作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的GPR119调节剂的取代的茚满酮化合物的制作方法
技术特征：
1.式I化合物
其中
R30为(CR11’R12’)n-R32、NR17R18或OR17；
R31为H或(CR11’R12’)m-R32；
n为0、1或2；
m为0、1、2或3；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
或者R11和R12一起形成基团＝O；
R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；
R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中
吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
Y为N。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中
Z为O。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中
R3为CH2。
6.权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中
R4为(C3-C8)-环烷基。
7.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其为式Ia化合物
其中
R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；
n为0、1或2；
R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
8.权利要求7的式I化合物，其中
R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；
n为0、1或2；
R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3为键、CH2或CH2-CH2；
R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
9.权利要求7或8的式Ia化合物，其中
R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；
n为0、1或2；
R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3为键、CH2或CH2-CH2；
R4为(C3-C8)-环烷基；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
10.权利要求7至9的式Ia化合物，其中
R30为R32；
R32为CONR14R15、COOR13；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3为CH2；
R4为(C3-C6)-环烷基；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
11.权利要求7至10的式Ia化合物，其中
R30为R32；
R32为CONR14R15、COOR13；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H或F；
R1c为H；
R2a为H；
R3为CH2；
R4为(C3-C6)-环烷基；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
12.化合物或其药用盐，所述化合物选自：
5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-7-氟-N,N-二甲基-3-氧代-茚满-1-甲酰胺，
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-茚满-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-茚满-1-基]-N-甲基-乙酰胺，
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-茚满-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-7-氟-3-氧代-茚满-1-基]乙酰胺，和
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-7-氟-3-氧代-茚满-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
13.化合物或其药用盐，所述化合物为
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-茚满-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
14.化合物或其药用盐，所述化合物为
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-7-氟-3-氧代-茚满-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
15.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的至少一种化合物或其中任一种的生理学上可接受的盐，用作药物。
16.权利要求15的药物组合物，其还包含一种或多种选自以下的活性成分：
胰岛素和胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1与GLP-1类似物、GLPl/GIP双重激动剂、GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、胰多肽或其类似物、胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、饥饿素拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽与其类似物、DDP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、PPAR激动剂、PPAR调节剂、磺酰脲类、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素与胰淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、TGR5激动剂、AMPK刺激剂、AMPK活化剂、11-β-HSD抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、CCR-2拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体l激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、IBAT抑制剂、MTP抑制剂、PCSK9调节剂、LDL受体上调节剂(肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂)、HDL-升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ApoA-I增强剂、胆固醇合成抑制剂、ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质、CB-1受体拮抗剂、MCH-1拮抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、NPY4激动剂、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2c受体激动剂、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3拮抗剂、AgRP抑制剂、三重单胺摄取抑制剂、MetAP2抑制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核苷酸或抗增殖蛋白靶向肽-1、用于影响高血压、慢性心脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、血管紧张素II受体拮抗剂、双重血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素转化酶2(ACE-2)活化剂、肾素抑制剂、前肾素抑制剂、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮肽受体阻断剂、内皮肽拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、α-阻断剂、α-2肾上腺素能受体的拮抗剂、β-阻断剂、混合型α/β阻断剂、钙拮抗剂/钙通道阻断剂(CCB)、双重盐皮质激素/CCB、中枢作用性抗高血压药、中性内肽酶的抑制剂、氨肽酶-A抑制剂、血管肽抑制剂、双重血管肽抑制剂、脑啡肽酶-ACE抑制剂、脑啡肽酶-ECE抑制剂、双重作用性血管紧张素(AT)受体-脑啡肽酶抑制剂、双重AT1/内皮肽-1(ETA)拮抗剂、高级糖基化终产物阻断剂、重组肾胺酶、血压疫苗、抗-RAAS疫苗、AT1-或AT2-疫苗、具有抗高血压反应的遗传多态性的调节剂和血小板凝集抑制剂。
17.权利要求15的药物组合物，其还包含二甲双胍。
18.权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种DPP-IV抑制剂。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂选自阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿纳列汀、特力列汀、曲格列汀、维格列汀、吉格列汀、奥格列汀、依格列汀和度格列汀。
20.权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种SGLT-2抑制剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂选自卡格列净、达格列净、瑞格列净、依碳酸瑞格列净、舍格列净、恩格列净、依格列净、托格列净、鲁格列净和埃格列净。
22.权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种GPR40激动剂。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述GPR40激动剂选自TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638和AM-5262。
24.权利要求15的药物组合物，其还包含依泽替米贝。
25.权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、立伐他汀和西立伐他汀。
27.权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种PPAR激动剂或PPAR调节剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述PPAR激动剂或PPAR调节剂为萨格列扎。
29.权利要求27的药物组合物，其中所述PPAR激动剂或PPAR调节剂选自吡格列酮、罗格列酮和洛贝格列酮。
30.权利要求15的药物组合物，其还包含阿卡波糖。
31.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用作药物。
32.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。
33.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗糖尿病。
34.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗肥胖。
35.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗血脂障碍。
36.权利要求1至14中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗与GPR119相关的疾病。
37.治疗患者的糖尿病、肥胖或血脂障碍的方法，所述方法包括对所述患者给药有效量的至少一种权利要求1至14任一项的式I化合物。
38.治疗患者的糖尿病、肥胖、血脂障碍或高血压的方法，所述方法包括对所述患者给药有效量的至少一种权利要求1至14任一项的式I化合物和有效量的至少一种用于治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍或高血压的其它化合物。
39.权利要求38的方法，其中对所述患者同时给药有效量的至少一种权利要求1至14任一项的式I化合物和其它活性成分。
40.权利要求38的方法，其中对所述患者依序给药有效量的至少一种权利要求1至14任一项的式I化合物和其它活性成分。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！