本发明属于精细化学化工领域，具体涉及一种适宜工业化生产的合成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的新方法。
背景技术：
4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯(4-Methyl-4-(cis-3-hexenyl)-4-butyrolactone)，即γ-甲基-γ-(顺式-3-己烯基)-丁内酯，是一种人工合成的内酯类香料，可以用于家用表面清洁产品、衣物柔顺剂、空气清新剂、口腔护理剂与除臭剂等多种日用化学品(Quellet,C.；Bieri,S.Patent GB2528480A,2014,7,23)。4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯由Stoll与Bolle首次合成，并研究该类化合物结构与香味的关系(Stoll,M.；Bolle,P.Helv.Chim.Acta 1938,21,1547–1553.)。Schilling的研究表明，4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯还具有抑制细胞色素2A13的生物活性(Schilling,B.；Woggon,W.D.；Chougnet,A.；Granier,T.；Frater,G.；Hanhart,A.Patent WO 2008/116339 A2,2007,3,28)。4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的结构式如式1所示。
4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯虽然是一种香料，而且具有抑制细胞色素2A13的生物活性，然而专门研究其合成的文献很少。目前，文献报道的方法是：以顺式3-己烯基氯为起始原料，先与金属镁生成格氏试剂，然后与4-羰基戊酸酯反应，制得顺式4-羟基-7-癸烯酸乙酯，最后在浓硫酸催化下，生成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯(Stoll,M.；Bolle,P.Helv.Chim.Acta 1938,21,1547–1553.Ford,R.A.；Api,A.M.；Letizia,C.S.Food Chem.Toxicol.1992,30,43S.)。本方法成本较高，而且用到腐蚀性强的浓硫酸，不适宜于工业化生产。因此，寻找新的、对环境友好的、成本低廉的、适宜工业化生产的合成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的方法具有重要的意义。
技术实现要素：
基于上述原因，本发明通过多次创造性研究，获得一种新的4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯合成方法，该方法采用以叶醇为起始原料，与二氯亚砜反应生成顺式1-氯-3-己烯，先与金属镁反应得到顺式3-己烯基格氏试剂，再与乙酰氯反应生成顺式-5-己烯-2-酮，然后在正丁基锂的存在下，与丙炔酸甲酯反应，得到顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯，最后在CuCl的催化下，用NaBH4直接还原关环，制得4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯。该方法对环境友好、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明旨在提供一种适宜于工业化生产的合成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的新方法。本发明以价格低廉的叶醇(式2中标注为1)为起始原料，氯代后，先与金属镁生成格氏试剂(式2中标注为3)，再与乙酰氯反应得到顺式-5-己烯-2-酮(式2中标注为4)。然后在正丁基锂的存在下，与炔丙酸甲酯反应，得到顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯(式2中标注为5)。最后在CuCl的催化下，用NaBH4直接还原关环，制得4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯。本发明合成路线反应条件温和、成本低廉、适宜工业化生产，总产率为61％。本发明合成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的具体路线参见式2。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的合成方法，包括如下步骤：以叶醇为起始原料，与二氯亚砜反应生成顺式1-氯-3-己烯，先与金属镁反应得到顺式3-己烯基格氏试剂，再与乙酰氯反应生成顺式-5-己烯-2-酮，然后在正丁基锂的存在下，与丙炔酸甲酯反应，得到顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯，最后在CuCl的催化下，用NaBH4直接还原关环，制得4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯。
其中合成顺式1-氯-3-己烯的方法为：将叶醇与DMF的混合液冷却至5-10℃，加入二氯亚砜，控制反应液温度低于25℃，搅拌反应3h，停止反应，减压蒸馏得粗产物，经水洗、干燥，制得顺式1-氯-3-己烯。
其中合成顺式-5-己烯-2-酮的方法为：将THF与镁屑的混合物升温至回流，加入适量碘与顺式-1-氯-3-己烯，小心搅拌引发反应，再滴加剩余的顺式-1-氯-3-己烯，继续回流反应，制得顺式3-己烯基格氏试剂，在-60℃下，将新制的格氏试剂滴入乙酰氯与THF的混合溶液，缓慢升温至-20℃，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，经分液、萃取、水洗、干燥、脱溶，最后经减压蒸馏，制得顺式-5-辛烯-2-酮。
其中合成顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯方法为：将THF与丙炔酸甲酯的混合溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂，在-78℃下搅拌15min，然后加入顺式-5-辛烯-2-酮，将反应液升温至室温，停止反应，依次加入醋酸与去离子水，经分液、萃取、饱和NaCl溶液洗涤、干燥、脱溶，制得顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯。
其中合成4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的方法为：将无水甲醇、顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯与氯化亚铜的混合物冷却至-50℃，加入NaBH4，继续在-50℃下搅拌反应3h，加入乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液，搅拌30min，经分液、萃取、饱和NaCl溶液洗涤、干燥、脱溶，最后减压蒸馏，制得4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯。
具体实施方式
实施例1
(1)顺式1-氯-3-己烯的合成
在500mL三口瓶中加入叶醇(100.0g，1.0mol)与DMF(154mL)，搅拌均匀，将混合液冷却至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(125.0g，1.05mol)，控制反应液温度低于25℃。滴加完毕后，再搅拌反应3h，气相色谱检测，原料叶醇含量小于0.5％，停止反应。减压蒸馏，除去溶剂与二氯亚砜。残余物用去离子水洗至中性，经无水硫酸钠干燥，制得无色液体顺式1-氯-3-己烯(109.0g,产率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56-5.49(m,1H),5.36-5.29(m,1H),3.49(t,2H),2.53-2.47(m,2H),2.09-2.01(m,2H),0.96(t,3H).GC-MS：m/z(相对强度)118(M+,39),41(100),55(86),69(77).
(2)顺式-5-己烯-2-酮的合成
在500mL三口瓶中加入THF(240mL)与镁屑(26.0g，1.1mol)，搅拌下升温至回流，加入适量碘与顺式-1-氯-3-己烯(10.7g，0.09mol)，小心搅拌引发反应，再逐滴加入顺式-1-氯-3-己烯(96.0g，0.81mol)，滴加加完后，继续回流反应2h，制得顺式3-己烯基格氏试剂。
在1000mL三口瓶中，加入乙酰氯(85.0g，1.08mol)与THF(100mL)，搅拌均匀，将混合液冷却至-60℃，缓慢滴加顺式3-己烯基格氏试剂。滴加完毕后，缓慢升温至-20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×200mL)萃取。合并有机相，用去离子水洗至中性，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，最后减压蒸馏得到无色油状液体顺式-5-辛烯-2-酮(109.0.0g,产率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38-5.27(m,1H),5.30-5.24(m,1H),2.48(t,2H),2.36-2.28(m,2H),2.15(s,3H),2.06-1.97(m,2H),0.96(t,3H).GC-MS：m/z(相对强度)126(M+,9),97(28),43(100).
(3)顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯的合成
在2000mL三口瓶中加入THF(396mL)与丙炔酸甲酯(58.8g，0.7mol)，搅拌溶解，将混合液冷却至-78℃，小心滴加正丁基锂(438mL，1.6M正己烷溶液，0.7mol)。滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌15min。然后逐滴加入顺式-5-辛烯-2-酮(88.0g，0.7mol)，加完后将反应液缓慢升温至室温，依次加入醋酸(42.0g，0.7mol)与去离子水(500mL)。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×300mL)萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到无色油状物顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯(140.0g，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.44-5.27(m,2H),3.76(s,3H),2.42(br s,1H),2.27-2.14(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.51(s,3H),0.94(t,3H).GC-MS：m/z(相对强度),195(M+-CH3,12),177(12),43(100).
(4)4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的合成
在1000mL三口瓶中加入无水甲醇(557mL)，顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯(105.0g，0.5mol)与氯化亚铜(25.0g，0.25mol)，搅拌下将混合物冷却至-50℃。分批加入NaBH4(37.8g，1mol)，加完后继续在-50℃下搅拌反应3h。向反应体系中加入乙酸乙酯(200mL)，并滴加饱和氯化铵水溶液，使混合液pH值为8-9，搅拌30min。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×300mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗至中性，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。最后减压蒸馏，得到无色油状液4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯(79.0g,产率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38-5.31(m,1H),5.28-5.21(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.13-1.91(m,6H),1.72-1.59(m,2H),1.36(s,3H),0.91(t,3H).GC-MS：m/z(相对强度)182(M+,1),167(1),99(50),68(100).
实施例2
(1)顺式1-氯-3-己烯的合成
在1000mL三口瓶中加入叶醇(200.0g，2.0mol)与DMF(300mL)，搅拌均匀，将混合液冷却至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(250.0g，2.1mol)，控制反应液温度低于25℃。滴加完毕后，再搅拌反应5h，气相色谱检测，原料叶醇含量小于0.5％，停止反应。减压蒸馏，除去溶剂与二氯亚砜。残余物用去离子水洗至中性，经无水硫酸钠干燥，制得无色油状物顺式1-氯-3-己烯(210.0g,产率89％)。产物顺式1-氯-3-己烯的1H NMR与GC-MS同实施例1。
(2)顺式-5-己烯-2-酮的合成
在1000mL三口瓶中加入THF(480mL)与镁屑(52.0g，2.2mol)，搅拌下升温至回流，加入适量碘与顺式-1-氯-3-己烯(21.4g，0.18mol)，小心搅拌引发反应，再逐滴加入顺式-1-氯-3-己烯(192.0g，1.62mol)，滴加加完后，继续回流反应5h，制得顺式3-己烯基格氏试剂。
在2000mL三口瓶中，加入乙酰氯(170.0g，2.16mol)与THF(200mL)，搅拌均匀，将混合液冷却至-60℃，缓慢滴加顺式3-己烯基格氏试剂。滴加完毕后，缓慢升温至-20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×400mL)萃取。合并有机相，用去离子水洗至中性，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，最后减压蒸馏得到无色油状液体顺式-5-辛烯-2-酮(212.6g,产率78％)。产物顺式-5-辛烯-2-酮的1H NMR与GC-MS同实施例1。
(3)顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯的合成
在3000mL三口瓶中加入THF(800mL)与丙炔酸甲酯(117.6g，1.4mol)，搅拌溶解，将混合液冷却至-78℃，小心滴加正丁基锂(876mL，1.6M正己烷溶液，1.4mol)。滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌15min。然后逐滴加入顺式-5-辛烯-2-酮(176.0g，1.4mol)，加完后将反应液缓慢升温至室温，依次加入醋酸(84.0g，1.4mol)与去离子水(1000mL)。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×600mL)萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到无色油状物顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯(270.0g，产率92％)。产物顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯的1H NMR与GC-MS同实施例1。
(4)4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的合成
在2000mL三口瓶中加入无水甲醇(1114mL)，顺式-4-甲基-4-羟基-7-癸烯-2-炔酸甲酯(210.0g，1.0mol)与氯化亚铜(50.0g，0.50mol)，搅拌下将混合物冷却至-50℃。分批加入NaBH4(37.8g，1.0mol)，加完后继续在-50℃下搅拌反应5h。向反应体系中加入乙酸乙酯(400mL)，并滴加饱和氯化铵水溶液，使混合液pH值为8-9，搅拌50min。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×600mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗至中性，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。最后减压蒸馏，得到无色油状液4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯(162.0g,产率89％)。产物4-甲基-4-(顺式-3-己烯基)-4-丁内酯的1H NMR与GC-MS同实施例1。
尽管以上对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。