本发明属于蛋白质药物领域，具体而言，本发明涉及生长激素(GH)，尤其适合用于启动卵泡发育并能提高妊娠率。另外，本发明还涉及GH的长效药物制剂等。
背景技术：
生长激素(GrowthHormone，GH)是腺垂体细胞分泌的蛋白质肽类激素。目前多用于治疗因脑垂体机能不足而导致的儿童侏儒症或Turner综合征，另外也可用于促进儿童生长，治疗慢性肾功能不全、艾滋病衰竭、和衰老等，如可参见中国专利申请第201480011475.9和200810051562.3号等。然而，生长激素能促进除神经之外的机体组织生长，促进机体合成代谢和蛋白质合成，促进脂肪分解，并且对胰岛素有拮抗作用，抑制葡萄糖利用而使血糖升高等作用，由此带来促进组织生长的广谱性和对血糖的影响，因而其在成人上的使用并不普遍，尤其肿瘤患者或者肿瘤高风险人群禁用。人GH可以通过成熟的基因重组技术获得，如可参见中国专利申请第201510140034.5、201510025897.8、201380060578.X、201280048492.0、201210138578.4、201180045528.5和200810050760.8号等，而且目前多为用聚乙二醇(PEG)缀合而得的长效GH，可以有效减少其给药次数。重组人GH(简称为rhGH)主要以注射剂(包括粉针剂)形式提供，也有新的制剂形式出现，包括包裹缓释制剂和鼻部喷剂等，如可参见中国专利申请第201410238630.2、201310240170.2和201010251521.6号等。然而，现有技术并没有公开GH能用于启动静止的卵泡发育，尤其是启动卵巢功能衰退患者的卵巢内静止卵泡发育。本发明人坚持长期深耕于GH的研究，令人意外地发现了GH在启动卵泡发育(尤其是对于卵巢功能衰退患者，启动其卵巢内静止卵泡发育)和提高妊娠率(尤其是提高不孕不育症患者的自然妊娠率)等方面可能有药用价值的迹象，深入研究，最终设计出特别适合启动卵泡发育并提高妊娠率的药物应用(尤其是和雌激素联合应用)。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供生长激素，其适合用于启动卵泡发育并能提高妊娠率。本发明的目的还在于提供包含上述GH的缀合物和药物组合物。另外，本发明的目的还在于提供上述GH的药物应用，尤其是联合应用。具体而言，在第一方面，本发明提供了生长激素，其适合用于启动卵泡发育并能提高妊娠率。优选本发明第一方面的生长激素是重组人生长激素。更优选本发明第一方面的生长激素的氨基酸序列如SEQIDNO：1所示。在第二方面，本发明提供了缀合物，其由聚乙二醇通过连接基团与本发明第一方面的生长激素的单一游离氨基共价连接而成。GH的单一游离氨基可以是其N端的α氨基或其侧链的游离氨基(如赖氨酸的侧链氨基)，优选是GH的N端的α氨基。优选在本发明第二方面的缀合物中，连接基团能与GH的单一游离氨基共价连接，优选能与N端的α氨基共价连接，合适的连接基团如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、琥珀酰亚胺丙酸酯(SPA)或醛等，优选N-羟基琥珀酰亚胺基。优选在本发明第二方面的缀合物中，PEG可以是直链PEG，也可以是支链PEG，优选是支链PEG。PEG的分子量可以为10kDa～120kDa，优选为30～90kDa，更优选为约40kDa或约80kDa。其中，“约”表示上下限为所示数值的+10％，如约40kDa为36～44kDa。另外优选本发明第二方面的缀合物是基本纯的，即所述缀合物的纯度不小于96％，优选不小于98％，更优选不小于99％，最优选用高效大小排阻层析和/或反相高效液相层析检测纯度达到99％以上。在第三方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明第一方面的生长激素和药学上可接受的载体，或者包括本发明第二方面的缀合物和药学上可接受的载体。在本文中，“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、包裹材料或其他制剂辅料。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位剂量形式，如固体制剂(如片剂、膜剂、丸剂、胶囊、粉剂、粉针剂、或颗粒剂等)、液体制剂(如糖浆剂和乳液剂、消毒的注射用溶液或悬浮液(即，水针剂)、气雾剂或液体喷剂、滴剂、或针剂等)、以及自动注射装置或栓剂。在本发明的具体实施方式中，本发明的药物组合物为注射剂，例如可以是水针剂或粉针剂。在第四方面，本发明提供了本发明第一方面的生长激素或本发明第二方面的缀合物在制备用于启动卵泡发育的药物中的应用。卵泡发育需经历两次募集过程，包括静止的(始基)卵泡启动募集和窦卵泡周期性募集。静止的(始基)卵泡激活后经过初级卵泡，次级卵泡的发育阶段到达窦前卵泡阶段，接着窦卵泡族才能被募集，进一步发育。优选在本发明第四方面的应用中，启动卵泡发育是启动卵巢内静止卵泡发育。在本发明的具体实施方式中，GH能启动卵巢功能衰退患者的卵巢内静止卵泡发育。在第五方面，本发明提供了本发明的第一方面生长激素或本发明第二方面的缀合物在制备能提高妊娠率的药物中的应用。现代社会，尤其是我国，由于计划生育的实施、妇女生育年龄的延迟以及人工流产等因素，导致不孕不育率呈逐渐走高的趋势，不得不求助于辅助生殖技术(如，试管婴儿)。优选在本发明第五方面的应用中，妊娠率是自然妊娠率，即GH可以在自然受孕中使用，而无需借助试管婴儿等辅助生殖技术，更为易于为患者接受。在本发明的具体实施方式中，GH能提高不孕不育患者的自然妊娠率。优选本发明第四或第五方面的应用其是联合应用，即本发明第一方面的生长激素或本发明第二方面的缀合物与第二药剂联合在制备药物中的应用。优选其中第二药剂是雌激素，例如戊酸雌二醇、脱氢表雄酮和/或地屈孕酮。另外在本发明第四或第五方面的应用中，药物可以以合适的药物制剂形式来提供本本发明第一方面的生长激素或本发明第二方面的缀合物。优选其中，药物是本发明第三方面的药物组合物。本发明的有益效果在于，本发明的生长激素，特别是以本发明的缀合物的形式提供，能有效启动卵泡发育，尤其是能有效能启动卵巢功能衰退患者的卵巢内静止卵泡发育，并能提高妊娠率，尤其是自然妊娠率，而可以减少试管婴儿等辅助生殖技术的使用。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。具体实施方式以下本文将通过具体的实施例来描述发明。如未特别指明之处，可根据本领域技术人员所熟悉的《药物制剂学》等手册和相关药物法规、规定(尤其是CFDA的相关临床试验指引)以及本文所引用的参考文献中所列的方法来实施。另外，实施例中所使用的材料除有特别说明外，均可通过商业途径从市场上购买。实施例1PEG-GH提高妊娠率的临床试验用于本实施例的长效生长激素是PEG化的rhGH，可参照中国专利200810050760的实施例制备，其中rhGH的氨基酸序列如本文所附序列表中的SEQIDNO:1所示。知情同意的60例女性不孕不育患者接受试验，这些患者的基础FSH>40，AMH<0.5ng/ml，未见窦卵泡(2-9mm)；近期无促性腺激素释放激素(GnRH)用药史；输卵管通畅；无男方不孕因素。将这些患者随机分成两组，其中，试验组(30例)的患者每7天1次皮下注射长效生长激素(以rhGH计，2.25mg)，同时每天口服戊酸雌二醇2mg和脱氢表雄酮25mg，并在子宫内膜厚度≥6mm后，口服地屈孕酮10天(剂量为10mg/日)，持续6个月；对照组(30例)的患者进行与上述基本相同的过程，区别仅在于不注射长效生长激素。试验结果显示，试验组中有10例患者B超下观察到了9mm以上窦卵泡，且最终有5例患者获得自然妊娠；而对照组中仅1例患者观察到了9mm以上窦卵泡发育，而且无一获得妊娠。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。