本发明涉及用于调节水通道蛋白，特别是水通道蛋白9(aquaporin9，aqp9)的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和调节aqp9例如用于在对象中治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用所述化合物。
背景技术：
：水通道蛋白在植物和动物组织中广泛而差异性地表达。这些跨膜通道促进水和特定溶质(例如尿素和甘油)的被动转运，从而至关重要地影响哺乳动物和其他生物体内的流体平衡。已经证明这些通道的成员有助于多种疾病和病症的病理学，包括代谢疾病、炎症疾病、骨病、动脉粥样硬化、变应性疾病以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎。哺乳动物水通道蛋白可以分为至少三个亚家族：导水的水通道蛋白亚家族、允许水和小的不带电分子(例如甘油和尿素)通过的水甘油通道蛋白(aquaglyceroporin)，以及目前仍未良好表征的第三组非正常水通道蛋白(unorthodoxaquaporin)。水通道蛋白3、7和9属于水甘油通道蛋白并且在结构上相关，但在不同的细胞和组织中表达，因此被赋予了特定的功能。水通道蛋白9(aqp9)是在肝、肺和皮肤组织、胃肠组织、雄性和雌性生殖道组织以及造血细胞中表达的甘油通道(thehumanproteinatlas，www.proteinatlas.org)。因此，aqp9通道可能代表药物开发的良好靶标，因为调节这些通道的药剂可用于治疗这样的病症和疾病，其中其功能或功能障碍有助于疾病的发生或维持。事实上，aqp9与多种疾病的病理生理学过程有关，例如糖尿病、动脉粥样硬化、废用性骨质疏松症、非酒精性脂肪肝疾病、急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤、炎性疾病(包括但不限于炎性肠病)、银屑病、变应性接触性皮炎和类风湿性关节炎。所有血浆甘油中约90％被肝脏转化为葡萄糖。在葡萄糖代谢失调的情况下(例如2型糖尿病(其特征在于血糖水平和胰岛素抵抗性升高))，来自甘油的糖异生占患者肝葡萄糖生成量的10％(puhakainen，i等，j.clin.endocrinol.metab.，1992，75，789-794)。这相当于在肥胖的2型患者中平均每天产生500mmol(约90g)的葡萄糖，相比而言在正常体重的健康个体中为150mmol。aqp9敲除小鼠的研究已经通过对甘油代谢的影响清楚地证明肝脏中甘油通道的病理生理学相关性。具体地，aqp9对于将甘油有效地摄入肝细胞是必要的，其对肝葡萄糖生成至关重要(jelen等，j.biol.chem.，2011，286，44319-44325)。在aqp9缺陷型糖尿病小鼠中，进食后2小时血糖水平正常，而同样处理的水通道蛋白9野生型糖尿病小鼠中血糖升高约30％(rojek，a.m.等，proc.natl.acad.sci.usa，2007，104，3609-3614)。这些结果表明aqp9的抑制可降低进食后的血浆葡萄糖水平，并且aqp9是糖尿病治疗中的潜在药物靶标。期望提供这样的化合物，其具有对水通道蛋白9的高亲和力，和在以高血糖症为特征的代谢疾病中调节水通道蛋白9或减少失调的肝细胞葡萄糖输出的能力。发明概述因此，在一方面，本发明通过提供式(i)的化合物或其可药用盐和立体异构体，试图单独地或以任何组合地减轻、缓减、消除或规避本领域中的一种或更多种上述缺陷和缺点，其中：a1、a2、a3、a4和a5独立地选自ch、cr1和n；y不存在或者选自ch2或chc1-c5烷基；当y为ch2或chc1-c5烷基时，-----为单键；z1和z2独立地选自ch和n；r1独立地选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r2选自c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-or4a、c1-c6亚烷基-n(r4a)(r4b)、c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)、c1-c6亚烷基-c(o)or4a、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基和c3-c5环烷基；当y不存在时，r3选自h、c1-c6烷基和c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)，或者当y为ch2或chc1-c5烷基时，r3选自c1-c6烷基和c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)；r4a和r4b独立地选自h、c1-c4烷基和环丙基；r5选自h、f、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r6选自h、f、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r7选自h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、o(ch2)mo(ch2)nch3、o(ch2)mn(r4a)(r4b)、oso2ch3、so2c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-so2c1-c6烷基、so2c3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-so2c3-c6环烷基、sc1-c6烷基、sc3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-sc1-c6烷基、c1-c6亚烷基-sc3-c6环烷基和s(o)(nr8a)(r8b)；r8a选自h、c1-c6烷基和c3-c6环烷基；r8b为c1-c6烷基或c3-c6环烷基；m为选自1、2和3的整数；n为选自0、1和2的整数；前提条件是r5、r6和r7不能同时为h；并且前提条件是该化合物不是：根据另一个方面，提供了包含可药用稀释剂、赋形剂或载体和本文上述类型的化合物的药物组合物。根据另一个方面，提供了本文上述类型的化合物或药物组合物或者选自以下的化合物：其用于治疗糖尿病。根据另一个方面，提供了本文上述类型的化合物或药物组合物或者选自以下的化合物：其用于治疗这样的病症和疾病，其中aqp9的功能或功能障碍有助于疾病的发生或维持，所述疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化、废用性骨质疏松症、非酒精性脂肪肝疾病、急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤、炎性疾病例如炎症肠病、银屑病、变应性接触性皮炎或类风湿性关节炎。根据另一个方面，提供了本文上述类型的化合物或药物组合物或者选自以下的化合物的用于调节水通道蛋白9蛋白质活性的非治疗用途：此外，在从属权利要求以及在下文的详细描述中定义了本发明的多个实施方案的有利特征。一些优选实施方案详述定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物通过引用整体并入本文。如本文使用的“cm至cn”、“cm-cn”或“cm-n”，其中“m”和“n”为整数，其是指相关基团中的碳原子数。也就是说，该基团可含有从“m”到“n”(包括m和n)个碳原子。因此，例如，“c1-c6烷基”基团是指具有1至6个碳的所有烷基，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-、ch3ch(ch3)ch2-、(ch3)3c-、ch3(ch2)3ch2-和ch3(ch2)4ch2-。如本文使用的“烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)的直链或支链烃链基团。化合物的烷基可命名为“c1-c4烷基”、“c1-4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“c1-c4烷基”或“c1-4烷基”表示烷基链中有1至4个碳原子，即烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。通常的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文使用的“环烷基”是指完全饱和(无双键)的单环烃环系统。环烷基可以为c3至c10，例如c3至c6。典型的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“亚烷基”是直链系链基团(tetheringgroup)，其通过其末端碳原子形成连接分子片段的键。亚烷基可以是具有1至6个碳原子的中等尺寸的亚烷基，例如“c1-c6”。亚烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可命名为“c1-c4亚烷基”、“c1-4亚烷基”或类似的名称。非限制性实例包括：亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)和亚丁基(-(ch2)4-)基团。在亚甲基的情况下，两个连接的片段与同一碳原子连接。如本文使用的“烷氧基”是指基团-or，其中r是烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。然而，烷氧基中的烷基不包括环烷基。如本文使用的“卤素”是指f(氟)、cl(氯)、br(溴)或i(碘)。虚线键-----代表形成键的原子之间的任选单键。虚线键可不存在或存在。在本发明中，如上所述，所描述的虚线键在式(i)的y和r3之间以及y和c之间。在式(i)中，当y不存在时，在y与r3之间不存在键，并且在y与具有相邻s原子和c＝o基团之c原子之间不存在键。在式(i)中，当y为ch2时，在y和r3之间存在单键，并且在y与具有相邻s原子和c＝o基团的c原子之间存在单键。“氰基”基团是指“-cn”基团。“羟基”基团是指“-oh”基团。术语“立体异构体”是指具有相同分子式和键合原子序列但其原子在空间中的三维取向不同的化合物。立体异构体的非限制性实例包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体和阻转异构体。应理解，在本文公开的具有一个或更多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对的立体化学，则每个中心可独立地为r构型或s构型或其混合。因此，本文提供的化合物可以是对映异构体水平纯的或者是立体异构体混合物。此外，本文提供的化合物可以是不等比混合物(scalemicmixtures)。同样地，还旨在包括所有互变异构形式。如本文使用的“互变异构体”和“互变异构”是指本文公开的化合物中质子位置不同的替代形式。非限制性实例包括烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有与环-nh-部分和环＝n-部分二者连接之环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。还应理解，同位素可存在于本文所述的化合物中。以化合物结构表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在本文所述的化合物中，氢原子可以是氢的任何同位素，其包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。如本文使用的“可药用盐”是指不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。药物盐可通过本文公开的化合物与酸或碱的反应获得。碱形式的盐包括但不限于：铵盐(nh4+)；碱金属例如但不限于钠或钾盐；碱土金属例如但不限于钙或镁盐；有机碱的盐，例如但不限于：二环己基胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、n-甲基-d-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺；以及氨基酸的氨基的盐，例如但不限于精氨酸和赖氨酸。有用的基于酸的盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、caparate、己酸盐、辛酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、戊二酸盐、乙二醇酸盐、己酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、辛酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐)、水杨酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。可药用溶剂合物和水合物是化合物与一种或更多种水分子溶剂或1至约100种，或1至约10种，或1至约2、3或4种溶剂或水分子的复合物。术语“生理上可接受的”定义了不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。如本文使用的“对象”是指作为治疗、观察或实验之对象的动物。“动物”包括冷血和温血的脊椎动物和无脊椎动物，例如鸟、鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于：小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类例如猴子、黑猩猩和猿类，特别是人。如本文使用的“患者”是指正在被例如m.d.或d.v.m的医学专业人员治疗以尝试治愈或至少改善特定疾病或病症的作用或者首先防止疾病或病症发生的对象。如本文使用的“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理学活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如，可使用稀释剂来增加对于制造或施用而言质量太小的有效药物的体积。它也可以是用于溶解待通过注射、摄入或吸入施用之药物的液体。本领域中普通形式的稀释剂是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。如本文使用的“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向所述组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。术语“载体”定义了促进化合物并入细胞或组织中的化学化合物。例如，二甲基亚砜(dmso)是常用的载体，原因是它促进许多有机化合物吸收到生物体的细胞或组织中。本文使用的术语“治疗有效量”意指由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的在组织、系统、动物或人中引起生物或药物响应(包括缓解或减轻所治疗疾病的症状)的活性化合物或药剂的量。化合物如上所述，在本发明的一个方面中，提供了式(i)的化合物或其可药用盐和立体异构体，其中：a1、a2、a3、a4和a5独立地选自ch、cr1和n；y不存在或者选自ch2或chc1-c5烷基；当y为ch2或chc1-c5烷基时，-----为单键；z1和z2独立地选自ch和n；r1独立地选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r2选自c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-or4a、c1-c6亚烷基-n(r4a)(r4b)，c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)、c1-c6亚烷基-c(o)or4a、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基和c3-c5环烷基；当y不存在时，r3选自h、c1-c6烷基和c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)，或者当y为ch2或chc1-c5烷基时，r3选自c1-c6烷基和c1-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)；r4a和r4b独立地选自h、c1-c4烷基和环丙基；r5选自h、f、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r6选自h、f、c1-c6烷基、c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基；r7选自h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、o(ch2)mo(ch2)nch3、o(ch2)mn(r4a)(r4b)、oso2ch3、so2c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-so2c1-c6烷基、so2c3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-so2c3-c6环烷基、sc1-c6烷基、sc3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-sc1-c6烷基、c1-c6亚烷基-sc3-c6环烷基和s(o)(nr8a)(r8b)；r8a选自h、c1-c6烷基和c3-c6环烷基；r8b为c1-c6烷基或c3-c6环烷基；m为选自1、2和3的整数；n为选自0、1和2的整数；前提条件是r5、r6和r7不能同时为h；并且前提条件是该化合物不是：在上述化合物的一些实施方案中，r1独立地选自f、cl、ch3和och3。根据上述化合物的一个实施方案，r2选自ch3、ch2ch3和环丙基。不希望受理论的束缚，认为其中r2为氢的化合物的活性显著低于本发明的化合物，其中r2选自上述关于式(i)定义的变量的列表(其中不包括氢)。在上述化合物的另一些实施方案中，r2选自ch2ch2oh、ch2ch2ch2oh、ch2ch2nh2、ch2c(o)nh2和ch2ch2c(o)och3。在上述化合物的一个实施方案中，r3为h。当然，当r3为h时，则y不存在，y与r3之间不存在单键，并且y与具有相邻s原子和c＝o基团的c原子之间不存在单键。在上述化合物的一些实施方案中，r4a和r4b独立地选自h和ch3。根据上述化合物的另一个实施方案，r5选自h、f和och3。在上述化合物的一个优选的实施方案中，r5为h。根据上述化合物的一些实施方案，r6选自h、f和och3。在上述化合物的一个优选实施方案中，r6为h。在上述化合物的一些实施方案中，r7选自h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、o(ch2)mo(ch2)nch3、o(ch2)mn(r4a)(r4b)和oso2ch3。在上述化合物的一些实施方案中，r7选自so2c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-so2c1-c6烷基、so2c3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-so2c3-c6环烷基、sc1-c6烷基、sc3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-sc1-c6烷基和c1-c6亚烷基-sc3-c6环烷基。在另一些实施方案中，r7为s(o)(nr8a)(r8b)。在上述化合物的一些实施方案中，r7选自so2ch3、ch2so2ch3、sch3、s(o)(nh)ch3、s(o)(nch3)ch3、s(o)(nh)环丙基和s(o)(nch3)环丙基。在上述化合物的一个实施方案中，r7选自so2ch3、ch2so2ch3和sch3。在另一个实施方案中，r7选自s(o)(nh)ch3、s(o)(nch3)ch3、s(o)(nh)环丙基和s(o)(nch3)环丙基。在上述化合物的另一个实施方案中，r7选自h、f、oh、och3、och2ch2och3和oso2ch3。在上述化合物的一个优选实施方案中，r7为f或och3。在上述化合物的一些实施方案中，y不存在。当然，当y不存在时，r3选自h、c1-c6烷基和c6-c6亚烷基-c(o)n(r4a)(r4b)。然而，优选地，当y不存在时，r3为h。根据上述化合物的另一个实施方案，a1、a2、a3、a4和a5中的至少一个为n。在上述化合物的一个优选实施方案中，a1、a2、a3、a4和a5中的一个为n。在上述化合物的一个替代实施方案中，a1、a2、a3、a4和a5中的两个为n。根据上述化合物的一个实施方案，a1为n。在上述化合物的一些实施方案中，a2为n。在上述化合物的另一个实施方案中，a3为n。根据上述化合物的另一个实施方案，a1、a2、a3、a4和a5中的至少一个为cr1。在上述化合物的一个优选实施方案中，a1、a2、a3、a4和a5中的一个为cr1。在上述化合物的一个替代实施方案中，a1、a2、a3、a4和a5中的两个为cr1。根据上述化合物的一个实施方案，a1为cr1。在上述化合物的一些实施方案中，a2为cr1。在上述化合物的另一个实施方案种，a3为cr1。在上述化合物的一个实施方案中，a2为n且a3为cr1。在上述化合物的另一个实施方案中，a2为cr1且a3为n。根据上述化合物的一个实施方案，z1和z2为ch。根据上述化合物的一个替代实施方案，z1为n且z2为ch。根据上述化合物的另一个替代实施方案，z1为ch且z2为n。药物组合物本公开内容还涉及包含生理上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂，或其组合；以及本文公开的式(i)化合物的药物组合物。包含在药物组合物中的式(i)化合物也可以是上述优选实施方案的任何化合物。与本文公开的式(i)化合物组合以提供用于治疗用途的药物组合物之可接受的载体或稀释剂以及另一些添加剂在制药领域中是已知的，并且在例如remington′spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishingco.，easton，pa(1990)中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文。可在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、调味剂、掩味剂等。例如，可添加苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在多个实施方案中，可使用醇、酯、硫酸化脂肪族醇等作为表面活性剂；可使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等作为赋形剂；可使用硬脂酸镁、滑石、硬化油等作为平滑剂；可使用椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆作为悬浮剂或润滑剂；可使用作为碳水化合物(例如纤维素或糖)之衍生物的邻苯二甲酸乙酸纤维素或作为聚乙烯衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物作为悬浮剂；可使用例如邻苯二甲酸酯等的增塑剂作为悬浮剂。本文所述的药物组合物可施用于人患者本身或以与其他活性成分(如在联合治疗中)或合适的载体或赋形剂混合的药物组合物施用。活性成分的实例包括肠降血糖素模拟物(incretinmimetic)、二甲双胍(metformins)、ppar激动剂、磺酰脲类、胰岛素和胰岛素制剂、sglt抑制剂、葡糖激酶活化剂和胆汁酸受体激动剂。用于配制和施用本申请化合物的技术可见于“remington′spharmaceuticalsciences”，mackpublishingco.，easton，pa，第18版，1990。药物组合物可以以本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、封装、包埋或压片方法。可以以常规方式使用包含赋形剂和助剂的一种或更多种生理上可接受的载体来配制本文所述应用的药物组合物，所述赋形剂和助剂辅助将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。适当的配方取决于所选择的施用途径。可使用任何公知的以及如本领域所理解(例如在上述remington′spharmaceuticalsciences中)的技术、载体和赋形剂。对于经口施用，可通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体组合来容易地配制化合物。这样的载体使得本文公开的化合物可被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等以供待治疗的患者经口摄取。用于经口使用的药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂组合、任选地研磨所得混合物以及如果需要在加入合适的助剂之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂(例如糖)包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。提供了具有合适包衣的糖衣丸芯。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可包含与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。用于经口施用的所有制剂应该为适于这样施用的剂量。另外的治疗剂或诊断剂可并入药物组合物中。作为替换或补充，药物组合物可与含有另一些治疗剂或诊断剂的另一些组合物组合。用途本文公开的式(i)化合物或药物组合物可用于治疗，例如用于治疗糖尿病，优选2型糖尿病。本文公开的式(i)化合物或药物组合物也可用于治疗这样的病症和疾病，其中aqp9的功能或功能障碍有助于疾病的发生或维持，所述疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化、废用性骨质疏松症、非酒精性脂肪肝疾病、急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤、炎性疾病例如炎性肠病、银屑病、变应性接触性皮炎或类风湿性关节炎。本文公开的式(i)化合物或药物组合物也可用于药物中。本文公开的式(i)化合物或药物组合物也可用于调节水通道蛋白9蛋白质的活性。优选地，调节水通道蛋白9蛋白质的活性包括抑制水通道蛋白9蛋白质的活性。在一个优选的实施方案中，本文公开的式(i)化合物或药物组合物调节水通道蛋白9蛋白质活性的用途是非治疗用途。用于任何所述治疗(例如用于糖尿病治疗)，或用于治疗其中aqp9的功能或功能障碍有助于疾病发展或维持的病症和疾病的治疗，或用于药物中，或用于调节水通道蛋白9蛋白质活性(例如在非治疗用途中)中的式(i)化合物或药物组合物也可是上述优选实施方案的任何化合物或药物组合物。或者，用于任何所述治疗(例如用于糖尿病治疗)，或用于治疗其中aqp9的功能或功能障碍有助于疾病发展或维持的病症和疾病，或用于药物中，或用于调节水通道蛋白9蛋白质活性(例如在非治疗用途中)的式(i)化合物可以是选自以下的化合物：施用方法化合物或药物组合物可通过任何合适的方式向患者施用，包括经口途径，例如以胶囊剂、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他这样的形式施用。需要作为剂量的本文公开化合物的治疗有效量将取决于施用途径、治疗动物的类型(包括哺乳动物，例如人)，以及在考虑中的特定动物的身体特征。可调整剂量以实现期望的效果，但剂量将取决于例如体重、饮食、同时用药(concurrentmedication)以及医学领域技术人员将认识到的其他因素等因素。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容的情况下。通常，剂量可在约10微克/kg至100mg/kg体重之间，优选在约100微克/kg至10mg/kg体重之间。或者，剂量可以根据患者的表面积为基础并依据患者的表面积来计算，如本领域技术人员所理解的。个体医师可依据患者的状况来选择本文公开的药物组合物的确切配方、施用途径和剂量(例如参见fingl等，1975，“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”，其通过引用整体并入本文，特别参考第1章，第1页)。通常，向患者施用的组合物的剂量范围可以是患者体重的约0.5至1000mg/kg。剂量可以是根据患者需要在一天或更多天的过程中给予的单个剂量或一系列的两个或更多个剂量。在对于至少一些病症已经建立了化合物的人用剂量的情况下，可使用那些相同的剂量，或者已建立的人用剂量的约0.1％至500％，更优选约25％至250％的剂量。在没有建立人用剂量的情况下，和新发现的药物化合物的情况一样，可从ed50或ids0值或从体外或体内研究得出的其他合适的值推断合适的人用剂量，如由动物中的毒性研究和效力研究所证实的。尽管确切的剂量将以药物基础为依据来确定，但在大多数情况下，可做出关于剂量的一些概括。成人患者的日剂量方案可以是例如每种活性成分的经口剂量在0.1mg至2000mg之间，优选在1mg至500mg之间，例如5至200mg。在施用可药用盐的情况下，可以根据游离碱计算剂量。在一些实施方案中，组合物每天施用1至4次。在一些实施方案中，将在持续治疗的一段时间，例如一周或更长时间，或数月或数年间施用化合物。可单独调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration，mec)的活性部分的血浆或组织水平。每个化合物的mec将不同，但可由体外数据估计。实现mec所需的剂量取决于个体特征和施用途径。然而，hplc测定或生物测定可用于确定血浆浓度。也可使用mec值确定剂量间隔。应使用这样的方案施用组合物，使得在10％-90％的时间，优选30％-90％的时间，最优选50％-90％的时间内维持血浆水平高于mec。可将本文公开的化合物或药物组合物单独向患者施用，或将其与针对2型糖尿病的其他治疗剂组合施用。这样的治疗剂的实例是目前的抗2型糖尿病治疗，例如肠降血糖素模拟物、二甲双胍、ppar激动剂、磺酰脲类以及胰岛素。另外的实例包括较新的抗2型糖尿病药物，例如sglt抑制剂、葡糖激酶激活剂、新型胰岛素制剂和胆汁酸受体激动剂。治疗剂可与本文公开的化合物或药物组合物同时施用。或者，治疗剂可与本文公开的化合物或药物组合物依次施用。可如刚刚以上所述调节化合物和治疗剂施用之间的给药量和间隔。可使用已知方法评估本文公开的化合物的效力和毒性。例如，可通过确定对细胞系(例如哺乳动物，优选人细胞系)的体外毒性来建立共有某些化学部分的特定化合物或化合物亚组的毒理学。这些研究的结果通常是预测在动物(例如哺乳动物，或更具体地是人)中的毒性。或者，可使用已知方法测定动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中特定化合物的毒性。可使用几种公认的方法，例如体外方法、动物模型或人类临床试验来确定特定化合物的效力。对于几乎每一类病症(包括但不限于代谢疾病、炎性疾病、癌症、心血管疾病和多种免疫功能障碍)均存在被认可的体外模型。类似地，可使用可接受的动物模型来确立化学品治疗此类病症的效力。当选择确定效力的模型时，技术人员可通过现有技术水平的指导来选择适当的模型、剂量和施用途径及方案。当然，也可使用人类临床试验来确定化合物在人中的效力。一般性说明尽管以上已经参考具体的说明性实施方案描述了本发明，但是并不旨在限于本文所阐述的具体形式。上述实施方案的任何组合都应理解为在本发明的范围内。相反，本发明仅受所附权利要求的限制，并且上述具体实施方案之外的其他一些实施方案同样可能在所附权利要求的范围内。在权利要求中，术语“包含/包括”不排除存在其他物质或步骤。另外，尽管在不同的权利要求中包括个体特征，但是这些特征可被有利地组合，并且包含在不同权利要求中并不意味着特征的组合是不可行和/或不利的。此外，单数引用不排除复数。未声明数量的术语或术语“一个/种”、“一”、“第一”、“第二”等不排除多个/种。实验以下实施例仅仅是示例，决不意味着应被解释为限制本发明的范围。相反，本发明仅由所附权利要求限制。一般化学程序在varian仪器上在400mhz和25℃下记录核磁共振(nuclearmagneticresonance，nmr)谱。使用剩余溶剂作为内标，以ppm(δ)记录化学位移。峰多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；dt，双重三峰；q，四峰；m，多重峰；brs，宽单峰。在与以es(+)电离模式运行的agilentmsd质谱仪耦联的agilent1100hplc上获得lc-ms。柱：waterssymmetry2.1×30mmc18或chromolithrp-182×50mm。溶剂a为水+0.1％tfa且溶剂b为乙腈+0.1％tfa。波长：254nm。在gilson系统上进行制备型hplc。流量：10ml/分钟，柱：kromasil100-5-c18柱。波长：254nm。溶剂a为水+0.1％tfa且溶剂b为乙腈+0.1％tfa。梯度：在15分钟内40％至95％b。所有商业试剂按原样使用。本文使用以下缩写。aq.水溶液acn乙腈ch3cn乙腈cdcl3氯仿-ddiean，n-二异丙基乙胺dccn，n’-二环己基碳二亚胺dcm二氯甲烷dmfn，n-二甲基甲酰胺dmso-d6二甲亚砜-d6edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺etoac乙酸乙酯hcl盐酸h2o水hplc高效液相色谱法hatun-[(二甲基氨基)-1h-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸酯n-氧化物hoat1-羟基-7-氮杂苯并三唑koh氢氧化钾lc-ms液相色谱与质谱检测lioh氢氧化锂mesylchloride甲磺酰氯meoh甲醇mgso4硫酸镁nahco3碳酸氢钠na2so4硫酸钠naoh氢氧化钠nmr核磁共振谱法pocl3磷(v)氯氧化物rt室温tfa三氟乙酸thf四氢呋喃net3三乙胺tea三乙胺合成步骤中间体1至46的合成。中间体15-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺将2-氟苯甲酸(3g，21.4mmol)和氨基硫脲(1.95g，21.4mmol)在pocl3(15ml)中的混合物加热至80℃保持3小时。将反应混合物冷却并倒入冰水中，然后使其ph达到约6。将水用etoac萃取数次。有机相用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤并减压浓缩以得到标题化合物3.4g(81％)。lc-ms(es)：196.2(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ8.08(dt，1h)，7.50(m，1h)，7.45(s，2h)，7.39(dd，1h)，7.34(dq，1h).以类似于中间体1的方式制备中间体2-4。中间体25-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺lc-ms(es)：208.2(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ7.46(brs，2h)，7.37(t，1h)，7.32-7.26(m，2h)，7.01(dd，1h)，3.81(s，3h).中间体35-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺1hnmr(dmso-d6)：δ7.41(s，2h)，7.40-7.34(m，1h)，7.32-7.26(m，2h)，7.03-6.98(m，1h)，3.81(s，3h).中间体45-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺1hnmr(dmso-d6)：δ7.65-7.59(m，2h)，7.57-7.50(m，1h)，7.36-7.30(m，1h)中间体54-甲基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇将异烟酰氯盐酸盐(500mg，2.81mmol)添加到4-甲基-3-氨基硫脲(266mg，2.53mg)和吡啶(10ml)的溶液中，将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发溶剂。将残余物用氢氧化钠水溶液(50ml，0.5n)处理，并将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并使用hcl水溶液(2m)将ph调节至ph6，将所得沉淀在真空下过滤并干燥以得到标题产物360mg(67％)。lc-ms(es)：193.2(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ8.79(dd，2h)，7.76(dd，2h)，3.60(s，3h).中间体64-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇将4-氟苯甲酸(1.0g，7.14mmol)、羟基苯并三唑(0.96g，7.14mmol)和二异丙基碳二亚胺(1.13ml，7.14mmol)在10mldmf中的混合物搅拌15分钟。添加4-乙基-3-氨基硫脲(0.88g，7.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将溶液过滤，并在减压下除去dmf。将残余物溶于75ml的0.5mnaoh中，并在100℃加热4小时。将溶液过滤并将ph调节至6。将所得沉淀滤出并用水洗涤并干燥以得到标题产物(1.1g，69％)。lc-ms(es)：224(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ7.78-7.71(m，2h)，7.42(t，2h)，4.02(q，2h)，1.13(t，3h).中间体72-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}丙酸将4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(244mg，1.09mmol)溶解于6ml0.75m的koh中。添加2-氯丙酸(151μl，1.64mmol)，将混合物加热至100℃保持6小时。再添加50μl的2-氯丙酸并继续加热3小时。将反应物用1mhcl酸化并用etoac萃取。将有机相周盐水洗涤、干燥、过滤并减压浓缩以得到标题产物(0.32g，100％)。lc-ms(es)：296(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.79-7.66(m，2h)，7.41(t，2h)，4.25(q，1h)，4.03(q，2h)，1.54(d，3h)，1.18(t，3h).中间体82-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}丙酸将4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(193mg，0.86mmol)溶解于6ml0.75m的koh中。添加3-氯丙酸(119μl，1.30mmol)并将混合物加热至100℃保持6小时。再添加50μl的3-氯丙酸并继续加热3小时。将反应物用1mhcl酸化并用etoac萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥、过滤并减压浓缩以得到标题产物(0.23g，91％)。lc-ms(es)：457.0(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ12.45(s，1h)，7.74-7.67(dd，2h)，7.40(t，2h)，3.95(q，2h)，3.35(t，2h)，2.77(t，2h)，1.18(t，3h).中间体92-氯-n-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺向5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(300mg，1.54mmol)在thf(15ml)和三乙胺(321μl，2.32mmol)中的溶液逐滴添加在thf(10ml)中的2-氯乙酰氯(122μl，1.54mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。添加25ml水并将所得沉淀过滤、用水洗涤、真空干燥以得到标题产物(193mg，46％)。过滤第二批以得到(88mg，21％)。lc-ms(es)：272，274(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ13.11(s，1h)，8.25(t，1h)，7.61(q，1h)，7.53-7.36(m，2h)，4.48(s，2h).中间体102-氯-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺在10分钟内，向2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑(417mg，2.03mmol)和三乙胺(425μl，3.05mmol)在15ml二氧六环中的混合物中逐滴添加在10ml二氧六环中的氯乙酰氯(206μl，2.54mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后倒入75ml水中。将所得沉淀滤出并用水洗涤并干燥以得到标题产物(525mg，95％)。lc-ms(es)：272.1(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.02(t，2h)，7.38(t，2h)，4.48(s，2h).以类似于中间体10的方式制备中间体11至14。中间体112-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：284.1(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ12.96(s，1h)，7.89(d，2h)，7.09(d，2h)，4.46(s，2h)，3.83(s，3h).中间体122-氯-n-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺1hnmr(dmso-d6)：δ13.06(s，1h)，7.52-7-42(m，3h)，7.13-7.08(m，2h)，4.47(s，2h)，3.85(s，3h).中间体132-氯-n-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺1hnmr(dmso-d6)：δ13.12(s，1h)，7.83-7.78(m，2h)，7.62-7.55(m，1h)，7.41-7.35(m，1h)，4.47(s，2h).中间体142-氯-n-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺1hnmr(dmso-d6)：δ12.87(s，1h)，8.29-8.25(m，1h)，7.56-7.50(m，1h)，7.31-7.26(m，1h)，7.17-7.11(m，1h)，4.47(s，2h)，4.02(s，3h).中间体154-乙基-5-(2-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇将2-甲基苯甲酸(817mg，6mmol)、二异丙基羰基二酰亚胺(930μl，6mmol)和氰基(羟基亚氨基)甲酸乙酯(853mg，6mmol)在dmf(10ml)中混合并搅拌10分钟。添加4-乙基-3-氨基硫脲(715mg，6mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。将残余物与0.5mnaoh水溶液(60ml)搅拌4小时，然后用5mhcl水溶液酸化至ph6。收集沉淀、用水洗涤并空气干燥。得到标题中间体(1.13g，86％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.55-7.33(m，4h)，3.77(q，2h)，2.17(s，3h)，1.02(t，3h).以类似于中间体15的方式制备中间体16至25。中间体164-乙基-5-(3-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.49(t，j1h)，7.26-7.13(m，3h)，4.03(q，2h)，3.82(s，3h)，1.14(t，3h).中间体174-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmrdmso-d6)δ7.63-7.56(m，2h)，7.16-7.07(m，2h)，4.02(q，2h)，3.83(s，3h)，1.14(t，3h).中间体184-乙基-5-(2-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.79-7.61(m，2h)，7.54-7.37(m，2h)，3.85(q，2h)，1.08(t，3h).中间体194-乙基-5-(3-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.69-7.42(m，4h)，4.05(q，2h)，1.13(t，3h).中间体205-(2-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.68(m，3h)，7.54(t，1h)，3.77(q，2h)，1.02(t，3h).中间体214-乙基-5-(吡啶-2-基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ8.74(dt，1h)，8.03-7.97(m，2h)，7.57(td，1h)，4.50(q，2h)，1.25(t，3h).中间体224-乙基-5-(吡啶-3-基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ8.87(dd，1h)，8.79(dd，1h)，8.14(dt，1h)，7.62(ddd，1h)，4.04(q，2h)，1.15(t，3h).中间体234-乙基-5-(3-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.49-7.44(m，3h)，7.42(dd，1h)，4.03(q，2h)，2.39(s，3h)，1.14(t，3h).中间体244-乙基-5-(4-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.56(d，2h)，7.38(d，2h)，4.02(q，2h)，2.39(s，3h)，1.13(t，3h).中间体254-环丙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(dmso-d6)δ7.87-7.78(m，2h)，7.38(t，2h)，3.27(t，1h)，1.00-0.87(m，2h)，0.63-0.54(m，2h)，-0.72(s，1h，折叠).中间体265-(4-氟苯基)-4-丙基-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇将4-氟苯甲酸(420mg，3mmol)、二异丙基羰基二酰亚胺(465μl，3mmol)和羟基苯并三唑(454mg，3mmol)在dmf(8ml)中混合并搅拌3小时。添加4-丙基-3-氨基硫脲(400mg，3mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。将残余物与0.5mnaoh水溶液(50ml)在100℃下搅拌4小时，之后将混合物用5mhcl水溶液酸化至ph6。收集沉淀，用水洗涤并空气干燥以得到标题中间体(400mg，56％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.78-7.71(m，2h)，7.42(t，2h)，4.05-3.90(m，2h)，1.53(h，2h)，0.70(t，3h).中间体274-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸将4-羟基苯甲酸(2.50g，18.1mmol)和koh(2.33g，41.5mmol)溶于etoh(72ml)中，逐滴添加1-溴-2-甲氧基乙烷(2.2ml，23.5mmol)。将反应混合物在氮气下回流24小时。向再回流20小时的混悬液中添加更多的溶于etoh(25ml)中的koh(2，00g，35.6mmol)。蒸发溶剂，并在添加水(100ml)后，将反应混合物用hcl(5m)酸化至ph2.5并用乙醚(2×200ml)萃取。将有机相干燥(na2so4)并蒸发。产物为1.98g，55％。1hnmr：(dmso-d6)：δ7.88(m，2h)，7.02(m，2h)，4.16(m，2h)，3.67(m，2h)，3.31(s，3h).中间体285-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺将4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.18g，6mmol)、氨基硫脲(547mg，6mmol)和氧氯化磷(6ml)在氮气气氛下加热至75℃保持4小时。将混合物冷却，然后倒入碎冰(40g)中。将该混合物搅拌过夜，然后回流4小时。将混合物再次冷却，然后用etoac萃取。将有机相用盐水洗涤并干燥(na2so4)。蒸发溶剂得到标题中间体(250mg，17％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.71-7.62(m，2h)，7.27(s，2h)，7.05-6.98(m，2h)，4.17-4.10(m，2h)，3.713.64(m，2h)，3.35-3.28(m，3h).中间体292-氯-n-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}乙酰胺将5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺(199mg，0.8mmol)溶于thf(25ml)中，并在冰/水浴上冷却。添加三乙胺(175μl，1.3mmol)，然后添加氯乙酰氯(88μl，1.1mmol)。在搅拌该溶液2小时后，添加水(20ml)，将所得混合物搅拌过夜。通过过滤收集白色沉淀，用水洗涤并空气干燥以得到标题中间体。1hnmr(dmso-d6)δ12.97(s，1h)，7.88(d，2h)，7.09(d，2h)，4.46(s，2h)，4.17(t，2h)，3.68(t，2h)，3.33(s，3h).中间体304-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚将4-羟基苯甲酸(8.287g，60mmol)和氨基硫脲(5.468g，60mmol)在75℃下在氧氯化磷(70ml，750mmol)中加热过夜。将混合物冷却，然后倒在冰/水混合物(350g)上。将所得混合物回流27小时，然后冷却。通过过滤收集沉淀。该物质从异丙醇/水中结晶以得到标题中间体(4.8g，41％)。1hnmr(dmso-d6)δ9.20(bs，1h)，7.63(d，2h)，6.91(d，2h)，6.16(bs，2h).中间体314-乙基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇将异烟酰氯(2.67g，15mmol)添加到4-乙基-3-氨基硫脲(1.61g，13.5mmol)在吡啶(55ml)中的溶液中，将所得混合物搅拌4天。在真空下除去吡啶并将残余物与0.5mnaoh(150ml)水溶液在100℃下加热过夜。然后将混合物用2mhcl水溶液酸化。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥以得到白色固体。1hnmr(dmso-d6)δ8.83-8.76(m，2h)，7.75-7.69(m，2h)，4.10(q，2h)，1.18(t，3h).中间体325-(2-氯乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氯乙酸苯酯将4-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚(386mg，2mmol)和net3(834μl，6mmol)溶于thf(干燥，25mmol)中，并冷却至+5℃。逐滴添加氯乙酰氯(565mg，5mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中并再搅拌1小时。将混悬液过滤，将沉淀用水洗涤并空气干燥以得到500mg(72％)产物。1hnmr(dmso-d6)：δ13.1(s，1h)，8.05(m，2h)，7.35(m，2h)，4.75(s，2h)，4.50(s，2h).中间体335-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(200mg，1.18mmol)和氨基硫脲(107mg，1.18mmol)在pocl3(1ml)中的混合物加热至80℃保持45分钟。将反应混合物冷却，缓慢添加5ml的水，放热反应。将反应混合物冷却并将ph调节至ph7。过滤产物并将固体用水洗涤并干燥以得到230mg固体的标题化合物。lc-ms(es)：226.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.64(dd，1h)，7.52(d，1h)，7.26(q，1h)，3.89(s，3h).以与中间体33类似的方式制备中间体34和35。中间体345-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺lc-ms(es)：214.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(m，1h)，7.63-7.47(m，2h)，7.50(s，2h).中间体354-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苄腈lc-ms(es)：203.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.93(dd，4h)，7.65(s，2h).以与中间体15相同的方式制备中间体36和37。中间体365-(3-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.77(t，1h)，7.72-7.56(m，3h)，4.03(q，2h)，1.13(t，3h).中间体375-(4-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.72(d，2h)，7.65(d，2h)，4.03(q，2h)，1.14(t，3h).以与中间体1相同的方式制备中间体38和39。中间体385-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.68(d，2h)，7.28(s，2h)，7.28(d，2h)，3.80(s，3h).中间体395-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.79(d，2h)，7.41(s，1h)，7.30(t，2h).中间体40n’-[(甲基硫烷基)甲硫酰基]苯甲酰肼向苯甲酰肼(6.8g，50mmol)在meoh(25ml)中的混悬液添加tea(7ml，50mmol)。在低于20℃的温度下逐滴添加二硫化碳(3ml，50mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。将碘甲烷(3.1ml，50mmol)逐滴添加到反应中并在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，产物开始结晶。滤出晶体，用水和少量meoh洗涤以得到产物。将产物从2-丙醇中重结晶以得到5g产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.89(m，2h)，7.68-7.56(m，1h)，7.59-7.47(m，2h)，2.48(s，3h).中间体414-(甲磺酰基甲基)苯甲酸将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2.2mmol)和甲烷亚磺酸钠(445mg，4.4mmol)在dmf(5ml)中混合。将溶液加热至70℃保持4小时。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间萃取。将有机层干燥(mgso4)、过滤并减压浓缩以得到460mg的甲酯。甲酯(1当量)在(50/50)thf/h2o混合物中用lioh(2当量)水解。反应完成后，在减压下蒸发thf，将溶液用hcl酸化至ph2。过滤得到的固体以得到纯酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96(d，2h)，7.53(d，2h)，4.59(s，2h)，2.93(s，3h).以与中间体33类似的方式制备中间体42至44。中间体425-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺lc-ms(es)：255.9(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.00(dd，4h)，7.63(s，2h)，3.25(s，3h).中间体435-[4-(甲磺酰基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺lc-ms(es)：368.3(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96(d，2h)，7.53(d，2h)，4.59(s，2h)，2.93(s，3h).中间体445-[4-(甲硫烷基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺lc-ms(es)：224.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.68(d，2h)，7.33(d，2h)，2.57(s，3h).以类似于中间体10的方式制备中间体45和46。中间体452-氯-n-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：332.2(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(d，2h)，8.07(d，2h)，4.50(s，2h)，3.29(s，3h).中间体462-氯-n-{(5-[4-(甲磺酰基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基)}乙酰胺1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.00(d，2h)，7.57(d，2h)，4.59(s，2h)，4.47(s，2h)，2.94(s，3h).实施例1至57的合成实施例1n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺将4-甲基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(38mg，184μmol)、1-氯-n-[5-(4-氟苯基-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(50mg，184μmol)和碳酸钾(101mg，734μmol)在dmf中的混合物在80℃下加热3小时。添加水(15ml)并将ph调节至6。通过离心收集所得沉淀，并将沉淀用30ml的水洗涤两次，然后将沉淀在50℃下真空干燥以得到标题产物60mg(74％)。lc-ms(es)：445.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.00(s，1h)，8.06-7.94(m，2h)，7.81-7.70(m，2h)，7.43-7.34(m，4h)，4.29(s，2h)，3.63(s，3h).以与实施例1相同的方式制备实施例2至22。实施例2n-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺产量15mg。lc-ms(es)：428.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.06(s，1h)，8.76(s，2h)，8.22(m，1h)，7.74(s，2h)，7.60(s，1h)，7.44(m，2h)，4.35(s，2h)，3.72(s，3h).实施例3n-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{5-(4-氟苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺产量48mg。lc-ms(es)：445.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.09(s，1h)，7.83-7.71(m，4h)，7.58(q，1h)，7.39(q，3h)，4.30(s，2h)，3.63(s，3h).实施例42-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基]-n-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺产量57mg。lc-ms(es)：457.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.83(s，1h)，8.27(dd，1h)，7.76(dd，2h)，7.58-7.47(dt，1h)，7.40(t，2h)，7.27(d，1h)，7.13(t，1h)，4.30(s，2h)，3.99(s，3h)，3.63(s，3h).实施例52-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量71mg。lc-ms(es)：471.0(m+h)，1hnmr(dmso-d6)δ：13.05(s，1h)，7.75-7.66(m，2h)，7.52-7.36(m，5h)，7.10(dd，1h)，4.35(s，2h)，4.02(q，2h)，3.84(s，3h)，1.23(t，3h).实施例62-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基]-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺产量57mg。lc-ms(es)：457.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.93(s，1h)，7.93-7.63(m，4h)，7.40(s，2h)，7.07(d，2h)，4.29(s，2h)，3.82(s，3h)，3.63(s，3h).实施例72-{[5-(4-氯苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺产量38mg(64％)。lc-ms(es)：461.1，464,1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.14(t，1h)，7.75(d，2h)，7.62(d，2h)，7.43(q，1h)，7.37-7.25(m，2h)，3.99(s，2h)，3.65(s，3h).实施例82-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺产量22mg。lc-ms(es)：445,0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(dt，1h)，7.76(dd，2h)，7.59(m，1h)，7.51-7.36(m，4h)，4.31(s，2h)，3.63(s，3h).实施例9n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[(4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺产量68mg。lc-ms(es)：428.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.02(s，1h)，8.80-8.73(m，2h)，8.04-7.95(m，2h)，7.77-7.71(m，2h)，7.37(t，2h)，4.32(s，2h)，3.72(s，3h).实施例10n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺产量16mg。lc-ms(es)：440.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.76(d，2h)，7.90-7.83(m，2h)，7.78-7.71(m，2h)，7.07(d，2h)，4.30(s，2h)，3.82(s，3h)，3.72(s，3h).实施例112-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4，-噻二唑-2-基]乙酰胺产量24mg。lc-ms(es)：471.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.86(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，7.07(d，2h)，4.30(s，2h)，4.02(q，2h)，3.82(s，3h)，1.23(t，3h).实施例122-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量74mg。lc-ms(es)：459.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.04-7.96(m，2h)，7.70(dd，2h)，7.39(dt，4h)，4.35(s，2h)，4.02(q，2h)，1.23(t，3h).实施例132-{[4-乙基-5-(2-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2基]乙酰胺产量53mg。lc-ms(es)：467.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.88(d，2h)，7.51-7.44(m，1h)，7.40(d，1h)，7.35(d，2h)，7.08(d，2h)，4.33(s，2h)，3，83(s，3h)，3.78(q，2h)，2.10(s，3h)，1.08(t，3h).实施例142-{[4-乙基-5-(3-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量68mg。lc-ms(es)：467.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.88(d，2h)，7.49-7.34(m，4h)，7.08(d，2h)，4.34(s，2h)，4.02(q，，2h)，3.83(s，3h)，2.38(s，3h)，1.22(t，3h).实施例152-{[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量63mg。lc-ms(es)：467.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.87(d，2h)，7.52(d，2h)，7.36(d，2h)，7.08(d，2h)，4.34(s，2h)，4.01(q，2h)，3.83(s，3h)，2.38(s，3h)，1.22(t，3h).实施例162-{[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量57mg。lc-ms(es)：483.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.95-7.79(m，2h)，7.57(d，2h)，7.09(t，4h)，4.32(s，2h)，4.01(q，2h)，3.83(s，6h)，1.23(t，3h).实施例172-{4-乙基-5-(2-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量63mg。lc-ms(es)：471.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，7.88(d，2h)，7.67(q，1h)，7.58(t，1h)，7.50-7.36(m，2h)，7.08(d，2h)，4.37(s，2h)，3.88(q，2h)，3.83(s，3h)，1.17(t，3h).实施例182-{[4-乙基-5-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量53mg。lc-ms(es)：471.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，7.88(d，2h)，7.62(td，1h)，7.50(dd，2h)，7.46-7.39(m，1h)，7.08(d，2h)，4.36(s，2h)，4.05(q，2h)，3.83(s，3h)，1.23(t，3h).实施例192-{[5-(2-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量38mg。lc-ms(es)：487.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，7.88(d，2h)，7.72-7.48(m，4h)，7.08(d，2h)，4.36(s，2h)，3.85-3.75(m，5h)，1.11(t，3h).实施例202-{[4-乙基-5-(吡啶-3-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量49mg。lc-ms(es)：454.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，8.85(d，1h)，8.79-8.72(m，1h)，8.13-8.06(m，1h)，7.88(d，2h)，7.60(dd，1h)，7.08(d，2h)，4.37(s，2h)，4.05(q，2h)，3.83(s，3h)，1.25(t，3h).实施例212-{[4-乙基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量51mg。lc-ms(es)：454.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，8.77(d，2h)，7.87(d，2h)，7.69(d，2h)，7.07(d，2h)，4.38(s，2h)，4.12(q，2h)，3.82(s，3h)，1，27(t，3h).实施例222-{[4-乙基-5-(3-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量6mg。lc-ms(es)：483.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.93-7.84(m，2h)，7.47(t，1h)，7.22-7.04(m，5h)，4.34(s，2h)，4.03(q，2h)，3.83(s，3h)，3.81(s，3h)，1.23(t，3h).实施例232-{[4-乙基-5-(3-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺将2-氯-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(54mg，0.2mmol)、5-(3-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(46mg，0.2mmol)和粉状碳酸铯(260mg，0.8mmol)与dmf(2ml)混合并在室温下搅拌24小时。添加水(10ml)，并用0.5mhcl水溶液将混合物酸化至ph5。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥以得到灰白色固体(42mg)。lc-ms(es)：455.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，8.01(t，2h)，7.55-7.26(m，6h)，4.35(s，2h)，4.02(q，2h)，2.38(s，3h)，1.22(t，3h).以与实施例23类似的方式制备实施例24至33。实施例242-{[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量37mg。lc-ms(es)：455.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，800(t，2h)，7.52(d，2h)，7.36(d，4h)，4.35(s，2h)，4.02(q，2h)，2.38(s，3h)，1.27-1.18(m，3h).实施例252-{[4-乙基-5-(3-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量40mg。lc-ms(es)：471.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96-7.88(m，2h)，7.47(t，1h)，7.32(t，2h)，7.22-7.09(m，3h)，4.18(s，2h)，4.04(q，2h)，3.82(s，3h)，1.23(t，3h).实施例262-{[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量47mg。lc-ms(es)：453.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.93(m，2h)，7.57(d，2h)，7.35(t，2h)，7.10(d，2h)，4.26(s，2h)，4.01(q，2h)，3.83(s，3h)，1.23(t，3h).实施例272-{[4-乙基-5-(2-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量59mg。lc-ms(es)：459.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.06(s，1h)，8.01(dd，2h)，7.67(d，1h)，7.58(t，1h)，7.42(dt，4h)，4.39(s，2h)，3.88(q，2h)，1.17(t，3h).实施例282-{[4-乙基-5-(3-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量55mg。lc-ms(es)：459.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，8.00(dd，2h)，7.62(q，1h)，7.54-7.46(m，2h)，7.40(dt，3h)，4.37(s，2h)，4.05(q，2h)，1.23(t，3h).实施例292-{[4-乙基-5-(吡啶-2-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量36mg。lc-ms(es)：442.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，8.72(d，1h)，8.11(d，1h)，7.99(qd，3h)，7.56-7.48(m，1h)，7.37(t，2h)，4.51(q，2h)，4.38(s，2h)，1.33(t，3h).实施例302-{[4-乙基-5-(吡啶-3-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3-4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量59mg。lc-ms(es)：442.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.85(s，1h)，8.75(d，1h)，8.09(d，1h)，8.00(dd，2h)，7.60(dd，1h)，7.37(t，2h)，4.39(s，2h)，4.05(q，2h)，1.25(t，3h).实施例312-{[4-乙基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量31mg。lc-ms(es)：442.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.77(d，2h)，8.00(dd，2h)，7.69(d，2h)，7.37(t，2h)，4.39(s，2h)，4.12(q，2h)，1.28(t，3h).实施例322-{[5-(4-氟苯基)-4-丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量57g。lc-ms(es)：485.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.88(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，7.08(d，2h)，4.35(s，2h)，3.96(t，2h)，3.83(s，3h)，1.58(p，2h)，0.72(t，3h).实施例332-{[4-环丙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺产量70mg。lc-ms(es)：483.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，7.85(dd，4h)，7.37(t，2h)，7.08(d，2h)，4.40(s，2h)，3.83(s，3h)，3.54(m，1h)，1.04(d，2h)，0.66(d，2h).实施例342-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-羟基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺将4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚(386mg，2mmol)和三乙胺(834μl，6mmol)在thf(25ml)中搅拌。将混合物冷却至5℃，逐滴添加氯乙酰氯(400μl，5mmol)，保持温度低于15℃。将混合物在5℃下搅拌3小时，然后倒在水(100ml)上。将所得混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并空气干燥以得到4-[5-(2-氯乙酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基]2-氯乙酸苯酯(500mg)。将粗产物(242mg，0.7mmol)、4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(335mg，1.5mmol)和碳酸铯(1.63mg，5mmol)在dmf(15ml)中混合并在室温下搅拌40小时。添加水(40ml)并使用5mhcl水溶液将ph调节至2.5。通过过滤收集固体(160mg)。将该物质溶于dmf(3ml)中。添加水(2ml)和5mnaoh水溶液(1ml)。3周后，用1mhcl水溶液将ph调节至约4。通过过滤收集沉淀，先用水然后用乙醇洗涤。空气干燥该物质得到为灰白色粉末的标题化合物(56mg)。lc-ms(es)：457.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.90(s，1h)，10.07(s，1h)，7.76(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，6.89(d，1h)，4.34(s，2h)，4.01(q，2h)，1.22(t，3h).实施例352-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]丙酰胺将2-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}丙酸(41mg，0.2mmol)、2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑(39mg，0.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(46mg，0.24mmol)、羟基苯并三唑(37mg，0.24mmol)和diea(85μl，0.5mmol)在dmf(2.2ml)中混合。将混合物搅拌过夜，用水稀释并通过制备型hplc纯化。冷冻干燥后得到标题化合物(12mg)。lc-ms(es)：485.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.87(d，2h)，7，70(dd，2h)，7.40(t，2h)，7.08(d，2h)，4.55(q，1h)，4.05-3.96(m，2h)，3.83(s，3h)，1.62(d，3h)，1.17(t，3h).实施例364-[5-(2-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲磺酸苯酯将2-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-羟基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(52mg，0.11mmol)溶于dmf(5ml)中。添加diea(25μl，0.15mmol)，然后添加甲磺酰氯(10μl，0.13mmol)。将所得混合物搅拌6小时。添加更多的diea(50μl，0.30mmol)和甲磺酰氯(20μl，0.26mmol)。搅拌过夜后，将1/2的反应混合物用水稀释并通过制备型hplc纯化。冷冻干燥后，得到为灰白色粉末状的标题化合物(3mg)。lc-ms(es)：535.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.09-8.02(m，2h)，7.70(dd，2h)，7.55-7.47(m，2h)，7.40(t，2h)，4.34(s，2h)，4.02(q，2h)，3.45(s，3h)，1.23(t，3h).实施例372-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}乙酰胺将2-氯-n-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}乙酰胺(66mg，0.2mmol)、4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇(46mg，0.21mmol)和碳酸铯(260mg，0.8mmol)在dmf(3ml)中混合并在室温下搅拌16小时。添加水(15ml)，并用5mhcl水溶液将混合物酸化至ph6。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并空气干燥以得到为白色粉末的标题化合物(64mg，62％)。lc-ms(es)：515.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.94(s，1h)，7.86(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，7.13-7.05(m，2h)，4.34(s，2h)，4.17(dd，2h)，4.02(q，2h)，3.72-3.64(m，2h)，3.31(s，3h)，1.23(t，3h).以与实施例1相同的方式制备实施例38至43。实施例382-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：459.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.12(s，1h)，8.24(td，1h)，7.74-7.66(m，2h)，7.65-7.56(m，2h)，7.51-7.35(m，4h)，4.37(s，2h)，4.02(q，2h)，1.23(t，3h).实施例392-{[5-(3-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：487.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，7.88(d，2h)，7.71(s，1h)，7.67-7.57(m，3h)，7.08(d，2h)，4.36(s，2h)，4.04(q，2h)，3.83(s，3h)，1.23(t，3h).实施例402-{[5-(4-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-基l硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：487.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.87(d，2h)，7.68(d，2h)，7.63(d，2h)，7.08(d，2h)，4.35(s，2h)，4.03(q，2h)，3.83(s，3h)，1.23(t，3h).实施例412-{[4-乙基-5-(吡啶-2-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：454.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，8.71(d，2h)，8.11(d，1h)，7.98(t，1h)，7.87(d，2h)，7.51(t，1h)，7.07(d，2h)，4.51(q，2h)，4.37(s，2h)，3.82(s，3h)，1.32(t，3h).实施例422-{[4-乙基-5-(2-甲基苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：455.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05(s，1h)，8.01(dd，2h)，7.42-7.33(m，6h)，4.34(s，2h)，3.78(q，2h)，2.10(s，3h)，1.09(t，3h).实施例432-{[5-(4-氯苯基)-4-乙基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：475.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，8.00(dd，2h)，7.68(d，2h)，6.63(d，2h)，7.37(t，2h)，4.36(s，2h)，4.03(q，2h)，1.24(t，3h).实施例442-{[4-环丙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：471.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.06(s，1h)，8.00(dd，2h)，7.84(dd，2h)，7.37(t，4h)，4.42(s，2h)，3.55(brs，1h)，1.04(q，2h)，0.66(q，2h).实施例452-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺在2分钟内向5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(22.5mg，0.10mmol)和三乙胺(22μl，0.16mmol)在二氧六环(1ml)中的混合物中逐滴添加在二氧六环(1ml)中的氯乙酰氯(10μl，0.13mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。添加碳酸钾(55mg，0.40mmol)、4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-硫醇和dmf(1ml)。将混合物在80℃下加热3小时。将混合物用5ml水和1mlch3cn稀释并在hplc上纯化。lc-ms(es)：489.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.81(d，1h)，7.76-7.66(m，3h)，7.40(t，2h)，7.31(t，1h)，4.35(s，2h)，4.02(q，2h)，3.91(s，3h)，1.23(t，3h).以与实施例45类似的方式制备实施例46和47。实施例46n-[5-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺lc-ms(es)：477.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(s，1h)，7.81(s，1h)，7.70(t，2h)，7.61(dd，1h)，7.40(t，2h)，4.37(s，2h)，4.02(q，2h)，1.23(t，3h).实施例47n-[5-(4-氰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酰胺lc-ms(es)：466.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.15(d，2h)，8.00(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，4.38(s，2h)，4.02(q，2h)，1.23(t，3h).实施例483-{3-[({[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨甲酰基}甲基)硫烷基]-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-4-基}丙酸甲酯步骤1在12-16℃下，向搅拌的2-氨基乙酰胺盐酸盐(1g，9mmol)和nahco3(3g，36mmol)在二氧六环∶h2o(24ml，2∶1)中的混合物添加二氯硫化碳(0.73ml，9.5mmol)并在16℃下搅拌10分钟。添加苯甲酰肼(benzydrazide)(1,29g，9.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加2ml的1mnaoh，并将反应混合物加热至85℃保持2小时。将反应混合物冷却并滤出晶体(副产物)。将溶液用hcl酸化、滤出产物，用h2o/meoh洗涤，干燥以得到700mg产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.97(s，1h)，7.71-7.64(m，2h)，7.62-7.54(m，3h)，4.17(t，2h)，2.72(t，2h).步骤2将3-(3-苯基-5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑-4-基)丙酸甲酯(100mg，0.4mmol)、1-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(114mg，0.4mmol)和tea(48mg，0.47mmol)在acn中的混合物回流1小时。冷却后，将产物滤出，用dcm和thf洗涤以得到223mg粗酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.89(d，2h)，7.66(m，2h)，7.57(m，3h)，7.09(d，2h)，4.33(s，2h)，4.27(t，2h)，3.84(s，3h)，2.63(t，2h).步骤3向在meoh(5ml)中的100mg粗酸中添加0.1ml的浓hcl。将反应混合物再回流3小时。蒸发溶剂，将剩余物溶于dcm中。dcm溶液用饱和nahco3洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于meoh中并在冰箱中结晶。将产物过滤并干燥以得到50mg。lc-ms(es)：511.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.89(d，2h)，7.63-7.63(m，2h)，7.62-7.5(m，3h)，7.09(d，2h)，4.35(s，2h).4.32(t，2h).3.84(s，3h).3.49(s，3h).2.71(t，2h).实施例492-{[4-(2-氨基乙基)-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4噻二唑-2-基]乙酰胺步骤1将1，3-二环己基碳二亚胺(0.64g，3.1mmol)、二硫化碳(1.62g，21mmol)和2ml的thf冷却至-7℃至-10℃。将n-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，3.1mmol)溶于2ml的干燥thf中，并在-7℃至-10℃下逐滴添加到dcc溶液中。使反应混合物自然升温至室温并在室温下搅拌过夜。蒸发后，向残余物中添加乙醚，蒸发滤液并通过具有80∶20己烷∶etoac的硅胶柱以得到340mg产物。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ3.66(t，2h)，3.39(q，2h)，1.47(s，9h).步骤2在50℃下，将n-(2-异硫氰酸基乙基)氨基甲酸叔丁酯(340mg，1.68mmol)和苯甲酰肼(229mg，1,68mmol)在thf(43ml)中的溶液搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，滤出产物，用少量thf洗涤并干燥以得到240mg。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.35(s，1h)，9.40(s，1h)，8.13(s，1h，7.92(d，2h)，7.57(t，1h)，7.49(t，2h)，3.48(d，2h)，3.08(d，2h)，1.33(s，9h).步骤3将n-(2-{[(苯基甲酰肼基)甲硫基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.33mmol)与naoh(3ml，1m)混合并回流1小时。冷却后，将混合物用hcl酸化至ph4并滤出晶体以得到80mg产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.67(d，2h)，7.63-7.50(m，3h)，6.85(t，1h)，4.07(t，2h)，3.21(q，2h)，1.28(s，9h).步骤4将n-[2-(3-苯基-5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)、1-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)]乙酰胺(71mg，0.26mmol)和tea(30g，0.2mmol)在acn中的混合物回流1小时。冷却后滤出产物，用dcm洗涤以得到100mg。添加水(15ml)并将ph调节至6。通过离心收集所得沉淀，并将沉淀用30ml水洗涤两次。然后将沉淀在50℃下真空干燥以得到标题产物60mg(74％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.89(d，2h)，7.70-7.63(m，2h)，7.59-7.52(m，3h)，7.09(d，2h)，7.00(t，1h)，4.34(s，2h)，4.07(t，2h)，3.84(s，3h)，3.13(d，2h)，1.32(s，9h).步骤5n-(2-{3-[({[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨甲酰基}甲基)硫烷基]-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)与hcl(4ml，6m)混合，并在室温下搅拌3小时。用dcm洗涤酸性水并分离有机层。将溶液碱化至ph8并滤出产物，将固体用meoh洗涤并干燥，得到36mg产物。lc-ms(es)：468.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(d，2h)，7.70-7.62(m，2h)，7.59-7.50(m，3h)，7.06(d，2h)，4.23(s，2h)，4.13(t，2h)，3.82(s，3h)，2.88(t，2h).实施例502-{[4-(氨甲酰基甲基)-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺步骤1在12-16℃下向搅拌的2-氨基乙酰胺盐酸盐(1g，9mmol)和nahco3(3g，36mmol)在二氧六环∶h2o(24ml，2∶1)中的混合物添加二氯硫化碳(0.73ml，9.5mmol)，并在16℃下搅拌10分钟。添加苯甲酰肼(1.29g，9.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加2ml的1mnaoh，将反应混合物加热至85℃保持2小时。将反应混合物冷却并滤出晶体(副产物)。将溶液用hcl酸化，滤出产物，用h2o/meoh洗涤并干燥，得到700mg产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.97(s，1h)，7.72(s，1h)，7.69-7.61(m，2h)，7.61-7.47(m，3h)，7.28(s，1h)，4.66(s，2h).步骤2将2-(3-苯基-5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺(100mg，0.42mmol)、1-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(120mg，0.42mmol)和tea(50mg，0.51mmol)在acn(5ml)中的混合物回流4小时。冷却后滤出产物，用dcm洗涤，得到156mg。lc-ms(es)：482.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.88(d，2h)，7.85(s，1h)，7.56(s，5h)，7.49(s，1h)，7.09(d，2h)，4.65(s，2h)，4.27(s，2h)，3.84(s，3h).实施例512-{[4-(3-羟丙基)-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺步骤1将n’-[(甲基硫烷基)甲硫基]苯甲酰肼(0.5g，2.2mmol)与3-氨基丙醇(0.4g，6.6mmol)在110℃下搅拌3小时。冷却后，添加10ml的水，将ph调节至1。滤出结晶并干燥，得到93mg产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.94(s，1h)，7.73-7.64(m，2h)，7.68-7.50(m，3h)，4.08(t，2h)，3.33(t，2h)，1.73(m，2h).步骤2将2-(3-苯基-5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑-4-基)丙-1-醇(93mg，0.39mmol)、1-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(112mg，0.39mmol)和tea(48mg，0.47mmol)在acn(5ml)中的混合物回流4小时。冷却后将产物滤出，用dcm和h2o洗涤以得到92mg产物。lc-ms(es)：483.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.89(d，2h)，7.71-7.64(m，2h)，7.60-7.53(m，3h)，7.09(d，2h)，4.37(s，2h)，4.10(t，2h)，3.83(s，3h)，3.35(t，2h)，1.76(m，2h).实施例522-{[4-(3-羟基乙基)-5-苯基-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺步骤1将n’-[(甲基硫烷基)甲硫基]苯甲酰肼(0.5g，2.2mmol)与2-氨基乙醇(0.4g，6.6mmol)在110℃下搅拌3小时。冷却后，添加10ml的水，将ph调节至2。滤出晶体并干燥，得到195mg产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.93(s，1h)，7.83-7.72(m，2h)，7.63-7.50(m，3h)，5.00(t，1h)，4.04(t，2h)，3.75-3.68(m，2h).步骤2将2-(3-苯基-5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑-4-基)乙-1-醇(100mg，0.45mmol)、1-氯-n-[5-(4-甲氧基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(128mg，0.45mmol)和tea(5mg，0.54mmol)在acn(5ml)中的混合物回流4小时，冷却后将产物滤出，用dcm和h2o洗涤，得到97mg产物。lc-ms(es)：469.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.88(d，2h)，7.73(dd，2h)，7.58-7.52(m，3h)，7.08(d，2h)，4.34(s，2h)，4.08(t，2h)，3.83(s，3h)，3.65-3.58(m，4h).以与实施例45类似的方式制备实施例53至57。实施例532-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：519.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.22(d，2h)，8.06(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.40(t，2h)，4.38(s，2h)，4.02(q，2h)，3.28(s，3h)，1.23(t，3h).实施例542-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-{5-[4-(甲磺酰基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}乙酰胺lc-ms(es)：533.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.99(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.56(d，2h)，7.40(t，2h)，4.58(s，2h)，4.37(s，2h)，4.02(q，2h)，2.94(s，3h)，1.23(t，3h).实施例552-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基]-n-(5-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}乙酰胺lc-ms(es)：487.0(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.87(d，2h)，7.70(dd，2h)，7.45-7.35(m，4h)，4.36(s，2h)，4.02(q，2h)，2.53(s，3h)，1.23(t，3h).实施例562-{[4-乙基-5-(吡啶-4-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：502.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.79(d，2h)，8.22(d，2h)，8.06(d，2h)，7.73(d，2h)，4.42(s，2h)，4.13(q，2h)，3.28(s，3h)，1.28(t，3h).实施例572-{[4-乙基-5-(吡啶-3-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}-n-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺lc-ms(es)：502.1(m+h)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.86(s，1h)，8.77(d，1h)，8.23(d，2h)，8.12(d，1h)，8.06(d，2h)，7.66-7.58(m，1h)，4.41(s，2h)，4.06(q，2h)，3.28(s，3h)，1.26(t，3h).附加实施例可如下面方案1所示制备式(i)化合物，其中r7为s(o)(nr8a)(r8b)并且其中r8a选自h、c1-c6烷基和c3-c6环烷基；且r8b为c1-c6烷基或c3-c6环烷基。方案1式(ii)中间体的实例包括(iia-c)：其可使用如在“generalsyntheticstrategiestowardsn-alkylsulfoximinebuildingblocksformedicinalchemistryandtheuseofdimethylsulfoximineasaversatileprecursor”tetrahedron2014，70(37)，6613-6622，和“synthesisandstructure-activityrelationshipofpotent，selectiveandorallyactiveanthrahilamide-basedfactorxainhibitors：applicationofweaklybasicsulfoximinegroupasnovels4bindingelement”europeanjournalofmedicinalchemistry2012，58，136-152中描述的方法来制备。下面紧接的方案2中描述了概要。方案2式(iii)的中间体的实例包括上述的中间体6和31以及(iiia-b)：其可以以与中间体6和31相同的方式制备。可使用方案1中的方法制备的式(i)化合物(其中r7为s(o)(nr8a)(r8b))的实例是：生物评估钙黄绿素淬灭fluostar测定为了研究新合成的实施例1至57的生物活性，进行钙黄绿素淬灭fluostar测定。这种类型的测定公开在j.biol.chem，2011，286，44319-44325和am.j.physiol.renalphysiol.(2010)，298，f224-230中。测定中使用的缓冲液用以下化合物和量来制备。500ml4×缓冲液：ph7.4w.hc1四环素原液：制备洗涤缓冲液和蔗糖缓冲液所需的总的丙磺舒为6400+2800＝9200μl。还需要另外500μl的丙磺舒(5个板，每个板100μl)。因此，所需的总的丙磺舒为9200μl+500μl＝9700μl。使用以下来制备足够的丙磺舒：测定实验方案：1)在测定开始前两天，在96孔黑色透明底板(greiner多聚赖氨酸板)中接种10,000个细胞/孔。dulbecco改良的eagle培养基：营养混合物f-12(dmem∶f12)的1∶1混合物从gibco获得。使用在96％乙醇中的5mg/ml的四环素原液。培养基：dmem/f12/10％供体牛血清、人aqp9细胞系+1：270,000四环素、小鼠aqp9细胞系+1：2,700,000四环素。2)测定当日：轻弹/敲击培养基，添加50μl/孔的上样溶液：5mldmem/f12/10％供体牛血清，25μl钙黄绿素am(其来自在50μldmso(vwr#734-1434)中的新溶解的等分试样)，和100μl丙磺舒。3)在37℃下孵育孔90分钟。4)用75μl洗涤缓冲液进行一次洗涤。5)向每孔添加75μl的制备在洗涤缓冲液中的实施例化合物。在500μlu底pp板(nunc)中制备实施例化合物。向a行添加2.7μldmso中的物质；向b-h行添加180μl的洗涤缓冲液+1％dmso。将来自a行的90μl进行转移并与所有其他孔混合(至g行)以制备3倍稀释系列。6)在25℃下在fluostaroptima中进行测定。设置为以135μl/秒添加缓冲液，添加75μl/孔，记录时程为30秒，在进入记录3.6秒添加蔗糖缓冲液。7)在excel中归一化为初始。8)在graphpadprism5.0中拟合为“指数式衰减”函数，然后根据孔和拟合剂量-响应曲线设置半衰期收缩值(halfliveshrinkingvalues)。测定结果示于下表1中。表1.实施例1至57在抑制人水通道蛋白9中的ic50(nm)值。实施例编号人aqp9ic50(nm)实施例编号人aqp9ic50(nm)1393301102193319931289324164474433978548333461625335301726036129815737829112381901037391131140408101256412601332342620141724392152624416816269451821713946385181354711419233481172056493732168502002216051862337252592442753134253755490126477556762736656151282005713329427总之，已发现本发明的化合物表现出非常高的人水通道蛋白9抑制水平。因此，认为本发明的化合物在治疗糖尿病中非常有用。当前第1页12