剂原辅料包括依折麦布，所述的依折麦布为 晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：作 为优选，以重量份计，所述原辅料由10重量份的依折麦布、12重量份的交联聚维酮、32. 5重 量份的蔗糖、20重量份的硫酸钙、23重量份的微晶纤维素组成。3. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：以 重量份计，所述粘合剂是将24重量份的硬脂醇磺酸钠，加入到50重量份的纯化水中，搅拌 溶解制成。4. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：以 重量份计，所述润滑剂为硬脂酸镁。5. -种制备根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂的方法， 其特征在于包括以下步骤： (1) 原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折 麦布粉碎过120目筛； (2) 称量：根据处方量称量各原辅料； (3) 粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解； (4) 制粒：将处方量的原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加入高 速混合制粒机中，开启搅拌电机搅拌混合10分钟，加入粘合剂，继续搅拌湿混120-140秒制 软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55°C _60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干 燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥； (6) 总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/ min，开启混合机混合5分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf ; (8) 包装。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的片剂由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，所述内加原辅料由依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素组成，所述粘合剂由硬脂醇磺酸钠、纯化水制成，所述润滑剂为硬脂酸镁。所述的依折麦布为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的依折麦布，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。
【IPC分类】A61K31/397, A61K9/20, A61P3/06, C07D205/08
【公开号】CN104940153
【申请号】CN201510434361
【发明人】吕冠男
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月23日