本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备减肥药物奥利司他的方法。
背景技术：
奥利司他(Orlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是罗氏公司开发的新型减肥药物，其通过胃和小肠内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，从而达到减肥的目的。与其他减肥药相比，其优势在于奥利司他不作用与神经系统，不进入血液，不抑制食欲。
目前，奥利司他的制备主要分为两种，一为微生物发酵得到奥利司他中间体(尼泊司他汀)，然后经氢化得到奥利司他；二为化学全合成法，由于奥利司他分子复杂且带有手性中心，反应步骤多，收率低，不利于工业化生产。因此，目前仍以第一种作为奥利司他生产的主要方式，主要研发焦点在于微生物发酵，包括军中筛选、发酵条件的优化以及后续产物纯化等，但是该方法中关键后续氢化反应，由于采用常规的Pd/C催化加氢，副产物较多，反应收率仅在50～60％左右。
鉴于上述现有的方法中存在的问题，本领域仍需更好的制备奥利司他的方法，特别是条件温和、方法简单并且收率高的制备奥利司他中间体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的制备奥利司他过程中氢化反应条件苛刻，收率低的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的制备奥利司他的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备奥利司他的方法，该方法以尼泊司他汀为起始原料，在五羰基合铁的催化下，与水合肼发生还原反应得到奥利司他。
发明人在研究中发现，采用五羰基合铁作为催化剂以及水合肼为还原剂时，能够顺利将尼泊司他汀中的两个碳碳双键还原，并且不破坏其他基团，反应产率有效提高。
在本发明中，为了使得还原反应更加充分，优选地，该方法的具体过程包括：室温将尼泊司他汀与五羰基合铁加入到四氢呋喃中，然后加热至40～50℃，保持温度，滴入水合肼，滴毕，继续搅拌反应5～8小时，后处理得到奥利司他。
在本发明中，还原反应后的后处理并没有特殊，例如，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。
优选地，尼泊司他汀与五羰基合铁、水合肼的用量摩尔比为1：0.02～0.05：2～4。进一步优选地，尼泊司他汀与五羰基合铁、水合肼的用量摩尔比为1：0.03：3。
在本发明中，为了减少空气对催化剂以及还原反应的影响，所述还原反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，该方法还可以包括将得到的奥利司他进行精制的步骤，具体地，将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至60～80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他。精制后的奥利司他HPLC纯度达到99.5％以上。
在本发明中，还原反应过程中可以通过本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明制备奥利司他的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备奥利司他的方法，反应条件温和，操作简单，反应收率有效提高；采用水合肼作为还原剂及氢源，反应副产物少，后处理简单。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
奥利司他的制备
首先，将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g与五羰基合铁0.11g加入到四氢呋喃中，然后加热至50℃，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至65℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他9.1g，收率为90.2％，HPLC纯度99.76％。
实施例2
奥利司他的制备
首先，将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g与五羰基合铁0.1g加入到四氢呋喃中，然后加热至45℃，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应6小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至70℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他8.9g，收率为88.2％，HPLC纯度99.63％。
实施例3
奥利司他的制备
首先，将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g与五羰基合铁0.2g加入到四氢呋喃中，然后加热至40℃，保持温度，滴入水合肼4.1g，滴毕，继续搅拌反应6小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他8.9g，收率为88.7％，HPLC纯度99.59％。
实施例4
奥利司他的制备
首先，将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g与五羰基合铁0.11g加入到四氢呋喃中，然后加热至回流，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至65℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他7.9g，收率为78.6％，HPLC纯度99.44％。
实施例5
奥利司他的制备
首先，将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g与五羰基合铁0.5g加入到四氢呋喃中，然后加热至50℃，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至65℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他9.0g，收率为89.8％，HPLC纯度99.20％。
对比例1
将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g加入到四氢呋喃中，然后加热至50℃，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他粗品5.3g，HPLC纯度为51.2％，收率26.7％。
对比例2
将反应烧瓶置换氮气三次，然后室温将尼泊司他汀10g以及氯化铁0.1g加入到四氢呋喃中，然后加热至50℃，保持温度，滴入水合肼3.1g，滴毕，继续搅拌反应7小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他粗品6.8g，HPLC纯度为44.8％，收率30.1％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。