本发明属于化学合成技术领域，具体涉及2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备方法。
背景技术：
自1965年J.O.Rodin等人萃取菠萝汁首次分离并鉴定2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮以来，先后在草莓、葡萄、咖啡、芒果、加热的牛肉汤以及葡萄酒中发现了2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮具有强烈的焦糖香气，同时具有浓郁的水果香味及果酱味，稀释后具有复盆子香味，其香味特征似麦芽酚，但焦气重于麦芽酚。2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的香气阈值极低(0.04ppb)，微量添加就具有明显的增香修饰效果，而且香味持久，是甜味香料的重要原料和优良的增香剂，为美国食用香料制造者协会(FEMA No.3174)和欧洲理事会(COE No.536)共同认可的安全食用香料。2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮文献报导的合成方法较多，但真正用于工业生产的主要有下列4种：
1.Cohen,A.M.,et al,EP532120,1993，报道了乳酸乙酯和溴乙酸乙酯在碱性条件下生成α-甲基二甘酸二乙酯，再与草酸二乙酯缩合，然后用卤甲烷进行甲基化，最后水解脱羧得到总收率为55％～60％的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。其化学反应式为：
该合成路线长，操作复杂，成本高。
2.罗德智，浙江大学硕士学位论文，2006年，6-18页描述；丙酮醛和锌粉在乙酸水溶液中发生pinacol偶联，得到3,4-二羟基-2,5-己二酮，然后在磷酸氢二钠作用下环化得到2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。其化学反应式为：
该合成路线较短，但是存在原料不易得，产率较低的缺点。
3.JP54-115369公开了一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备方法，该方法为乳酸乙酯和α-溴代丙酸乙酯在强碱性条件下发生醚化反应得到α,α’-二甲基二甘酸二乙酯，然后和金属钠发生酮醇缩合，后经催化氧化得到总收率为40％左右的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。其化学反应式为：
该制备方法原料虽然价廉易得，但α,α’-二甲基二甘酸二乙酯的制备过程存在较大的安全隐患且产率不高；后续的酮醇缩合，虽然使用活泼碱金属钠，由于反应过程中不产生氢气，在生产安全方面基本可以被接受；但氧化步骤使得最终产品不易提纯，且增加了生产成本。
4.CN101696198A公开了一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备方法，该方法为3,4-己二酮在乙醚和二氧六环混合溶剂或无溶剂条件下和单质溴反应生成中间体2,5-二溴-3,4-己二酮，经回流水解或在碱金属盐存在下水解，得到2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。其化学反应式为：
该合成路线较短，但是存在原料不易得，生产过程中产生大量的溴化氢气体，会腐蚀生产设备；从成本控制方面来看，该制备方法尚存在成本较高的缺点。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，本发明旨在提供一种原料价廉易得、合成步骤短且操作简便、产率高、成本低的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的合成方法。
本发明总反应式为：
本发明的合成方法分三步骤进行，步骤如下：
(1)以乳酸和丙酮酸酯为原料，加入溶剂和酸催化剂，搅拌混合均匀，加热至回流，反应到无水分出为止；加入与所述酸催化剂相同物质的量的碱，搅拌1h，常压或减压除去溶剂，再进行减压蒸馏，收集100～110℃/10mmHg馏分的2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸酯；
(2)在反应器中加入无水有机溶剂，所述反应器用氮气置换后，将金属钠加入无水有机溶剂中，加热至金属钠熔化，在搅拌下缓慢加入所述步骤(1)制备的2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸酯，然后进行保温反应，保温反应完冷却至室温，在干燥空气中压滤，滤饼用无水溶剂洗涤1～3次得到2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐；
(3)经过酸化的水溶液，用冷水冷却，将所述步骤(2)制备的2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐分批加入到所述酸化的水溶液中，然后保持温度不变搅拌反应1～5小时，用有机溶剂萃取2～4次，萃取液合并后浓缩，用醇类溶剂进行结晶和重结晶得到2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。
进一步的，上述步骤(1)中所用原料乳酸和丙酮酸酯的摩尔配比为1.0～1.5:1.0，优选地，摩尔配比为1.0～1.3:1.0。
进一步的，上述步骤(1)中所用溶剂为甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷以及正戊烷中的任意一种或两种的混合，更优选地，所用溶剂为甲苯。
进一步的，上述步骤(1)中所用酸催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、浓盐酸、浓硫酸、固体磺酸以及固体膦酸中的任意一种或两种的混合，更优选地，所述酸催化剂为对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐。
进一步的，上述步骤(2)中所用2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸酯与金属钠的摩尔配比为：1.0:3.8～4.2，更优选地，上述步骤(2)中所用2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸酯与金属钠的摩尔配比为1.0:3.8～4.0。
进一步的，上述步骤(2)中保温反应的时间为1～10h；更优选地，保温反应的时间为1～6h，最佳保温反应的时间为2～5h。
进一步的，上述步骤(2)中保温反应的温度为80℃～150℃，更优选地，上述步骤(2)中保温反应的温度为100℃～130℃。
进一步的，上述步骤(2)中所用无水有机溶剂为甲苯、二甲苯、环戊基甲基醚、新戊二醇二甲醚以及二缩乙二醇二甲醚中的任意一种或两种的混合，更优选地，上述步骤(2)中所用无水溶剂为甲苯和新戊二醇二甲醚。
进一步的，上述步骤(3)中酸化水溶液所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸以及氢溴酸中的任意一种或两种的混合，更优选地，酸化水溶液所用的酸为盐酸和硫酸。
进一步的，上述步骤(3)中酸化水溶液所用酸的物质的量至少为2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐物质的量的4倍以上。
进一步的，上述步骤(3)中所用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或两种的混合，更优选地，所用有机溶剂为环戊基甲基醚和乙酸乙酯。
进一步的，上述步骤(3)中所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇中的任意一种，更优选地，所用醇类溶剂为乙醇。
与现有制备方法相比较，本发明的突出特点是在金属钠的作用下酮醇缩合效率非常高，极大的提高了产品的收率，酮醇缩合后的中间体无需进行氧化反应只需经酸处理(中和脱水)即得到产品2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮，简化了操作步骤，从而明显地降低了生产成本，本发明还具有原料价廉易得的优点。
具体实施方式
实施例1
(1)2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸甲酯的制备。
在一装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷凝管的1000mL三口瓶中，加入108.0g(1.2M)乳酸、102.0g(1.0M)丙酮酸甲酯以及1.9g(0.01M)一水合对甲苯磺酸，500mL甲苯作为溶剂，在搅拌下慢慢加热至回流，分水，直至没有水分出为止；内温冷却至60℃左右，加入1.2g(0.012M)三乙胺，搅拌1h；先减压回收溶剂甲苯，后收集103～105℃/10mmHg的馏分，得到产品155.0g，含量99.4％，收率89.0％。
(2)2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐的制备。
在一装有搅拌器、回流冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗的2000mL四口瓶中，氮气置换后，加入44.0g(1.9M)金属钠，以1000mL无水甲苯作溶剂，在搅拌下加热至内温110℃，待金属钠熔化后，慢慢加入87.0g 2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸甲酯，在同样的温度下保温反应5h，冷至室温，反应混合物用干燥氮气压滤，滤饼用无水甲苯洗涤3次，除去残留的溶剂后，得固体124.0g，收率97.4％(按金属钠计)。
(3)2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备。
在装有搅拌器和温度计的1000mL三口瓶中加入350mL 6N盐酸，用冷水冷却至10℃以下，在搅拌下，分批加入124g上一步制得的2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐，加完后，升至室温搅拌反应1h。用环戊基甲基醚萃取3次(3x200mL)，合并有机相，浓缩，用乙醇结晶、重结晶得2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮54.0g，熔程76℃～79℃，收率90.4％。
实施例2
(1)2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸甲酯的制备。
在一装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷凝管的1000mL三口瓶中，加入117.1g(1.3M)乳酸、102.0g(1.0M)丙酮酸甲酯、2.5g(0.01M)对甲苯磺酸吡啶盐、500mL甲苯。搅拌下慢慢加热至回流，分水，直至没有水分出为止。先减压回收溶剂甲苯，后收集103-105℃/10mmHg的馏分，得产品163.2g，含量99.7％，收率93.7％。
(2)2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐的制备。
在一装有搅拌器、回流冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗的2000mL四口瓶中，氮气置换后，加入44.0g(1.9M)金属钠，1000mL无水新戊二醇二甲醚，搅拌下加热至内温110℃，待金属钠熔化后，慢慢加入87.0g2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸甲酯，加毕，在同样的温度下保温反应5h。冷至室温，反应混合物用干燥氮气压滤，滤饼用无水新戊二醇二甲醚洗涤3次，除去残留的溶剂后，得固体124.7g，收率98.0％(按金属钠计)。
(3)2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备。
在一个装有搅拌器和温度计1000mL的三口瓶中加入515mL质量分数40％的硫酸，冷至10℃以下，搅拌下分批加入124g上一步制得的钠盐，加毕，室温搅拌反应1h。用乙酸乙酯萃取3次(3x300mL)，合并有机相，浓缩，用乙醇结晶、重结晶得2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮55.6g，熔程76℃～79℃，收率93.1％。
实施例3
(1)2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸乙酯的制备。
在一装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷凝管的1000mL三口瓶中，加入108.0g(1.2M)乳酸、116.1g(1.0M)丙酮酸乙酯、1.9g(0.01M)一水合对甲苯磺酸、500mL甲苯。搅拌下慢慢加热至回流，分水，直至没有水份分出为止。冷至内温60℃左右，加入1.2g(0.012M)三乙胺，搅拌1h。先减压回收溶剂甲苯，后收集107～109℃/10mmHg的馏分，得产品174.4g，含量99.1％，收率92.7％。
(2)2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐的制备。
在一装有搅拌器、回流冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗的2000mL四口瓶中，氮气置换后，加入44.0g(1.9M)金属钠，1000mL无水甲苯，搅拌下加热至内温110℃，待金属钠熔化后，慢慢加入94.0g 2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸乙酯，加毕，在同样的温度下保温反应5h。冷至室温，反应混合物用干燥氮气压滤，滤饼用无水甲苯洗涤3次，除去残留的溶剂后，得固体129.6g，收率96.7％(按金属钠计)。
(3)2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备。
在一个装有搅拌器和温度计1000mL的三口瓶中加入330mL6N盐酸，冷至10℃以下，搅拌下分批加入125.0g上一步制得的钠盐，加毕，室温搅拌反应1h。用环戊基甲基醚萃取3次(3x200mL)，合并有机相，浓缩，用乙醇结晶、重结晶得2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮52.6g，熔程76℃～79℃，收率92.0％。
实施例4
(1)2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸乙酯的制备。
在一装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷凝管的1000mL三口瓶中，加入117.1g(1.3M)乳酸、116.1g(1.0M)丙酮酸乙酯、2.5g(0.01M)对甲苯磺酸吡啶盐、500mL甲苯。搅拌下慢慢加热至回流，分水，直至没有水分出为止。先减压回收溶剂甲苯，后收集107-109℃/10mmHg的馏分，得产品178.7g，含量99.4％，收率95.0％。
(2)2,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-2,3,4-三醇钠盐的制备。
在一装有搅拌器、回流冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗的2000mL四口瓶中，氮气置换后，加入44.0g(1.9M)金属钠，1000mL无水新戊二醇二甲醚，搅拌下加热至内温110℃，待金属钠熔化后，慢慢加入94.0g2,4-二甲基-5-氧代-1,3-二氧环戊基-2-羧酸乙酯，加毕，在同样的温度下保温反应5h。冷至室温，反应混合物用干燥氮气压滤，滤饼用无水新戊二醇二甲醚洗涤3次，除去残留的溶剂后，得固体131.7g，收率98.3％(按金属钠计)。
(3)2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的制备。
在一个装有搅拌器和温度计1000mL的三口瓶中加入500mL质量分数40％的硫酸，冷至10℃以下，搅拌下分批加入125.0g上一步制得的钠盐，加毕，室温搅拌反应1h。用乙酸乙酯萃取3次(3x300mL)，合并有机相，浓缩，用乙醇结晶、重结晶得2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮55.0g，熔程76℃～79℃，收率96.3％。