一种聚氨酯复合载药微球及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于复合材料与医药技术领域，具体涉及一种聚氨酯复合载药微球及其制 备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 随着生物技术的发展，可降解的生物材料己成为研宄和开发的热点。聚氨酯具有 良好的生物相容性和优良的物理机械性能，对人体具有良好的生理可接受性，聚氨酯微球 可以作为优良的缓释控释材料和具有应用于多领域的巨大前景。
[0003] 聚乳酸是合成降解性高分子药物载体材料，具有无毒性、可控制生物降解、生 物相容性较好等优点，在药物缓释方面的应用是目前人们十分关注的生物医学领域之 一，尤其是其微球制剂，可靶向体内不同器官和组织，使药物有效地靶向控释；专利文献 CN104083340A公开一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法，通过o/w乳化-溶剂挥 发法，获得粒径均匀且对维A酸包封率高的聚乳酸载药微粒。但聚乳酸也有强度不足，降解 后的材料不利于骨细胞生长，不具有骨传导性等缺点。
[0004] 羟基磷灰石作为一种现代的纳米生物材料，是动物和人体骨骼和牙齿的主要无机 成分，具有良好的生物相容性，故常用作骨修复材料和药物载体，但存在脆性大、机械性能 和加工性能差、降解速度慢等缺点，限制其在临床上的应用。
[0005] 因此，如何有效地将多种材料的优点结合在一起，以达到所制备的聚氨酯复合材 料微球具有优良的实际价值应用，如具有良好的生物降解性及相容性成为近年来的研宄重 点。
[0006] 用聚氨酯与纳米羟基磷灰石复合，在一定程度加强了纳米羟基磷灰石的力学性 能，也加强了聚氨酯的生物相容性，两种材料复合既发挥两种材料的优越性，又克服了每种 单材料的不足。使复合材料的力学性能有所改善，降解速度更符合维持体内有效药浓度的 使用时间，生物相容性有所提高，在药物缓释剂的医学领域上有发展到实际应用的前景。专 利文献CN103755919A公开了一种有机硅改性聚氨酯微球的制备方法，羟基硅油中羟基的 反应活性适中，合成过程反应平稳，易于控制，可以在不添加溶剂的条件下进行反应，减少 了环境的污染，符合对环保型材料开发研宄的趋势，这也为利用纳米羟基磷灰石中羟基的 反应活性与聚氨酯复合提供实际的参考。
[0007] 羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合材料也弥补了三类材料单独应用的不足，同时 具备了良好的生物降解性、生物相容性及机械性能，且以聚氨酯作为基体的复合材料合成 简便，价格更低廉，可更好地运用于医用领域。专利文献CN103319696A公开了一种羟基磷 灰石/可生物降解聚酯复合材料及其制备方法，该发明提供的复合材料表面富集具有生物 活性的羟基磷灰石层，具备优异的生物相容性和生物活性；但该法需要在无水无氧和氩气 保护的条件下，使用辛酸亚锡作为催化剂，条件复杂，成本高，不利于在实际中大规模应用。
【发明内容】
[0008] 为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种聚氨酯复合载 药微球。
[0009] 本发明的另一目的在于提供上述聚氨酯复合载药微球的制备方法。
[0010] 本发明的再一目的在于提供上述聚氨酯复合载药微球的的应用。
[0011] 本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
[0012] -种聚氨酯复合载药微球的制备方法，包含如下步骤：
[0013] (1)在反应温度80°C~90°C的条件下，将蓖麻油、纳米羟基磷灰石、二异氰酸酯和 有机溶剂混合进行前期预聚，得到前期复合材料预聚物；
[0014] (2)在反应温度80°C~90°C的条件下，在步骤⑴制备得到的前期复合材料预聚 物中加入聚乳酸和多元醇，反应30~40min，得到复合材料预聚物；所述的聚乳酸的摩尔数 为蓖麻油和二异氰酸酯所占摩尔总数〇~1% ;
[0015] (3)在氮气氛围、反应温度为50°C~60°C的条件下，将步骤（2)制备得到的预聚 物、固化剂和药物溶液混合，进行固化反应2h~3h，得到复合材料水乳液，然后脱水，干燥， 得到聚氨酯复合载药微球；
[0016] 步骤⑴所述的蓖麻油与二异氰酸酯加入的摩尔比优选-NCO:_OH= (1:1)~ (4:1)；
[0017] 步骤（1)中所述的纳米羟基磷灰石的摩尔数为蓖麻油和二异氰酸酯所占摩尔总 数的1%~5% ;
[0018] 步骤（1)所述的二异氰酸酯优选为甲苯二异氰酸酯、二苯基甲烷_4,4'_二异氰酸 酯、1，5_萘二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸 酯、对苯二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯和二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种；
[0019] 步骤⑴中所述的有机溶剂优选为丙酮；
[0020] 步骤⑴中所述的前期预聚反应条件为：反应2h~4h;
[0021] 步骤（1)中所述的前期预聚反应的条件优选为：搅拌状态下，反应2h~4h;
[0022] 所述的搅拌的转速优选为400~600r/min;
[0023] 步骤（2)所述的多元醇优选为1，4-丁二醇、乙二醇、丙二醇、己二醇和一缩二乙二 醇中的一种；
[0024] 步骤（2)中所述的多元醇的摩尔数为蓖麻油和二异氰酸酯摩尔总数的10%~ 50% ；
[0025] 步骤（3)所述的固化剂优选为聚乙烯吡咯烷酮和氯化钙中的一种；
[0026] 步骤（3)所述的药物优选为抗生素；
[0027] 步骤（3)所述的抗生素优选为阿莫西林、链霉素、庆大霉素、罗红霉素和阿奇霉素 中的一种；
[0028] 步骤（3)中所述的药物溶液的质量分数为0. 1 %~0. 5% ;
[0029] 步骤（3)中所述的预聚物的质量为药物溶液质量的5%~10% ;
[0030] 步骤（3)中所述的固化剂的质量为预聚物质量的10%~50% ;
[0031] 步骤（3)所述的聚氨酯复合载药微球为纳米羟基磷灰石/聚氨酯复合载药微球或 纳米羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微球；
[0032] 一种聚氨酯复合载药微球，通过上述方法制备得到；
[0033] 所述的聚氨酯复合载药微球平均粒径为0.8~1. 2mm，复合微球对药物的包封率 80%以上，载药量6%以上，药物缓释半衰期为12h~24h;
[0034] 所述的聚氨酯复合载药微球在环境保护及医药卫生领域上的应用，特别是在兽药 缓释系统上的应用；
[0035] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0036] (1)本发明采用悬浮聚合-乳液聚合的方法，制备出一种纳米羟基磷灰石/聚氨酯 复合载药微球和一种纳米羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微球。所制备的微球平均 粒径为0.8~1.2mm，复合微球对抗生素药物的包封率80 %以上，载药量6 %以上，抗生素药 物缓释半衰期为12h~24h，释药行为符合Higuchi动力学。所合成微球都具有较高的载药 量、包封率、良好的药物缓释效果和生物相容性。
[0037] (2)本发明克服了现有技术的不足之处，如反应时间冗长，操作复杂及反应条件苛 亥IJ，通过优化工艺，提供一种反应条件容易实现且所得复合微球具有可生物降解、良好的缓 释机制的制备方法。采用市售普通原料即可实现本发明，但本发明设计了更为优化的反应 工艺，同时进一步优化了原料的比例，特别是在同一种反应程序下实现了两种复合材料微 球的合成。本发明经过长期大量的实验和创造性地分析，总结得到优化的技术方案，采用原 位聚合法一步合成预聚物，工艺反应步骤简单，无需复杂操作，成本低廉，具有重要的工业 推广意义。
[0038] (3)本发明开发这种具有更好的生物相容性，生物降解性及机械性能的复合材料 微球的医疗功能，探索其在环境保护及医药卫生领域上的应用，尤其是微球材料在药物缓 释领域上的应用研宄，特别是在兽药缓释系统上的应用。
【附图说明】
[0039] 图1是纳米羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微球扫描电镜图，其中，A:纳米 羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微球的表面，80倍；B:未包载药物的纳米羟基磷灰 石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微球的剖面，160倍；C:未包载药物的纳米羟基磷灰石/聚乳 酸/聚氨酯复合载药微球表面，1600倍；D:纳米羟基磷灰石/聚乳酸/聚氨酯复合载药微 球的表面，1600倍。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0041] 所使用试剂除非特别说明，皆为市购常规试剂或原料，实施例所使用的试验方法 除非特别说明，皆为本领域常规方法。
[0042] 实施例1
[0043] (1)在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中加入0.Olmol蓖麻油，边搅 拌边升温至50°C下加入0. 25mmol纳米羟基磷灰石；当温度恒定在80°C时，滴加0. 015mol 异佛尔酮二异氰酸酯和4mL丙酮进行前期预聚反应3h，得到前期复合材料预聚物；其中，搅 拌速度为500r/min;
[0044] (2)在反应温度80°C的条件下，在步骤（1)制备得到的前期复合材料预聚物中加 入2. 5mmol1，4- 丁二醇，高速搅拌30mim