2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一类新化合物的及其用途，具体是2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物及其在制备除草剂中的应用。

背景技术：

4-芳氧基苯氧基羧酸衍生物具有良好的生物活性[2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用，中国发明专利，ZL201310041239.9，2014.5.14授权；2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，中国发明专利，ZL201310040974.8，20148.13授权；N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途，中国发明专利，ZL201310437071.3，2014.10.22授权；N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途，ZL201310437111.4，2015.5.13授权]；其中芳氧苯氧丙酸衍生物在农用除草剂中已有20余种商品化品种[DE2640730，DE3004770，US4713109，EP0302203，JP54022371，EP0004414，US 20030096706]。

施娟娟等[现代农药，2007，6(6)：24-26]制备了喹喔啉苯氧羧酸酯，其中A1和A2，在100g/hm²的条件下，对稗草、马唐、狗尾三种杂草的抑制率均达到95％以上。这两种化合物对油菜、大豆安全，但对小麦、水稻不安全。

涂海洋等[CN101613322，2009-12-30]以嘧啶衍生物与R-(+)-对羟基苯氧丙酸甲酯为原料，制备了含嘧啶环2-(4-芳氧苯氧基)丙酸酯，其中化合物A3和A4，在100mg/L浓度下对油菜和稗草具有70％以上的抑制活性。

刘丽等[现代农药，2006，5(4):21-23]选择以2-氰基-3-(2-羟基乙氨基)-3-对甲基苯基丙烯酸乙酯与2-[4-(6-氯-2-喹啉氧基)苯氧基]丙酰氯为原料，合成了化合物A5。当R¹＝H，R²＝2-CH₃C₆H₄或CH₃时，化合物对棒头草、牛筋草、狗牙根、千金子、稗草、野燕麦、 马唐、狗尾、看麦娘等杂草均具有70％以上的防除效果。

孙林英等[合成化学，2009，17(3)：324-326]以2-取代氨基-4，6-二氯均三氮苯与芳氧苯氧丙酰氯为原料，制备了三嗪环苯氧苯氧丙酸酯A6；当R为甲基或乙基时，在50mg/L条件下，对双子叶杂草苘麻的抑制活性100％，高于对照组莠去津，但其对稗草、马唐的抑制活性相对较低。

韩国化工技术研究院Kim等[US20030096706,2003-5-22；J Agr Food Chem,2007,55(14):5416-5422]以芳氧苯氧丙酸与苯胺衍生物为原料，制备了卤取代苯酰胺A7。当R＝CH₃，Y＝X＝H时，即为噁唑酰草胺，其主要优点是对水稻作物安全，可用于水稻田防除禾本科杂草。

刘长令等[CN 101747263B，2012-1-11]制备了化合物G，其具有良好的杀菌活性，其中在400mg/L浓度下，化合物G1～G3对黄瓜炭疽病防效均达100％。

刘祈星等[有机化学，2014，34:118-125；高等学校化学学报，2014，35(2):262-26；CN20131008398.3，2014.8.6；CN201310274623.3，2015.1.14；CN201310273568.6，2015.1.14]以噁唑酰草胺为先导化合物，制备了2-(4-杂芳氧苯氧基)丙酸衍生物。其中化合物H1对马唐和稗草的IC₅₀值(15.4g/ha和22.8g/ha)均低于噁唑酰草胺(31.9g/ha和25.0g/ha)。化合物H2在2250g/ha的剂量下对马唐、稗草和狗尾的抑制活性均为100％。

2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性没有研发报道。

技术实现要素：

本发明的目的提供了化学结构式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R²选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴；n选自：0、1或2；m选自：0或1。

本发明的目的提供的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物选自下列化合物：

本发明的目的提供的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物优选的化合物是：(R)-N-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺、(R)-N-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺或(R)-N-(2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺。

本发明的目的提供的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物的制备方法，其特征在于式Ⅱ所示的化合物与式Ⅲ所示的化合物或与式Ⅲ所示的化合物的盐反应制备式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R²选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂ 烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴；n选自：0、1或2；m选自：0或1；盐选自：氢溴酸盐或盐酸盐。

本发明的目的提供的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物在制备除草剂中的应用。

本发明的目的提供了化学结构式Ⅳ所示的2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-烷氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐：

其中，R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基。

本发明的目的提供了2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-烷氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中，R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基。

本发明的目的提供了2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-烷氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐在制备式Ⅴ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物中应用：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明发现2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物具有除草活性，可作为制备除草剂。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1～实施例3中的(R)-N-(2，2-二甲基-7-烷氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备反应如下：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴。

实施例1

(R)-N-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备

0.23g 2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺，冰浴下，滴加(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰氯的二氯甲烷溶液。TLC监测反应1.5h，柱层析分离，得到0.28g灰色固体(R)-N-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺，收率45.2％，m.p.161～164℃；(c＝1，CH₂Cl₂)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.50(s，6H，2×CH₃)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH₃)，3.02(s，2H，CH₂)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.78(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，6.96(s，1H，C₆H₂6-H)，7.04(s，1H，C₆H₂4-H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)，7.60(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.0Hz，1H，喹喔啉7-H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H，喹喔啉8-H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H，喹喔啉5-H)，8.11(s，1H，NH)，8.69(s，1H，喹喔啉3-H)。

实施例2

(R)-N-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备

0.28g 2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺，冰浴下，滴加(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰氯的二氯甲烷溶液。TLC监测反应1.5h，柱层析分离，得到0.35g灰色固体(R)-N-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺，收率48.6％，m.p.176～178℃；(c＝1，CH₂Cl₂)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.43(t，J＝6.8Hz，3H，CH₂CH₃)， 1.50(s，6H，2×CH₃)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH₃)，3.00(s，2H，ArCH₂)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，4.78(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，6.97(s，1H，C₆H₂6-H)，7.01(s，1H，C₆H₂4-H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)，7.60(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz，1H，喹喔啉7-H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H，喹喔啉8-H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H，喹喔啉5-H)，8.08(s，1H，NH)，8.69(s，1H，喹喔啉3-H)。

实施例3

(R)-N-(2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备

0.42g 2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺，冰浴下，滴加(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰氯的二氯甲烷溶液。TLC监测反应1.5h，柱层析分离，得到0.61g黄色固体(R)-N-(2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺，收率58.7％，m.p.166～169℃；(c＝1，CH₂Cl₂)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.01(t，J＝7.2Hz，3H，CH₂CH₃)，1.50(s，6H，2×CH₃)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH₃)，1.79～1.88(m，2H，CH₂)，3.00(s，2H，ArCH₂)，4.01(t，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，4.77(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，6.97(s，1H，C₆H₂6-H)，7.01(s，1H，C₆H₂4-H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)，7.60(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.0Hz，1H，喹喔啉7-H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H，喹喔啉8-H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H，喹喔啉5-H)，8.08(s，1H，NH)，8.69(s，1H，喹喔啉3-H)。

实施例4

2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐(1a)的制备

3.50g乌洛托品，40mL三氯甲烷，45℃搅拌，滴加20ml 6.00g化合物2a三氯甲烷溶液，TLC监测，反应完全，过滤，干燥后得7.40g白色固体；7.40g白色固体，30mL乙醇，20.00g 36％盐酸，搅拌回流4.0h，趁热过滤，滤液冷却，析出固体，过滤干燥，得3.70g白色固体2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐1a，收率58.6％，m.p.157～159℃。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.46(s，6H，2×CH₃)， 3.08(s，2H，ArCH₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，4.51(d，J＝5.2Hz，2H，COCH₂)，7.40(s，1H，C₆H₂4-H)，7.56(s，1H，C₆H₂6-H)，8.17(s，2H，NH₂)。

实施例5

2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐(1b)的制备

操作同实施例4，反应4.5h，得3.00g白色固体2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐1b，收率47.2％，m.p.220～223℃。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.34(t，3H，J＝7.0Hz，CH₃)，1.46(s，6H，2×CH₃)，3.08(s，2H，ArCH₂)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz，OCH₂)，4.47(d，J＝4.5Hz，2H，COCH₂)，7.43(s，1H，C₆H₂4-H)，7.58(s，1H，C₆H₂4-H)，8.51(s，2H，NH₂)。

实施例6

2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐(1c)的制备

操作同实施例4，反应4.5h，得3.03g白色固体2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐1c，收率52.9％，m.p.288～292℃。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：0.97(t，3H，J＝7.0Hz，CH₃)，1.46(s，6H，2×CH₃)，1.70～1.77(m，2H，CH₂CH₃)，3.08(s，2H，ArCH₂)，4.02(t，2H，J＝7.0Hz，OCH₂)，4.48(d，J＝5.5Hz，2H，COCH₂)，7.42(s，1H，C₆H₂4-H)，7.58(s，1H，C₆H₂6-H)，8.51(s，2H，NH₂)。

实施例7～实施例8中的(R)-N-(2，2-二甲基-7-烷氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-氧代乙基)-2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备反应如下：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴。

实施例7

(R)-N-[2-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备

0.55g 2-氨基-1-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮盐酸盐1a、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺，冰浴下，滴加(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰氯的二氯甲烷溶液；TLC监测反应1.5h，柱层析分离，得到浅黄色固体(R)-N-[2-(2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺，收率68.3％，m.p.168～170℃，(c＝1，CH₂Cl₂)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.58(s，6H，2×CH₃)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H，CH₃)，3.11(s，2H，CH₂)，3.94(s，3H，OCH₃)，4.68～4.73(m，1H，CH)，4.77～4.83(m，2H，COCH₂)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H，C₆H₄3，5-H)，7.45(s，1H，C₆H₂4-H)，7.49(s，1H，C₆H₂6-H)，7.60(dd，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.5Hz，1H，喹喔啉7-H)，7.65(t，J＝4.0Hz，1H，NH)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H，喹喔啉8-H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H，喹喔啉5-H)，8.70(s，1H，喹喔啉3-H)。

实施例8

(R)-N-[2-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺的制备

操作同实施例7，反应1.5h，得到灰色固体(R)-N-[2-(2，2-二甲基-7-乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺，收率58.8％，m.p.174～176℃，(c＝1，CH₂Cl₂)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.42(t，J＝7.0Hz，3H，CH₂CH₃)，1.51(s，6H，2×CH₃)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H，CH₃)，3.03(s，2H，CH₂)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，OCH₂)，4.61～4.66(m，1H，CH)，4.70～4.77(m，2H，COCH₂)，7.01～7.04(m，2H，C₆H₄2，6-H)，7.17～7.19(m，2H，C₆H₄3，5-H)，7.50～7.63(m，3H，喹喔啉4，6，7-H)，7.65(t，J＝3.0Hz，1H，NH)，8.61(s，1H，喹喔啉3-H)。

实施例9

2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性测定

1试验目的

在室内普筛新化合物在供试浓度下对苘麻、刺苋、藜、马唐和狗尾的毒力，评价其除草活性。

2试验条件

2.1供试靶标

靶标为马唐(Digitaria sanguinalis)、稗(Echinochloa crus-galli)和狗尾(Setaria viridis)。

2.2培养条件

供试靶标及试验后靶标的培养条件为温度20±5℃，相对湿度65±5％。

2.3仪器设备

电子天平(感量万分之一)、100ml烧杯、量筒、作物喷雾机等。

3试验设计

3.1试验药剂 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物(I)：

其中，R、R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R²选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；X¹、X²、X³、X⁵、X⁶选自：氢、C₁～C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、氟、氯、溴；n选自：0、1或2；m选自：0或1。

3.2试验浓度 普筛设单一剂量150g ai/亩。

3.3药剂配制

用万分之一电子天平称取 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物所需量；溶剂：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，0.2％；乳化剂：Tween80，0.1％；加入清水稀释到所需浓度。

4试验方法

参照《农药生物活性评价SOP》。采用NY/T 1155.4－2000标准进行苗后茎叶处理，处理剂量2250g ai/ha。在截面积64cm²的塑料盆钵中定量装土压平，置于不锈钢盆中，选取籽粒饱满、大小一致的种子，分单、双子叶植物分钵播种，各占钵面积的1/3，覆1cm厚细土，从塑料盆钵底部加水至上层土壤浸润，置于温室培养，待单子叶试材长至1叶1心期、双子叶试材长至2片真叶期进行苗后茎叶处理；15天后观察靶标发芽及生长情况，目测生长抑制率。试验设清水对照和溶剂对照，每处理3次重复。

5调查方法和生物活性评价方法

15天后观察靶标发芽及生长情况，目测生长抑制率。

6普筛结果 通过对2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性普筛；剂量为150g ai/亩时，普筛结果列入表1：

表1 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性

2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]酰胺衍生物具有较好的除草活性，可作为制备除草剂的应用。