发明领域
本发明涉及2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯及其结构类似物的合成。
背景技术：
芳烃受体(ah受体或ahr)是介导众多重要的生物学过程和药理学过程的可配体诱导的转录因子。2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ite)(song等人，2002，美国专利6,916,834)是针对该受体的内源性配体。ite可用于研究ahr-介导的生物学过程和治疗潜力并治疗疾病，例如癌症(us2012/0214853、美国专利8,604,067、wang等人，2013、cheng等人，2015)、肥胖症(美国专利7,419,992)和涉及免疫系统的失衡作用的病症(quintana等人，2010、nugent等人，2013)。
原始的ite合成方案(grzywacz等人，2003，美国专利7,002,019)提供了ite的小规模合成，用于其结构鉴定的最初确认(song等人，2002，美国专利6,916,834)以及用于实验室规模的生物医学研究。但是，该原始的合成方案不能有效地在大动物和人类对象的临床研究或治疗所要求的水平上制备ite。
在原始的ite合成方案(grzywacz等人，2003，美国专利7,002,019)中，分子内环化以形成噻唑啉环的效率极其低，并且随着其合成规模的增加而变得甚至更低。该关键步骤的无效率严重限制了整个合成的效率。分子内环化最可能受到邻近羰基的阻碍。归因于羰基的存在，使用其它环化反应的成功是不可预测的。
需要有效形成噻唑啉环或噻唑环的新的合成，以便开发用于大规模制备ite及其结构类似物的有效且可扩展(scalable)的方法。
发明概述
本文公开的是使用非常有效的中间体的缩合，以形成含有例如吲哚和噻唑啉部分或吲哚和噻唑部分的骨架来合成2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ite)及其结构类似物的方法。本文公开的方法消除了原始合成方案中存在的瓶颈，由此显著提高了合成的效率和可扩展性(scalability)。另外，本文公开的方法是安全且可控的，对于所有反应步骤均采用温和的条件，并且采用容易获得的、低成本材料和试剂。
本文公开的是方法，其包括使式ii化合物：
与式iii化合物：
缩合，以产生式iv化合物：
在式ii、iii和iv中，取代基w、y和z各自独立地选自氧(o)和硫(s)。r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基(thioalkoxy)、卤代硫代烷氧基(halothioalkoxy)、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基和—s(o)nr8(n＝0至2，r8直接与s连接)，其中r8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基和卤代硫代羰基硫基，只是rn可进一步选自氨基保护基。优选在非质子溶剂的存在下进行缩合。优选在碱的存在下进行缩合。
上述方法可任选包括使式iv化合物氧化，以产生式i化合物：
在式i中，取代基如上文对于式ii、iii和iv所描述。
在一些方案(version)中，在没有从其中合成式iv化合物的反应混合物中大量(substantial)分离式iv化合物的情况下，进行用于产生式i化合物的氧化步骤。
在一些方案中，用于产生式i化合物的氧化步骤包括直接向反应混合物或包含经溶剂稀释的反应混合物的稀释的反应混合物中添加氧化剂。
在一些方案中，该方法进一步包括在缩合步骤之后并在氧化步骤之前，将反应混合物稀释到至少约2倍的量。
在一些方案中，该方法进一步包括在缩合步骤之后并在氧化步骤之前，使反应混合物或包含经溶剂稀释的反应混合物的稀释的反应混合物从在其下进行缩合的缩合反应温度冷却至冷却温度。冷却温度可比缩合反应温度低至少约10℃。
在一些方案中，该方法进一步包括当反应混合物或稀释的反应混合物处于冷却温度下时，向反应混合物或稀释的反应混合物中添加氧化剂。
在一些方案中，在冷却温度下进行氧化。
在一些方案中，该方法进一步包括在冷却之后，将反应混合物或稀释的反应混合物从冷却温度加热至加热温度，并在该加热温度下进行氧化。在一些方案中，加热温度可比冷却温度高至少约10℃。
本文还公开的是方法，其包括使式v化合物：
与式vi化合物：
缩合，以产生式i化合物：
在式v、vi和i中，x是离去基团，例如选自氯(cl)、溴(br)、碘(i)、—os(o)2ch3和—os(o)2c6h4ch3的离去基团。w、y和z各自独立地选自氧(o)和硫(s)。r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基和—s(o)nr8(n＝0至2，r8直接与s连接)，其中r8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基和卤代硫代羰基硫基，只是rn可进一步选自氨基保护基。
本方法的目标和优点将从连同附图一起做出的本发明的优选实施方式的以下详述更充分地显现。
附图简述
图1显示合成示例性化合物2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ite)的示例性方法的图示。方案a显示经由众多中间体由1h-吲哚合成ite的方法。方案b显示由1h-吲哚-3-基(氧代)乙腈(ite-3)在一个容器中(“一锅法”)，在没有纯化中间体2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-4,5-二氢-噻唑-4-羧酸甲酯(ite-4)的情况下合成ite的方法。方案c显示由ite-3经由中间体2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代硫代乙酰胺(ite-4-a2)合成ite的方法。mtbe：甲基叔丁基醚；etoh：乙醇；ea：乙酸乙酯；tfaa：三氟乙酸酐；dmf：二甲基甲酰胺；dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；dcm：二氯甲烷；nbs：n-溴代琥珀酰亚胺；tea：三甲胺；meoh：甲醇。
发明详述
除非另外具体定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常使用的那些相同。
“ite”代表2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯，其是针对名为芳烃受体(ah受体或ahr)的受体的内源性配体。
ite的“结构类似物”或简单地“类似物”指具有与ite的化学结构类似的化学结构的任何化合物。结构类似物的实例包括具有相同的碳骨架，但在碳骨架中的碳上具有不同的取代(基)或在碳骨架中的碳具有不同的饱和度的化合物。
“羟基”、“巯基”“氰基”、“硝基”和“甲酰基”分别指—oh、—sh、—cn、—no2和—cho。
“烷基”指以直链、支链或环状的方式(包括呈直链、支链和环状连接(connectivity)的组合)连接的一(1)至八(8)个氢饱和碳的基团。
“卤素”指卤原子氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)中的任何种。
“卤代烷基”指被一个或更多个卤素取代的烷基。
“烯基”指含有二(2)至八(8)个碳的烃的基团，所述烃为直链、支链、环状或其组合，具有至少一个碳碳双键。
“卤代烯基”指被一个或更多个卤素取代的烯基。
“炔基”指含有二(2)至八(8)个碳的烃的基团，所述烃为直链、支链、环状或其组合，具有至少一个碳碳叁键。
“卤代炔基”指被一个或更多个卤素取代的炔基。
“氨基保护基”代表通常用于保护氨基官能团的任何基团。此类保护基由p.g.m.wuts在“protectivegroupsinorganicsynthesis,第5版”johnwileyandsons,inc.,newyork,
“氨基”指—nrarb，其中ra和rb都与n直接连接，可独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基、氮保护基、或—s(o)nrc(n＝0至2，rc直接与s连接)，其中rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基或卤代硫代羰基硫基。
“烷氧基”指与氧原子连接的烷基(—o—烷基)。
“卤代烷氧基”指与氧原子连接的卤代烷基(—o—卤代烷基)。
“硫代烷氧基”指与硫原子连接的烷基(—s—烷基)。
“卤代硫代烷氧基”指与硫原子连接的卤代烷基(—s—卤代烷基)。
“羰基”指—(co)—，其中(co)表示氧经由双键与碳连接。
“烷酰基(或酰基)”指与羰基连接的烷基[—(co)—烷基]。
“卤代烷酰基(或卤代酰基)”指与羰基连接的卤代烷基[—(co)—卤代烷基]。
“硫代羰基”指—(cs)—，其中—(cs)—表示硫经由双键与碳连接。
“硫代烷酰基(或硫代酰基)”指与硫代羰基连接的烷基[—(cs)—烷基]。
“卤代硫代烷酰基(或卤代硫代酰基)”指与硫代羰基连接的卤代烷基[—(cs)—卤代烷基]。
“羰氧基”指与氧原子连接的烷酰基(或酰基)[—o—(co)—烷基]。
“卤代羰氧基”指与氧原子连接的卤代烷酰基(或卤代酰基)[—o—(co)—卤代烷基]。
“羰基硫基”指与硫原子连接的烷酰基(或酰基)[—s—(co)—烷基]。
“卤代羰基硫基”指与硫原子连接的卤代烷酰基(或卤代酰基)[—s—(co)—卤代烷基]。
“硫代羰氧基”指与氧原子连接的硫代烷酰基(或硫代酰基)[—o—(cs)—烷基]。
“卤代硫代羰氧基”指与氧原子连接的卤代硫代烷酰基(或卤代硫代酰基)[—o—(cs)—卤代烷基]。
“硫代羰基硫基”指与硫原子连接的硫代烷酰基(或硫代酰基)[—s—(cs)—烷基]。
“卤代硫代羰基硫基”指与硫原子连接的卤代硫代烷酰基(或卤代硫代酰基)[—s—(cs)—卤代烷基]。
本发明的一个方面包括通过使式ii化合物与式iii化合物缩合来合成式iv化合物的方法。式iv为：
其中：
w、y和z各自独立地选自氧(o)和硫(s)；且
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基、卤代硫代羰基硫基和—s(o)nr8(n＝0至2，r8直接与s连接)，其中r8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、卤代硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基、硫代烷酰基、卤代硫代烷酰基、羰氧基、卤代羰氧基、羰基硫基、卤代羰基硫基、硫代羰氧基、卤代硫代羰氧基、硫代羰基硫基和卤代硫代羰基硫基，只是rn可进一步选自氨基保护基。
式ii是：
其中r1-r5、rn和w如上文对于式iv所定义。
式iii是：
其中r6、r7、y和z如上文对于式iv所定义。
通过使式ii化合物与式iii化合物缩合对式iv的化合物的合成显示于以下方案1中：
方案1
优选在碱的存在下进行方案1的缩合。该碱可为任何碱，例如布朗斯台德-劳瑞(
优选在非水溶剂中进行方案1的缩合。该非水溶剂优选是非质子溶剂。示例性非质子溶剂包括二甲基甲酰胺(n,n-二甲基甲酰胺)(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、吡啶、二噁烷、二氯甲烷、全氟己烷、α,α,α-三氟甲苯、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、萘烷、四氯化碳、氟利昂-11、苯、二氯甲烷、甲苯、三乙胺、二硫化碳、二异丙醚、二乙醚(乙醚)、叔丁基甲基醚、氯仿、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、2-甲氧基乙醚(二甘醇二甲醚)、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷、2-丁酮、丙酮、六甲基磷酰胺、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、乙腈、环丁砜和碳酸丙烯酯。优选二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶和二噁烷。特别优选二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和吡啶。如本文使用的“溶剂”包括任何单一溶剂或溶剂的混合物。
优选在从约0℃至约85℃，例如从约10℃至约75℃、从约20℃至约70℃、从约30℃至约70℃、从约35℃至约65℃、或从约40℃至约60℃的温度下进行方案1的缩合。
方案1的缩合优选进行至少约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或更长和/或至多约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约15小时、约20小时、约25小时、约30小时、约40小时或更长的时间段。在一些方案中，方案i的缩合进行从约1小时至约4小时的时间段。
方案1的缩合能够达到至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％和/或高达约90％、约91％、约95％或更高的％产率，其中式ii化合物或式iii化合物作为限量试剂(limitingreagent)以从约0.1g至约10g、约100g、约250g或约500g的量存在。方案1的缩合能够达到至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％和/或高达约35％、约45％、约55％、约65％或更高的％产率，其中式ii化合物或式iii化合物作为限量试剂以从约10g至约2kg、约100g至约1kg、或约500g的量存在。
本发明的另一方面包括通过以下方式合成式i化合物的方法：使式ii化合物与式iii化合物缩合，以生成式iv化合物，并氧化式iv化合物。式i是：
其中w、y、z、r1-r7和rn如上文对于式iv所定义。
通过以下方式对式i化合物的合成显示于以下方案2中：使式ii化合物与式iii化合物缩合，以生成式iv化合物，并氧化式iv化合物，
方案2
优选在如上文对于方案1的缩合所描述的碱的存在、溶剂、温度和持续时间段下进行方案2的缩合。
在氧化剂(oxidant)(氧化试剂(oxidizingagent))的存在下进行方案2的氧化。任何氧化剂是可接受的。示例性氧化剂包括空气(地球的大气)、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷n-氧自由基(abno)、丙酮、硝酸铈(iv)铵、过二硫酸铵、2-氮杂金刚烷n-氧自由基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷n-氧自由基、2-氮杂金刚烷n-氧自由基(azado)、9-氮杂降金刚烷n-氧自由基(9-azanoradamantanen-oxyl)、1,4-苯醌、苯甲醛、过氧化苯甲酰、漂白(剂)、n-溴代糖精、n-溴代琥珀酰亚胺、(e)-丁-2-烯腈、n-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、n-叔丁基苯硫腈氯化物、氢过氧化叔丁基、次氯酸叔丁酯、亚硝酸叔丁酯、硝酸铈(iv)铵((nh4)2ce(no3)6)、氯胺-t、氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、3-氯过氧苯甲酸、铬化合物、三氧化铬、科林斯(collins)试剂、corey-suggs试剂、氢过氧化枯烯、铜化合物、巴豆腈、氢过氧化枯烯、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)、偶氮二羧酸二乙酯(dead)、戴斯-马丁(dess-martin)过碘烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、偶氮二羧酸二异丙酯(diad)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(dih)、二甲基亚砜、过氧化二叔丁基、3,3',5,5'-四叔丁基联苯醌(dpq)、(e)-丁-2-烯腈、氯化铁、硝酸铁、n-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、甲酸、过氧化氢、过氧化氢尿素加合物、羟基(对甲苯磺酰氧基)碘代苯、高价溴化合物、高价碘化合物、碘、二氯化碘代苯、双(三氟乙酸)亚碘酰苯、二乙酸亚碘酰苯、n-碘代琥珀酰亚胺、亚碘酰苯、2-碘酰基苯甲酸、铁(iii)、铁(v)、铁(iv)、琼斯(jones)试剂、科泽(koser)试剂、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物、锰化合物、二氧化锰(mno2)、氧化锰(iv)、间氯过苯甲酸、n-甲基吗啉-n-氧化物、甲基三氧化铼、钼化合物、n-溴代糖精、n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代对甲苯磺酰胺钠盐、n-氯代琥珀酰亚胺、n-碘代琥珀酰亚胺、n,n,n',n'-四氯苯-1,3-二磺酰胺、硝酸、亚硝基苯、n-甲基吗啉-n-氧化物、n-叔丁基苯硫腈氯化物、四氧化锇、草酰氯、过硫酸氢钾制剂(oxone)、氧、臭氧、过乙酸、过碘酸、过氧化物、过氧酸、二乙酸碘苯(phenyliodoniumdiacetate)、特戊醛、铁氰化钾、高锰酸钾、过二硫酸钾、过氧单磺酸钾(potassiumperoxomonosulfate)、2-丙酮、吡啶n-氧化物、过溴化氢溴化吡啶鎓(pyridiniumhydrobromideperbromide)、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、三溴化吡啶鎓、钌(iii-vii)化合物、萨雷特(sarett)试剂、selectfluor、二氧化硒、溴酸钠、亚氯酸钠、naicl2(sodiumdichloroiodate)、次氯酸钠、亚硝酸钠、过硼酸钠、过碳酸钠、高碘酸钠、硫、苯乙烯、n-叔丁基苯硫腈氯化物、氢过氧化叔丁基、次氯酸叔丁酯、亚硝酸叔丁酯、四丁基过二硫酸铵、n,n,n',n'-四氯苯-1,3-二磺酰胺、2,2,6,6-四甲基哌啶基氧自由基(2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy)、四丙基过钌酸铵、3,3',5,5'-四叔丁基联苯醌、三乙酰氧基过碘烷、三溴异氰尿酸、三氯异氰尿酸、1,1,1-三氟丙酮、过氧三氟乙酸(trifluoroaceticperacid)、三甲基乙醛、尿素过氧化氢加合物、钒化合物、和水等等。优选空气、二氧化锰、n-溴代琥珀酰亚胺连同过氧化苯甲酰、n-溴代琥珀酰亚胺连同1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
方案2的氧化优选在如上文对于方案1的缩合所描述的溶剂中进行，除了特别优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷和吡啶。
优选在从约-10℃至约100℃，例如从约-10℃至约10℃、从约30℃至约90℃、或在其间的其它范围的温度下进行方案2的氧化。
方案2的氧化优选持续如上文对于方案1的缩合所描述的时间段进行。在一些方案中，氧化反应进行从约1个小时至约20个小时的时间段。
当进行方案2的氧化时，优选实施回流。
在一些方案中，在对缩合反应中生成的式iv化合物进行纯化，并随后将纯化的式iv化合物与如上文所描述的溶剂和氧化剂混合之后实施方案2的氧化。
在其它方案中，方案2的氧化在“一锅法”合成中实施，而没有从缩合反应混合物中大量分离在缩合反应中生成的式iv化合物。在一锅法合成中，可将氧化剂直接添加到缩合反应混合物中或经溶剂稀释的缩合混合物中，而没有从中分离或至少没有大量分离任何组分。“大量分离”指分离至少约1％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％或更多的存在于缩合反应混合物中的任何给定的组分。添加上文对于方案2的氧化所描述的任何氧化剂都是可接受的。优选选自空气、n-溴代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺连同1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二氧化锰的氧化剂。
在一锅法合成中，优选在向其中添加氧化剂之前、期间和/或恰好之后，将缩合反应混合物从缩合反应温度冷却至冷却温度。冷却温度优选比缩合反应温度低至少约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约30℃或更多和/或至多约45℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃或更多。冷却温度可在从约-30℃至约30℃，例如从约-20℃至约20℃、从约-10℃至约10℃、或从约-5℃至约5℃的范围内。优选当缩合反应混合物处于该冷却温度下时添加氧化剂。
缩合反应优选在将缩合反应混合物冷却至冷却温度之前进行至少约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约7小时、约10小时、约12小时、约15小时、约17小时、约20小时或更长的时间段。
氧化反应可在冷却温度下进行或可在将反应混合物从冷却温度重新加热之后，在升高的温度下进行。升高的温度可比冷却温度高至少约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约30℃或更多和/或至多约45℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃或更多。升高的温度可在从约10℃至约90℃，例如从约20℃至约80℃、或从约30℃至约70℃的范围内。
可在进行氧化反应之前将适用于进行氧化反应的一种或更多种溶剂添加到缩合反应混合物中。该一种或更多种溶剂可在添加氧化剂之前、期间和/或恰好之后添加，且可在冷却之前、期间和/或恰好之后添加。该一种或更多种溶剂优选以足以将缩合反应混合物稀释到至少约1.1倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍或更多和/或至多约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍或更多的量的量添加。该一种或更多种溶剂可包含上文对于方案1的缩合所描述的任何一种溶剂或溶剂的组合。优选选自二氯甲烷、吡啶和二甲基甲酰胺的一种或更多种溶剂。
当n-溴代琥珀酰亚胺与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯一起用作氧化剂时，一锅法合成中的氧化优选在从约-10℃至约10℃(例如约0℃)的温度下进行，持续从约0.5小时至约2小时(例如约1小时)的时间段。当二氧化锰用作氧化剂时，一锅法合成中的氧化优选在从约30℃至约50℃(例如约40℃)的温度下进行，持续从约4至约8小时(例如约6小时)的时间段。当空气用作氧化剂时，一锅法合成中的氧化优选在从约50℃至约90℃(例如从约60℃至约80℃)的温度下进行，持续从约0.5至约20小时(例如从约2小时至约12小时)的时间段。
本发明的另一方面包括通过使式v化合物与式vi化合物缩合来合成式i化合物的方法。
式v是：
其中r1-r5、rn、w和y如上文对于式iv所定义。
式vi是：
其中r6、r7和z如上文对于式iv所定义，并且x是离去基团。
由x代表的离去基团可选自氯(cl)、溴(br)、碘(i)、—os(o)2ch3(甲磺酸根，oms)和—os(o)2c6h4ch3(甲苯磺酸根，ots)等等。
通过使式v化合物与式vi化合物缩合对式i化合物的合成显示于以下方案3中：
方案3
可在包含质子溶剂、非质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物的溶剂中进行方案3的缩合。优选存在质子溶剂。在一些方案中，质子溶剂包括醇。在一些方案中，所述醇是脂族醇。所述脂族醇可为直链或支链的短链醇(1-3个碳)、直链或支链的中链醇(4-7个碳)、直链或支链的长链醇(8-21个碳)、或直链或支链的非常长链的醇(22或更多个碳)。示例性的醇包括甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、苯酚、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、甘油等等。在一些方案中，质子溶剂包括酸。所述酸可包括有机酸。所有机酸可包括羧酸、磺酸或其它酸性基团。示例性的有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸和三氟乙酸等等。其它质子溶剂包括硝基甲烷；胺或烷基胺，例如二乙胺、丁胺和丙胺；氨；酰胺，例如甲酰胺；和水等等。各种溶剂或溶剂组合是合适的，例如单独的醇、醇与水、醇与酸、单独的酸、酸与水、单独的非质子溶剂、非质子溶剂与醇、非质子溶剂与酸、非质子溶剂与醇和酸、非质子溶剂与水等等。示例性的溶剂包括乙醇、甲醇、甲醇连同水、甲醇连同乙酸、乙酸、异丙醇、二噁烷、二噁烷连同甲醇、二噁烷连同水、乙腈、乙酸乙酯连同二甲基甲酰胺、和乙酸乙酯连同三甲胺。
优选在从约0℃至约80℃，例如从约5℃至约75℃、从约10℃至约70℃、从约15℃至约75℃、或从约20℃至约60℃的温度下进行方案3的缩合。在一些方案中，在从约0℃至约40℃，例如从约10℃至约30℃、从约15℃至约25℃、或约20℃的温度下进行方案3的缩合。在一些方案中，在从约40℃至约80℃，例如从约50℃至约70℃、从约55℃至约65℃、或约60℃的温度下进行方案3的缩合。
方案3的缩合优选进行至少约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或更长和/或至多约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约15小时、约20小时、约25小时、约30小时、约40小时或更长的时间段。在一些方案中，方案3的缩合进行从约0.5小时至约4小时，例如从约1小时至约3小时的时间段。
优选当进行方案3的缩合时实施回流。
方案3的缩合能够达到至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％和/或高达约90％、约91％、约95％或更高的％产率，其中式v的化合物或式vi的化合物作为限量试剂以从约0.1g至约10g、约100g、约250g或约500g的量存在。方案3的缩合能够达到至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％和/或至多约35％、约45％、约55％、约65％或更高的％产率，其中式v的化合物或式vi的化合物作为限量试剂以从约10g至约2kg、从约100g至约1kg、或约500g的量存在。
本文描述的要素和方法步骤可以无论是否明确描述的任何组合使用。
本文公开的方法可包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本文描述的方法的必需要素和限制，以及本文描述的或其它形式的有用于合成有机化学的任何附加或任选的成分、组分或限制。
如本文所使用的方法步骤的所有组合可以任何顺序实施，除非由其中作出所引用的组合的上下文另外具体说明或清楚地相反暗示。
如本文使用的单数形式“一个/一种”(“a”、“an”)和“所述/该”(“the”)包括复数指示物，除非所述内容另外清楚地指明。
如本文所使用的数字范围意欲包括含在那个范围中的每个数字和数字的子集(不论是否具体公开)。进一步地，这些数字范围应当解释为对涉及那个范围中的任何数字或数字的子集的权利要求提供支持。例如，从1至10的公开内容应当解释为支持从2至8、从3至7、从5至6、从1至9、从3.6至4.6、从3.5至9.9等等的范围。
本文引用的所有专利、专利出版物和经同行评审的出版物(即，“参考文献”)以好似各单独的参考文献被具体且单独地指示为通过引用并入的相同程度来通过引用明确并入。在本公开内容和并入的参考文献之间有冲突的情况下，以本公开内容为准。
应理解，本发明不限于本文举例说明和描述的部分的特定构造和排列，但是涵盖落入权利要求书的范围内的其此类改进形式。
实施例
以下实施例显示合成2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ite)作为式i的典型(model)化合物的方法。参考图1呈现实施例。
实施例1
如图1的方案a中所描绘的，实施例1显示由1h-吲哚经由众多中间体合成ite的方法。
中间体1(ite-1):1h-吲哚-3-基(氧代)乙酰氯
在搅拌下，将1h-吲哚(50g,0.43mol)和甲基叔丁基醚(mtbe，375ml)添加到三颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至-10℃，并随后逐滴添加草酰氯(56.9g,0.45mol,1.05当量)，同时使温度保持在-10℃和-5℃之间。随后将反应混合物温热至室温(约20℃)，并在约20℃下搅拌1小时。将石油醚(pe,375ml)添加到反应混合物中。将悬浮液在约20℃下搅拌30min，并随后进行过滤。用pe(100ml)洗涤滤饼，并将滤饼中的溶剂蒸发，以得到108g的产物，其为黄色固体。lc/ms:208.6[m+1]
中间体2(ite-2):2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺
在-5至14℃下，将ite-1(108g,0.52mol)分批(portion-wise)添加到浓缩氨(25％,在水中的w％,354g,5.2mol,10当量)在乙醇(etoh,540ml)中的溶液中。在-5至14℃下搅拌2小时之后，将混合物添加到水(540ml)中，并在20℃下搅拌30min。随后将反应混合物过滤，并用水(108ml)洗涤滤饼。将滤饼中的溶剂蒸发，以得到68.5g的产物，其为灰白色固体(产率：84.7％，从1h-吲哚两个步骤)。lc/ms:189.1[m+1]
中间体3(ite-3):1h-吲哚-3-基(氧代)乙腈
在20℃下，将吡啶(95.5g,1.21mol,3当量)添加到ite-2(68.5g,0.36mol)在乙酸乙酯(ea,1,000ml)中的溶液中。在这之后，在约5-18℃(室温，约20℃是可接受的)下，经30min逐滴添加三氟乙酸酐(tfaa,126.8g,0.6mol,1.5当量)。将该混合物在约5-18℃(室温、约20℃是可接受的)下搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(700ml)猝灭，并在20℃下搅拌10min。在相分离之后，用ea(2x350ml)萃取水层。先后用0.5n盐酸(2x350ml)和饱和盐水(350ml)洗涤合并的ea层。随后将有机层经无水na2so4干燥并浓缩，以得到59g的产物，其为浅褐色固体(产率：95.3％)。lc/ms:171.1[m+1]
中间体4(ite-4):2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-4,5-二氢-噻唑-4-羧酸甲酯
在搅拌下，将ite-3(1g,5.88mmol)、l-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1.01g,5.88mmol,1当量)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu,90mg,0.587mmol,0.1当量)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf,3ml)添加到三颈圆底烧瓶中。在40℃下搅拌1.5小时之后，将反应混合物冷却至室温(约20℃)，并在搅拌下逐滴添加30ml的1n冷的盐酸水溶液。过滤悬浮液。用水(3x20ml)洗涤滤饼，并将滤饼中的溶剂蒸发，以得到1.56g的产物，其为浅褐色固体(产率：90.63％,ite-4和ite总计)。还测试了二甲基亚砜(dmso)、吡啶和二噁烷作为反应的溶剂，其中二噁烷总体表现最差。测试了诸如nahco3、na2co3和三乙胺(tea)之类的其它碱，并获得了类似产率。测试了25-28℃、40-45℃和60-65℃的反应温度，并且发现40-45℃是最佳的。测试了1小时、2小时和4小时的反应持续时间，并且结果是类似的，除了在1小时反应中仍可检测出痕量的原材料。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ12.32(brs,1h),8.63(d,j＝3.6hz,1h),8.19(dd,j＝6.8hz,2.8hz,1h),7.55(dd,j＝6.4hz,2.0hz,1h),7.31-7.25(m,2h),5.66(dd,j＝10.4hz,8.4hz,1h),3.76(s,3h),3.67(dd,j＝11.6,8.4hz,1h),3.52(dd,j＝10.4,11.6hz,1h)。lc/ms:289.1[m+1]
最终产物(ite):2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯
将活性二氧化锰(1.51g,17.34mmol,5当量)添加到ite-4(1g,3.47mmol)在thf(四氢呋喃,10ml)中的溶液中。在回流4小时之后，将混合物冷却至室温(约20℃)，并通过硅藻土过滤。用20ml的热thf(50-70℃)洗涤滤饼。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到0.84g的产物，其为浅黄色固体(产率：84.59％)。还测试了二氯甲烷(dcm)和吡啶。不优选dcm，这归因于ite在该溶剂中的低溶解度。不优选吡啶，当使用空气作为氧化剂时尤其如此，这归因于其挥发性。测试了空气(地球的大气)、二氧化锰(mno2)、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)连同过氧化苯甲酰(bpo)、nbs连同1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、以及单独的dbu作为氧化剂。空气和mno2得到较好的结果，其中前者更加有效。还测试了在40℃下的反应，但是回流缩短了反应时间。测试了用于氧化反应的1小时、4小时和20小时的持续时间，其中1小时反应不完全。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(brs,1h),9.09(s,1h),8.86(s,1h),8.31-8.29(m,1h),7.60-7.58(m,1h),7.33-7.28(m,2h),3.91(s,3h)。lc/ms:287.1[m+1]
0.5kg规模下的展示
对于由1-h-吲哚大规模合成约0.5kgite而言，除了下文描述的试剂量和参数，该方法的所有步骤均与上文对于小规模合成所描述的步骤类似。注意到，当将草酰氯添加到制备中间体1(ite-1)的反应中时，将温度维持在-10℃和-5℃之间对于减少杂质是重要的。3体积的二甲基甲酰胺(dmf)用于缩合反应以制备中间体4(ite-4)。空气(地球的大气)用作氧化反应中的氧化剂以制备最终产物(ite)，以进一步提高效率。使空气以约3l/min的流量鼓泡通过在10体积的dmf中的ite-4，同时在80℃下搅拌10小时。在冷却至室温之后，将反应液逐滴添加到50体积的冰冷水中，同时搅拌。过滤悬浮液。用各5体积的水洗涤滤饼3次并随后干燥。通过在5体积的回流甲醇中研制(trituration)30min并在冷却至室温之后过滤来进一步纯化产物。还在氧化反应中测试了二甲基亚砜(dmso)，但是其比dmf表现差。在60℃下测试了氧化反应，但是其比在80℃下花费更长时间完成。在dmf中发生环化以制备中间体4(ite-4)之后，还在60和80℃下持续2小时至12小时测试了使用空气的直接氧化，而没有后处理(workup)(ite-4的纯化)，但是杂质高于使用逐步程序的杂质。从吲哚到最终产物(ite)的总体产率大约为30％，并且通过hplc(λ＝214nm)测定的最终产物的纯度为98.5％。制备了一批490g和另一批622g。
实施例2
如图1的方案b中所描绘的，实施例2显示了从1h-吲哚-3-基(氧代)乙腈(ite-3)在一个容器中(“一锅法”)，在没有纯化中间体2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-4,5-二氢-噻唑-4-羧酸甲酯(ite-4)的情况下合成ite的方法。以两组条件呈现该方法。
实施例2a–最终产物(ite):2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯
在搅拌下，将ite-3(1g,5.88mmol)、l-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1.01g,5.88mmol)、吡啶(5ml)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu,90mg,0.587mmol)添加到三颈圆底烧瓶中。在40℃下搅拌2小时之后，用二氯甲烷(dcm,140ml)稀释反应混合物，随后冷却至0℃。向混合物中添加dbu(1.79g,1.18mmol)，随后分批添加n-溴代琥珀酰亚胺(nbs,1.15g,6.46mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，用1n盐酸水溶液(100ml)使混合物猝灭，并用dcm(20ml)萃取两次。合并的dcm层用1n盐酸水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩，以得到1.71g的粗产物，其为淡黄色固体(产率：86.9％)。测试了二甲基亚砜(dmso)和nahco3分别作为用于反应的缩合部分的溶剂和碱，吡啶和dbu产生较少的杂质。在60℃的用于反应的缩合部分的温度下持续12小时的持续时间产生类似(comparable)的结果。
实施例2b–最终产物(ite):2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯
在搅拌下，将ite-3(1g,5.88mmol)、l-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1.01g,5.88mmol)、吡啶(5ml)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu,90mg,0.587mmol)添加到三颈圆底烧瓶中。在40℃下搅拌2小时之后，用二氯甲烷(dcm,140ml)稀释反应混合物，随后冷却至0℃。先向混合物中添加吡啶(40ml)和活性二氧化锰(mno2,5.1g,58.76mmol)。将混合物在40℃下搅拌6小时。随后将混合物冷却至室温(约20℃)，并通过硅藻土过滤。用20ml的热thf(50-70℃)洗涤滤饼。将滤液浓缩，以得到1.64g的粗产物，其为淡黄色固体(产率：79.83％)。
实施例3
如图1的方案c中所描绘的，实施例3显示由ite-3经由中间体2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代硫代乙酰胺(ite-4-a2)合成ite的方法。
中间体4-a2(ite-4-a2):2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代-硫代乙酰胺
向60℃下的ite-3(1g,5.88mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中添加三乙胺(tea,654mg,6.46mmol,1.1当量)，随后经20min逐滴添加硫化铵溶液(22％,在水中的w％,3.64g,11.8mmol,2当量)。在60℃下搅拌1.5小时之后，用1n盐酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(ea,50ml)稀释反应混合物。在相分离之后，用ea(2x20ml)萃取水层。合并的ea层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩，以得到1.3g的粗产物，其为淡褐色固体(产率：93.9％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(brs,1h),10.20(brs,1h),10.02(brs,1h),8.18(d,j＝3.2hz,1h),8.13(dd,j＝6.4hz,2.4hz,1h),7.53-7.51(m,1h),7.28-7.23(m,2h)。lc/ms:205.1[m+1]
溴代丙酮酸甲酯
在2-氧代丙酸甲酯(50g,0.49mol)中添加乙酸(hoac,200ml)。随后在室温(rt,约20℃)下经50min逐滴添加溴(47g,0.59mol)。随后在rt下搅拌反应液过夜。将该反应液直接用于下个步骤。
最终产物(ite):2-(1’h-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯
将ite-4-a2(100mg,0.5mmol)和溴代丙酮酸甲酯(108mg,0.6mmol)添加到甲醇(meoh,5ml)中。将反应液在60℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷水中，过滤固体并用水洗涤。将粗产物在meoh中重结晶以得到75mg的ite(产率：52％)。测试了诸如乙醇在60℃下、甲醇连同水在20℃下、甲醇连同乙酸在回流下、乙酸在60℃下、异丙醇在60℃下、二噁烷在20℃下、二噁烷连同甲醇在20℃下、二噁烷连同水在20℃下、乙腈在20℃下、乙酸乙酯(ea)连同二甲基甲酰胺(dmf)在20℃下、和ea连同三乙胺(tea)在20℃下之类的反应条件。虽然在乙醇中的反应提供了最佳结果，但是除了ite之外，还制备了ite的乙酯类似物，而不是甲酯(ite)，并且需要进一步的操作以将乙酯转化成ite。测试了1小时、3小时和4小时的持续时间，且1至3小时是优选的。
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