技术领域本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药乐伐替尼的合成方法。
背景技术：
一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，其化学结构式为：乐伐替尼是日本卫材(Eisai)公司研发的用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药，它是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。FDA已批准乐伐替尼用于治疗局部复发或转移的、进展期、放射性碘耐受(RAI-refractory)的分化型甲状腺癌(DifferentiatedThyroidCancer,DTC)，并授予其孤儿药地位。作为分化型甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物，乐伐替尼有望成为重磅药物，实现年销售额峰值达到10亿美元。而卫材公司也正在推进乐伐替尼治疗其他癌症包括肝癌、肾癌和皮肤癌等的一系列临床治疗研究。专利EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US2007/4773和WO2006137474报道了两种制备乐伐替尼的合成方法，其工艺路线如下所示：路线一：路线二：以上两种路线方法，均以等四个原料分子片段，通过不同的化学反应和反应顺序进行对接而成，制备得到目标产物乐伐替尼，但由于氯甲酸苯酯不但具有高毒性，而且市场上不易购得、制备较复杂，因此较大的限制了其产业化生产的应用。专利CN104876864A公开的一种制备乐伐替尼的合成路线如下所示：该路线涉及到对氨基进行Boc保护和去保护，因为底物结构上有-NH和-OH基团，因而可减少取代反应产生不同位置的竞争性副反应，从而避免杂质产生，但由此增加了反应步骤和纯化操作，降低整体的收率。为了寻求更加有效简便地制备乐伐替尼，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的乐伐替尼的合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的乐伐替尼的合成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。所述乐伐替尼的合成路线为乐伐替尼的合成方法的具体步骤如下：(1)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：将4-氨基-3-氯苯酚与氯甲酸苄酯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚；(2)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：将4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺在碱试剂、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；(3)制备乐伐替尼：将4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与环丙胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到乐伐替尼。优选地，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-氨基-3-氯苯酚、氯甲酸苄酯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(2)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N’-二环己基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二亚胺；所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、环丙胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(1)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(2)所述的缩合反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时；步骤(3)所述的酰胺化反应的温度为40～80℃，反应时间为6～18小时。本发明所述的一种乐伐替尼的合成方法，首先以4-氨基-3-氯苯酚和氯甲酸苄酯为原料，通过酰胺化、缩合、再酰胺化反应，制备得到乐伐替尼，该路线方法设计合理独到，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应条件温和易控，杂质较少，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，其中氯甲酸苄酯是常用的氨基保护剂，首次作为乐伐替尼合成工艺的新原料试剂，反应条件更温和，藉以减少副反应产生，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。具体实施方式下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：4-氨基-3-氯苯酚(10.0g,0.07mol)溶于四氢呋喃(75mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(14.3g,0.08mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(36.0g,0.28mol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚，类白色固体(17.0g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：B)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚(17.0g,0.06mol)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(18.1g,0.08mol)溶于二氯甲烷(75mL)，加入氢化钠(6.0g,含量60％,0.15mol)，反应混合物55℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，浅黄色固体(27.0g)，收率92.2％，本步骤的反应式如下：C)制备乐伐替尼：4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(27.0g,0.06mol)和N,N’-羰基二咪唑(11.5g,0.07mol)溶于四氢呋喃(60mL)，搅拌，加入环丙胺(4.0g,0.07mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(29.2g,0.23mol)，反应混合物50℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得乐伐替尼，浅黄色固体(18.8g)，收率78.0％，本步骤的反应式如下：实施例2A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：4-氨基-3-氯苯酚(12.5g,0.09mol)溶于氯仿(90mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(18.6g,0.11mol)，滴加三乙胺(39.6g,0.39mol)，反应混合物55℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚，类白色固体(21.1g)，收率87.2％，本步骤的反应式同实施例1；B)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚(21.0g,0.08mol)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(23.3g,0.10mol)溶于1,2-二氯乙烷(90mL)，加入氢化钾(16.0g,含量30％,0.12mol)，反应混合物60℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，浅黄色固体(32.2g)，收率89.0％，本步骤的反应式同实施例1；C)制备乐伐替尼：4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(32.0g,0.07mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(14.0g,0.09mol)溶于氯仿(80mL)，搅拌，加入环丙胺(5.5g,0.10mol)，滴加三乙胺(30.5g,0.30mol)，反应混合物70℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得乐伐替尼，浅黄色固体(22.9g)，收率80.0％，本步骤的反应式同实施例1。实施例3A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：4-氨基-3-氯苯酚(8.5g,0.06mol)溶于乙腈(60mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(14.1g,0.08mol)，加入4-二甲氨基吡啶(36.2g,0.30mol)，反应混合物60℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚，类白色固体(14.7g)，收率89.5％，本步骤的反应式同实施例1；B)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚(14.0g,0.05mol)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(16.1g,0.07mol)溶于氯仿(50mL)，加入乙醇钠(5.7g,0.08mol)，反应混合物40℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，浅黄色固体(20.9g)，收率86.8％，本步骤的反应式同实施例1；C)制备乐伐替尼：4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(20.5g,0.04mol)和1-羟基苯并三氮唑(9.9g,0.07mol)溶于乙腈(50mL)，搅拌，加入环丙胺(3.3g,0.06mol)，加入4-二甲氨基吡啶(28.8g,0.24mol)，反应混合物50℃搅拌反应13小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得乐伐替尼，浅黄色固体(15.1g)，收率82.2％，本步骤的反应式同实施例1。实施例4A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：4-氨基-3-氯苯酚(15.6g,0.11mol)溶于甲苯(130mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(27.8g,0.16mol)，滴加N,N-二甲苯胺(72.4g,0.60mol)，反应混合物45℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚，类白色固体(26.1g)，收率86.5％，本步骤的反应式同实施例1；B)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚(26.0g,0.09mol)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(33.2g,0.14mol)溶于甲苯(100mL)，加入叔丁醇钾(17.9g,0.16mol)，反应混合物65℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，浅黄色固体(40.4g)，收率90.3％，本步骤的反应式同实施例1；C)制备乐伐替尼：4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(40.4g,0.08mol)和N,N’-二环己基碳二亚胺(25.3g,0.12mol)溶于甲苯(100mL)，搅拌，加入环丙胺(5.6g,0.10mol)，加入N,N-二甲苯胺(53.3g,0.44mol)，反应混合物70℃搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得乐伐替尼，浅黄色固体(30.1g)，收率83.5％，本步骤的反应式同实施例1。上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。