沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物的制作方法

本发明涉及沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物，以及结晶多晶型物的制备方法和应用。

背景技术：

沃拉帕沙（英文名：vorapaxar，商品名：Zontivity）是一种新型蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂，可抑制凝血过程。PAR-1是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。沃拉帕沙能够抑制血小板PAR-1受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。

WO03089428公开了沃拉帕沙具有如下式II所示的结构，

，

化合物II显示出良好的凝血酶受体拮抗剂活性和选择性，并且勇于质量血栓形成、其他心血管和非心血管状况。2014.05.08由FDA批准上市，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。

WO2008005348、WO2009055416和WO2006076564等多篇专利公开了沃拉帕沙的合成方法。

目前关于沃拉帕沙或其硫酸盐的晶型研究的报道比较少，仅WO2005070923公开了沃拉帕沙硫酸盐具有下式I所示的结构，并且公开了该硫酸盐的结晶多晶型物1和2，该文献中指出多晶型物形式2是不稳定的，并且随时间推移转化成形式I的结晶结构，

。

研究化合物I的结晶多晶型物，制备稳定的结晶形式是有益的，并且为开发适合制剂工艺要求（如稳定性好，不易吸湿，更适合制成片剂）提供更多的晶型选择也是非常有意义的。

技术实现要素：

本发明提供了一种下式化合物I的结晶多晶型A：

，

其显示出具有12.1、15.5、19.3和20.8度2θ的特征性峰位置的粉末X射线衍射模式。

更优选地，所述结晶多晶型物A的粉末X射线衍射模式具有12.1、15.5、19.3、19.7、20.8、24.0、24.4和25.8度2θ的特征性峰位置。

在另一实施方案中，本发明提供了化合物I的结晶多晶型物A，其粉末X射线衍射模式与图1中显示的粉末X射线衍射模式基本相同。

在另一实施方案中，本发明还提供了化合物I的结晶多晶型物A，其显示出与图2中显示的差示扫描量热模式基本相同的差示扫描量热模式。

在另一实施方案中，本发明提供了一种化合物I的结晶多晶型物A的制备方法，

，

其包括，

a）将化合物II溶于乙腈中搅拌形成混合物；

b）加热混合物至50℃~70℃；

c）向加热的混合物中加入硫酸；

d）将体系温度降至0℃~20℃，加入晶种并搅拌，析出晶体。

优选地，上述方法中，c）硫酸是以与乙腈的混合物形式；更优选地，d）析出的晶体过滤，滤饼用乙腈洗涤后，所得固体在40℃下脱溶2小时，然后再于80℃真空干燥12小时，得到结晶的多晶型物A。

其中，所述晶种可采用以下方法制备获得：将化合物I （1.0 g）溶于5.0 ml乙腈，搅拌并经溶液加热至50℃~70℃，待体系溶清，然后将体系脱溶，烘干，将所得白色固体研磨成粉末，此粉末用做制备新晶型的晶种。

在另一实施方案中，本发明还提供了包含化合物I的结晶多晶型物A的药物组合物，其包含化合物I的结晶多晶型物A和至少一种赋形剂或载体。惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊和栓剂。粉末和片剂可以包含0.1~约95%活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，如微晶纤维素、糖或乳糖。片剂、粉末、和胶囊可以用作适于经口施用的固体剂型。可药用的载体实例和多种组合物的生产方法可以件A. Gennaro(ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Lippincott Williams &Wilkins, Baltimore, MD, (2000)。

液体形式的制剂包含溶液、悬浮液和乳剂。可作为实例提及的是用于肠胃外注射水或者水-丙二醇溶液或者计入用于经口溶液、悬浮液和乳剂的增甜剂和遮光剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液。还包括适于吸入的气溶胶制剂，固体形式的制剂，其将再临近使用前转化成液体形式用于经口或胃肠外施用，此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。

在其他实施方案中，优选地，本发明提供的药物组合物经口施用。优选地，药物制剂为单位剂型。进一步优选地，所述药物组合物为片剂或胶囊。

可药用赋形剂或载体包含调味剂、药物级染料或者色素、溶剂、共溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、增添剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂粘合剂等。本发明的药物组合物通常包含约0.1%~99.9%溶剂。优选的溶剂是水。优选的共溶剂包含乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。本发明的药物组合物可以包含约0%~50%共溶剂。优选的缓冲系统包含乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸和它们的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物通常包含约0%~5%缓冲液。优选的表面活性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚、脂肪酸的烷基硫酸盐和钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物通常包含约0%~2%表面活性剂。优选的防腐剂包含苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、邻苯基苯酚苯甲酸和其盐、硼酸和其盐、山梨酸和其盐等。本发明药物组合物通常包含约0%~2%防腐剂。增甜剂包括但不限于蔗糖、葡萄糖。糖精、甘露糖醇和阿斯巴甜，本发明的药物组合物通常包含0%~5%增甜剂。填充剂包括但不限于乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、三代磷酸钙、二代磷酸钙、淀粉、可压缩的糖、微晶纤维素。本发明的药物组合物通常包含约0%~90%填充剂。润滑剂/助流剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。本发明的药物组合物通常包含约0%~7%，优选1%~5%润滑剂/助流剂。崩解剂包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素。本发明的药物组合物通常包含约0%~20%，优选4%~15%的崩解剂。

药物组合物中通常包含约0.1%~99.9%(重量或体积计)的活性成分，优选约5%~95%，更有选约20%~80%的活性成分。

在其他实施方案中，本发明提供了抑制凝血酶受体的方法，其包括对需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的化合物I的结晶多晶型物A。

在其他实施方案中，本发明提供了治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、外周血管疾病、炎性病症、脑缺血或癌症的方法，其包括对需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的化合物I的结晶多晶型物A。

在其他实施方案中，本发明提供了治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、外周血管疾病、炎性病症、脑缺血或癌症的方法，其包括对需要此类治疗的哺乳动物联合施用有效量的化合物I的结晶多晶型物A和至少一种额外的心血管试剂，所述至少一种额外的心血管试剂优选为血栓烷A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIa拮抗剂、血栓烷拮抗剂、腺苷二磷酸抑制剂、环氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管素拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗凝剂、利尿剂和血小板聚集抑制剂等。更优选地，所述至少一种额外的心血管试剂是阿司匹林或氯吡格雷硫酸氢盐。

本发明药物组合物中包含化合物I的结晶多晶型物A的日剂量为约0.001~100mg/kg体重/天，优选约0.001~10mg/kg体重/天。对于70kg的平均体重，剂量水平因此为约0.1~700mg药物/天，以单剂或者2~4次分开施用。单剂制剂中化合物I的结晶多晶型物A的量可根据具体应用调整，为约0.01mg~4000mg，优选约0.02mg~2000mg，更优选约0.03mg~1000mg甚至更优选0.04mg~500mg，最优选0.05mg~250mg。经口服施用的一般推荐日剂量约0.02mg~2000mg/天，以两次或四次分开的剂次。其施用量和频率根据主治临床医生的判断进行调节，考虑因素如患者的年龄、状况和大小以及正治疗的症状的严重性等因素。

本发明中所述的化合物I的结晶多晶型物A的粉末X射线衍射（XRPD）模式的曲线图是使用Panalytical（帕纳科）公司的EMPYREAN 型X 射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下表1描述参数进行XRPD 测试。

表1：XRPD扫描参数

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本发明所述的沃拉帕沙硫酸盐、化合物I是指具有如下结构的化合物：

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可以将多晶现象表征为化合物结晶成不同的晶体形式，同时保持相同的化学式的能力。给定药物物质的结晶多晶型物语该药物物质的任意其他结晶多晶型物在化学上相同，表现为他们含有以相同方式相互结合的相同原子，但晶体形式不同，这可以影响一种或多种物理性质，如稳定性、溶解性、熔点、堆积密度、流动性质、生物利用度等。

化合物I可以以未溶剂化以及溶剂合物形式，包括水合物形式存在。在本发明中，通常，与药用溶剂，如水、乙醇等溶剂合物形式等同于未溶剂化形式。

术语“多晶型物”指结晶形式的物质，其与另一种结晶形式不同但是共有相同的化学式。“赋形剂”指用作稀释剂或者时制剂产生性状或者稠度的基本上惰性的物质。“有效的”或者“治疗有效量”意在描述有效拮抗凝血酶受体并从而产生所以为的治疗、改善、抑制或者预防效果的本发明的化合物或组合物的量。

化合物I的结晶多晶型物A的XRPD峰位置如表2所示：

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本领域技术人员已知的相同化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置的测量将再误差幅度内变动。用仪器以收集这些数据的校准技术在工业标准范围之内，但是不必如本领域技术状态那么严格。考虑到样品制备技术可以改变并且可以用其他分析仪器测量峰位置的事实，所以以上数据约±0.5度2θ的误差幅度。标准样品制备技术、相同分析仪器的使用和该仪器的高度精确的校准可以增加可重复性到约±0.3度2θ或更小。

DSC图谱在TA Q200差示扫描量热仪上采集，试验参数如下表3所示。

表3：DSC试验参数

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CN101899039B中报道采用异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和四氢呋喃作为上述方法中的溶剂的使用都产生形式1 的结晶多晶型物。本发明提供了一种化合物I的新的结晶多晶型形式A以及该结晶多晶型物A的制备方法。发明人通过多批次试验验证，发现结晶多晶型物A的稳定性好，可重现性好，结晶多晶型物A在片剂制备过程中，流动性好，更容易成型。本发明提供的结晶多晶型物A的制备方法简单，易于操作，成本低，工艺稳定，生产出的产品纯度高，质量可控。

附图说明

图1显示按时实施例方法1制备的化合物I的结晶多晶型物A的粉末X射线衍射（XRPD）模式的曲线图。

图2显示按时实施例方法1制备的化合物I的结晶多晶型物A的差示扫描量热法（DSC）差示热分析图。

图3显示按时实施例1方法制备的化合物I的结晶多晶型物A的HPLC谱图。

图4显示按时实施例2方法制备的化合物I的结晶多晶型物A的XRPD模式的曲线图。

图5显示将实施例1制备的多晶型物A进行稳定性研究后，测定的HPLC谱图。

图6显示将实施例1制备的多晶型物A进行稳定性研究后，测定的XRPD模式的曲线图。

具体实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1化合物I的结晶多晶型物A的制备

将化合物II（1.0g）溶于5.0ml乙腈，搅拌并经溶液加热至50℃~70℃，并于此温度下向溶液中加入1.2ml 2N H₂SO₄/乙腈，然后将体系温度降至15℃~20℃，向体系中加入适量晶种并搅拌2h，将析出的固体过滤，滤饼用2.5ml乙腈洗涤两次，得到白色固体，将白色固体置于40℃下脱溶2小时，然后在80℃下真空干燥，得到白色固体0.83 g，收率69.3%，HPLC：99.94%。其粉末X射线衍射谱图如图1所示，DSC吸热曲线如图2所示，其HPLC谱图如图3所示。

其中，HPLC峰数据如下表4所示，粉末X射线衍射谱峰位置如表5所示。

表4：HPLC峰数据

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表5：XRPD峰位置

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实施例2化合物I的结晶多晶型物A的制备

将化合物II（1.0g）溶于5.0ml乙腈，搅拌并经溶液加热至60℃~70℃，并于此温度下向溶液中加入1.2ml 2N H₂SO₄/乙腈，然后将体系温度降至10℃~15℃，向体系中加入适量晶种并搅拌2h，将析出的固体过滤，滤饼用2.5ml乙腈洗涤两次，得到白色固体，将白色固体置于40℃下脱溶2小时，然后在80℃下真空干燥，得到白色固体0.83 g，收率69.3%，HPLC：99.8%。其粉末X射线衍射谱图如图4所示。

实施例3 稳定性试验

将实施例1制备的多晶型物A置于0℃~5℃密封避光放置6个月后，检测基本没有降解，其HPLC纯度为99.92%， HPLC谱图如图5所示；其HPLC峰数据如下表6所示：

表6：HPLC峰数据

。

取该样品进行晶型检测，其粉末X射线衍射谱图显示与实施例1测定的XRPD谱图基本一致，具体如图6所示，其XRPD主要峰位置如表7所示：

表7：XRPD主要峰位置

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实施例4化合物I的结晶多晶型物A的制备

将化合物II（1.0g）溶于5.0ml乙腈，搅拌并经溶液加热至60℃~70℃，并于此温度下向溶液中加入1.2ml 2N H₂SO₄/乙腈，然后将体系温度降至5℃~10℃，向体系中加入适量晶种并搅拌2h，将析出的固体过滤，滤饼用2.5ml乙腈洗涤两次，得到白色固体，将白色固体置于40℃下脱溶2小时，然后在80℃下真空干燥，得到白色固体0.83 g，收率75.4%，HPLC：99.95%。

实施例5化合物I的结晶多晶型物A的制备

将化合物II（1.0g）溶于5.0ml乙腈，搅拌并经溶液加热至60℃~70℃，并于此温度下向溶液中加入1.2ml 2N H₂SO₄/乙腈，然后将体系温度降至0℃~5℃，向体系中加入适量晶种并搅拌2h，将析出的固体过滤，滤饼用2.5ml乙腈洗涤两次，得到白色固体，将白色固体置于40℃下脱溶2小时，然后在80℃下真空干燥，得到白色固体0.83 g，收率75.4%，HPLC：99.91%。

本领域技术人员将理解可以对上述实施方案进行改变而不背离发明概念。因此，应理解本发明不限于上述具体实施方案，而是意在覆盖本发明精神和范围内的修饰，如通过下面的权利要求书的文字所限定的。