本申请要求2015年10月18日提交的美国临时申请No.62/243,073的权益，该申请通过引用并入本文。
背景技术：
本申请涉及用于治疗病症(disorder)或疾病的某些种类的化合物的组合物和用途，上述化合物包括但不限于萘衍生物或类似化合物，上述病症或疾病诸如为成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、结肠癌、脑癌和/或肺癌，或其他与使用这些化合物成功治疗的易感性相关的肿瘤，在某些情况下，上述病症或疾病可能与a)改变的β肾上腺素能受体活性、b)改变的大麻素受体活性或c)改变的血清素受体活性或其他GPCR偶联受体活性有关，或确定此类易感性的另一种方法。
技术实现要素：
本发明公开了包括给药具有式I结构的化合物的用于治疗或预防癌症的化合物：
其中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或末端为取代或未取代的芳基的取代或未取代的烷基链；R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；
其中，Y1-Y8各自独立地选自氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、含氮取代基(例如伯胺、取代的仲胺和取代的叔胺)、含硫取代基(包括SH、亚砜、砜、磺酰胺)、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或末端为取代或未取代的芳基的取代或未取代的烷基链；R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；并且Y1-Y8各自独立地选自氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、伯胺、取代的仲胺和取代的叔胺、硫醇、亚砜、砜、磺酰胺、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢、取代或未取代的芳基或者末端为取代或未取代的芳基的取代或未取代的烷基链；R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；并且Y1-Y8各自独立地选自氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、伯胺、取代的仲胺和取代的叔胺、硫醇、亚砜、砜、磺酰胺、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢或末端为取代或未取代的芳基的取代或未取代的烷基链；
R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；并且Y1-Y8各自独立地选自氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、伯胺、取代的仲胺和取代的叔胺、硫醇、亚砜、砜、磺酰胺、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢或末端为羟基取代的芳基的烷基链；R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；并且Y1-Y8各自独立地选自氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、伯胺、取代的仲胺和取代的叔胺、硫醇、亚砜、砜、磺酰胺、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基；R4是氢或末端为羟基取代的芳基的烷基链；R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基；并且Y1-Y8各自独立地选自氢、羟基和烷氧基取代基。
在一些实施方式中，所述化合物选自由如下化合物组成的组：1-(萘-1-基)丙-2-胺；1-(萘-1-基)乙-1-胺；1-(萘-2-基)乙-1-胺；1-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-胺；1-(1-氨基-2-甲基丙基)萘-2-醇；1-(萘-2-基)丙-2-胺；4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(5-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；3-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙基-1-醇；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；4-(((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚和4-(((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚。
在一些实施方式中，所述化合物是4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚。
本发明公开了使用式I的化合物治疗癌症的方法。
本发明还公开了给药治疗有效量的式I的化合物的方法。
在一些实施方式中，所使用的化合物选自如下化合物的组：1-(萘-1-基)丙-2-胺；(1-萘-1-基)乙-1-胺；1-(萘-2-基)乙-1-胺；1-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-胺；1-(1-氨基-2-甲基丙基)萘-2-醇；1-(萘-2-基)丙-2-胺；4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(5-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；3-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙基-1-醇；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；4-(((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚和4-(((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚。
在一些实施方式中，所使用的化合物选自如下化合物的组：1-(萘-2-基)丙-2-胺和4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚。
本发明还公开了给药治疗有效量的选自由如下化合物组成的组中的化合物的方法：1-(萘-1-基)丙-2-胺；1-萘-1-基)乙-1-胺；1-(萘-2-基)乙-1-胺；1-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-胺；1-(1-氨基-2-甲基丙基)萘-2-醇；1-(萘-2-基)丙-2-胺；4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(5-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；3-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；4-(((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚和4-(((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚。
本发明公开了给药治疗有效量的1-(萘-2-基)丙-2-胺和4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚的方法。
本发明还公开了给药治疗有效量的选自由如下化合物组成的组中的化合物的方法：1-(萘-1-基)丙-2-胺；1-萘-1-基)乙-1-胺；1-(萘-2-基)乙-1-胺；1-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-胺；1-(1-氨基-2-甲基丙基)萘-2-醇；1-(萘-2-基)丙-2-胺；4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(5-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；3-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙基-1-醇；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；4-(((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚和4-(((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；或它们的组合。
本发明公开了给药治疗有效量的1-(萘-2-基)丙-2-胺或4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚或它们的组合。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肝癌、脑癌、肺癌、乳腺癌或对这些化合物有响应的任何癌症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肝癌、脑癌、肺癌或乳腺癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肝癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是脑癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是乳腺癌。
在一些实施方式中，本发明所述的方法可应用于抑制与疾病或病症相关的一种或多种体征或症状包括抑制细胞生长(例如肿瘤或癌细胞生长(或两者))、肿瘤体积或它们的组合的情况。
在一些实施方式中，本发明所述的方法还可以应用于进一步包括例如在给药化合物之前、同时或之后给药另外的治疗剂的情况。
在一些实施方式中，这包括其中另外的治疗剂是化疗剂或具有抗肿瘤活性的药剂的情况。
在一些实施方式中，这包括其中使用药学上可接受的载体来完成给药治疗有效量的化合物的情况。
在一些实施方式中，这还包括其中受试者是人的情况。
通过引用并入本文
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地通过引用并入。
附图说明
图1A：示出了比较化合物NT001至NT015的细胞毒性试验的结果。绘制了通过XTT试验测定的对细胞存活率的抑制百分比的结果。示出了对HepG2细胞的结果。示出了高达200μM的对存活率有影响的化合物。
图1B：示出了比较化合物NT001至NT015的细胞毒性试验的结果。绘制了通过XTT试验测定的对细胞存活率的抑制百分比的结果。示出了对1321N1细胞的结果。示出了高达200μM的对存活率有影响的化合物。
图2：示出了使用化合物NT015至NT037处理1321N1细胞、HepG2细胞和PC3细胞的XTT试验结果。试验的化合物的浓度为0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM和200μM。对照细胞用1:100的DMSO处理。y轴示出了490nm处的吸光度水平。外部和内部是指具有培养基但没有细胞的内部孔、外部孔，其中加入XIT试剂。(n＝4)
图3：在加入化合物NT015、NT019、NT020、NT022和NT027后48小时，对HepG2细胞进行胱天蛋白酶的测定。将未处理细胞的荧光比率绘制在y轴上。化合物NT015、NT019、NT022、NT027在100uM浓度下显示出胱天蛋白酶活性增加。在10uM浓度下，对照化合物离子霉素没有显示出胱天蛋白酶活化的增加。(n＝4)
图4：植入后和植入后4天，使用或不使用浓度为100uM的所选定的化合物(NT015、NT016、NT026、NT027、NT029和NT039)处理，测定了A549异种移植的面积。化合物NT016、NT026、NT027、NT029和NT039示出了显著减少异种移植面积的效果。(n＝10至15)
具体实施方式
本发明公开了发现本发明所述的特定化合物(例如1-(萘-2-基)丙-2-胺和4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚)抑制各种类型肿瘤细胞，包括星形细胞瘤肿瘤细胞、胶质母细胞瘤肿瘤细胞、成神经管细胞瘤肿瘤细胞、肝细胞癌细胞和肺癌细胞的生长。使用体外孵育和斑马鱼体内异种移植试验观察到所述化合物抑制人源肝细胞癌细胞(HepG2)、人源胶质母细胞瘤、人源星形细胞瘤细胞和肺癌细胞的生长。
除非另外解释，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明公开的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学中常用术语的定义可以在The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,1985和The Condensed Chemical Dictionary,1981中找到。
除非另有说明，否则任何定量值都是近似的，无论是否陈述“约”或“近似”等。本文所述的材料、方法和实例仅是说明性的而不是限制性的。任何分子量或分子量值都是近似值，仅供描述。除非另有说明，否则本发明的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法进行并且如本说明书全文中引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献中所述。参见例如Loudon,Organic Chemistry，Fourth Edition,New York:Oxford University Press,2002,pp360-361,1084-1085；Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition.Wiley-Interscience,2001；或Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978。
术语定义
为了便于阅读本文公开的各种实施方式，对以下特定术语进行了解释：
酰基：式RC(O)-的基团，其中R是有机基团。
芳基：“芳基”是指从环碳原子除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的基团。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和碳原子数为5-18的碳原子，其中环体系中至少有一个环是完全不饱和的，即根据休克尔(Hückel)理论它含有环状的离域的(4n+2)π电子体系。衍生芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非在说明书中另有说明，否则术语“芳基”或前缀“ar-”(例如在“芳烷基”中)是指包括可选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、羟基、可选地被烷氧基取代的芳基、可选地取代的芳烷基、可选地取代的芳烯基、可选地取代的芳炔基、可选地取代的碳环基、可选地取代的碳环基烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂环基烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，Rb各自独立地为直接的键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链、并且Rc是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，除非另有说明，上述每个取代基都是未取代的。
酰氧基：具有结构-OC(O)R的基团，其中R可以是可选地取代的烷基或可选地取代的芳基。“低级酰氧基”基团是其中R含有1至10个(例如1至6个)碳原子的基团。
给药：通过任何有效途径向受试者提供或给予组合物，例如包含一种或多种化合物的药物组合物。示例性的给药途径包括但不限于注射(例如皮下、肌内、皮内、腹膜内(IP)和静脉内(IV))、口服、舌下、直肠、透皮、鼻内、阴道和吸入途径。
烷氧基：具有结构-O-R的基团(或取代基)，其中R是取代或未取代的烷基。甲氧基(-OCH3)是示例性的烷氧基。在取代的烷氧基中，R是被非干扰性取代基取代的烷基。“硫代烷氧基”是指-S-R，其中R是取代或未取代的烷基。“卤代烷氧基”是指其中R是卤代烷基的基团-OR。
烷氧基羰基：式-C(O)OR的基团，其中R可以是可选地取代的烷基或可选地取代的芳基。“低级烷氧基羰基”基团是其中R含有1至10个(如1至6个)碳原子的基团。
烷基：无环的饱和的支链或直链烃基，除非另有明确说明，其含有1-15个碳原子，例如1至10、1至6或1至4个碳原子。例如该术语包括诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基或十二烷基等基团。术语“低级烷基”是指包括1至10个碳原子的烷基。除非明确地称为“未取代的烷基”，否则烷基可以是未取代的或取代的。烷基可以被一个或多个取代基(例如，烷基链中的每个亚甲基碳的至多两个取代基)所取代，该取代基可以独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷氧基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳烷基、可选地取代的芳基烯基、可选地取代的芳基炔基、可选地取代的碳环基、可选地取代的碳环烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂环烷基、可选地取代的杂芳基或可选地取代的杂芳基烷基。
亚烷基：指直链或支链的二价烃链，将分子的其余部分连接至基团，仅由碳和氢组成，不含不饱和键并具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任意两个碳。在一些实施方式中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如C1-C8亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如C1-C5亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如C1-C4亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如C1-C3亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如C1-C2亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含一个碳原子(例如C1亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如C5-C8亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如C2-C5亚烷基)。在其他实施方式中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有说明，亚烷基链可选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
亚炔基：指直链或支链二价烃链，将分子的其余部分连接至基团，仅由碳和氢组成，且包括至少一个碳-碳三键，具有2至12个碳原子的基团。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。在一些实施方式中，亚炔基包含2至8个碳原子(例如C2-C8亚炔基)。在其他实施方式中，亚炔基包含2至5个碳原子(例如C2-C5亚炔基)。在其他实施方式中，亚炔基包含2至4个碳原子(例如C2-C4亚炔基)。在其他实施方式中，亚炔基包含2至3个碳原子(例如C2-C3亚炔基)。在其他实施方式中，亚炔基包含两个碳原子(例如C2亚烷基)。在其他实施方式中，亚炔基包含5至8个碳原子(例如C5-C8亚炔基)。在其他实施方式中，亚炔基包含3至5个碳原子(例如C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有说明，亚炔基链可选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代))、碳环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
氨基羰基(氨基甲酰基)：式C(O)N(R)R’的基团，其中R和R’彼此独立地是氢或低级烷基。
星形细胞瘤：起源于星形胶质细胞的脑肿瘤。星形细胞瘤是原发性肿瘤的一个实例。星形细胞瘤是最常见的神经胶质瘤，可生长于脑部的大部分区域，偶尔会生长于脊髓。然而，星形细胞瘤最常见于大脑。在一个实施例中，通过向受试者给药治疗有效量的NT015、NT016或它们的组合来抑制星形细胞瘤，由此抑制星形细胞瘤生长。
β2-肾上腺素能受体：(β2-AR)：它属于G蛋白偶联受体家族成员的肾上腺素能受体的亚型。β2-AR亚型涉及呼吸系统疾病、心血管疾病、早产和如本文所公开的肿瘤的发育。增加的β2-AR的表达可以作为治疗靶点。目前，许多药物，例如沙丁胺醇、福莫特罗、异丙肾上腺素或沙美特罗具有β2-AR激动剂活性。如本文所公开的，本文所述的化合物可以是β2-AR激动剂。
血脑屏障(BBB)：血脑屏障是由供应大脑和中枢神经系统的毛细血管中的上皮细胞形成的屏障。所述屏障选择性地允许诸如水、氧气、二氧化碳和非离子溶质(诸如葡萄糖、酒精和全身麻醉剂)的物质进入，同时阻止其他物质进入。诸如氨基酸的一些小分子，通过特定的转运机制穿过屏障。
大麻素受体：大麻素受体是G蛋白偶联受体超家族下的一类细胞膜受体。大麻素受体含有七个跨膜结构域。大麻素受体由三大种配体(内源性大麻素(由哺乳动物体产生)、植物大麻素(如THC，由大麻植物产生)和合成大麻素(如HU-210))激活。所有内源性大麻素和植物大麻素都是亲脂性的，即脂溶性化合物。大麻素受体的两种亚型是CB1(参见基因库(GenBank)登录号NM_033181mRNA和UniProt P21554，2012年5月23日，它们各自通过引用并入本文)和CB2(参见GenBank登录号NM_001841mRNA和UniProt P34972，2012年5月23日，它们各自通过引用并入本文)。CB1受体主要在脑(中枢神经系统，CNS)中表达，但也在肺、肝和肾中表达。CB2受体主要在免疫系统和造血细胞中表达。其他的非CB1和非CB2包括GPR55(GenBank登录号NM_005683.3或NP_005674.2蛋白，2012年5月23日，它们各自通过引用并入本文)、GPR119(GenBank登录号NM_178471.2或NP_848566.1蛋白，2012年5月23日，它们各自通过引用并入本文)和GPR18(也称为N-花生四烯酰甘氨酸受体并参与小胶质细胞迁移，GenBank登录号NM_001098200mRNA,NP_001091670.1，2012年5月23日，它们各自通过引用并入本文)。
氨基甲酸酯：氨基甲酸酯是式-OC(O)N(R)-的基团，其中R是H或脂族基团，例如低级烷基或芳烷基。
碳环基：术语碳环基是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其包括具有3至15个碳原子的稠合或桥接环体系。在一些实施方式中，碳环基包含3至10碳原子。在其他实施方式中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有C-C单键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基，7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“碳环基”包括可选地被一个或多个取代基取代的碳环基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳烯基、可选地取代的芳炔基、可选地取代的碳环基、可选地取代的碳环基烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂环烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接的键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基是未取代的。
化疗；化疗剂：如本文所用，即在治疗以异常细胞生长为特征的疾病中对治疗有用的任何化学剂。这样的疾病包括肿瘤、赘生物和癌症、以及以增生为特征的疾病。在一个实施方式中，化疗剂是用于治疗赘生物例如实体肿瘤(包括与易感受体活性和/或表达相关的肿瘤)的药物。在一个实施方式中，化疗剂是放射性分子。在一些实施方式中，诸如NT015、NT016或它们的组合的易感受体调节剂是化疗剂。在一个实例中，化疗剂是卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、链佐星或它们的组合。本领域技术人员可以容易地识别使用的化疗剂(例如参见Slapak和Kufe,Principles of Cancer Therapy,Chapter 86in Harrison's Principles of Internal Medicine,14th edition；Perry等，Chemotherapy,Ch.17in Abeloff,Clinical Oncology 2nd ed.,Churchill Livingstone,Inc；Baltzer L.,Berkery R.(eds)：Oncology Pocket Guide to Chemotherapy,2nd ed.St.Louis,Mosby-Year Book,1995；Fischer DS，Knobf MF，Durivage HJ(eds)：The Cancer Chemotherapy Handbook，4th ed.St.Louis,Mosby-Year Book,1993)。
对照或参照值：“对照”是指用于与测试样品比较的样品或标准。在一些实施方式中，对照是历史对照或标准参照值或范围值(诸如先前测试的对照样品，诸如不患有表达易感受体的肿瘤的一组受试者或代表基线或正常值的样品组，诸如对NT015、NT016或它们的组合的治疗无响应的肿瘤组织中的易感受体水平)。
衍生物：与另一种化学物质的区别在于一种或多种官能团的化学物质。优选地，衍生物(例如萘衍生物)保留了其衍生自的分子(例如能够调节CB受体例如GPR55的萘衍生物)的生物学活性(CB受体激活)。
有效量：有效量是指足以产生所期望的响应(例如减少或抑制与病况或疾病相关的一种或多种体征或症状)的药剂量。当给药于受试者时，通常使用将要达到目标组织浓度的剂量。在一些实施例中，“有效量”是治疗任何病症或疾病的一种或多种症状和/或潜在病因的量。在一些实施例中，“有效量”是“治疗有效量”，其中单独的药剂与另外的治疗剂(例如化疗剂)诱导期望的响应，例如治疗肿瘤。在一个实施例中，期望的响应是减小施用该疗法的受试者的肿瘤大小或降低其转移。对于有效的组合物来讲，不需要完全消除肿瘤转移。例如，与不存在组合物时的转移相比，组合物可以将转移减少期望的量，例如减少至少20％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，至少95％、至少98％、或甚至至少100％(消除肿瘤)。
在具体的实施例中，它是有效减少许多癌细胞的药剂量，例如在给药该药剂的受试者中，例如在患有一种或多种癌症的受试者中。对于有效的组合物来讲，不需要完全消除癌细胞。例如，与不存在组合物时癌细胞的数量相比，组合物可以将癌细胞的数量减少期望的量，例如减少至少20％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或甚至至少100％(消除可检测的癌细胞)。
在一些实施例中，有效量是用于减少、抑制和/或治疗与其受体表达相关的病症或疾病的NT015或NT016的量。理想地，治疗有效量的试剂是足以减少、抑制和/或治疗受试者的病症而不会在受试者中引起显著的细胞毒性作用的量。
用于减少、抑制和/或治疗受试者病症的组合物的有效量将取决于所治疗的受试者、病症的严重程度以及治疗组合物的给药方式。治疗剂的有效量可以通过许多不同的方式来确定，例如评估肿瘤尺寸的减小量或患有肿瘤(例如脑肿瘤)的受试者的生理状况的改善。有效量也可以通过各种体外、体内或原位试验来确定。
胶质母细胞瘤：恶性胶质瘤是常见的恶性原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤是IV级星形细胞瘤，并通常在脑内迅速扩散。
杂芳基：指由包括2至17个碳原子和1至6个杂原子(选自氮、氧和硫)的3至18元芳族环基团衍生的基团。如本文所用，杂芳基为单环、双环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔(Hückel)理论它包含环状的离域(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合或桥接环体系。杂芳基中的杂原子可选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其可选地被季铵化。杂芳基通过环的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l,4]二氧杂基(benzo[b][l,4]dioxepinyl)、苯并[b][l,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并咪唑并[l,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚酮[l,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚烷基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶骈[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚酮[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另有说明，否则术语“杂芳基”意指包括如上定义的杂芳基，其可选地被一个或多个选自如下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳烷基、可选地取代的芳烯基、可选地取代的芳炔基、可选地取代的碳环基、可选地取代的碳环基烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂环基烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa，-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)-N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接的键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则上述每个取代基都是未取代的。
杂环基：术语杂环基是指包含2至12个碳原子和1至6个杂原子(选自氮、氧和硫)的稳定的3至18元非芳族环基团。除非在说明书中另有说明，否则杂环基为单环、双环、三环或四环体系，其可选地包括稠合或桥接环体系。杂环基中的杂原子可选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其可选地被季铵化。杂环基部分饱和或完全饱和。杂环通过环的任何原子连接到分子的其余部分。该杂环基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊基、噻吩基[l,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑啶基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有说明，否则术语“杂环基”指包括可选地被一个或多个选自如下基团的取代基取代的上述杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、可选地取代的芳基、可选地取代的芳烷基、可选地取代的芳烯基、可选地取代的芳炔基、可选地取代的碳环基、可选地取代的碳环基烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的杂环基烷基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的杂芳基烷基，-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-CORa、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，环烷基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(可选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接的键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，上述每个取代基是未取代的。
异构体：具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。含有两个或更多个手性中心并且彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”。彼此不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能形成一对对映体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本文所述的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以以单独的(R)、(S)、(R,R’)、(R,S’)-立体异构体或其混合物制备。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名旨在包括其各自的对映异构体和其混合物、外消旋体或其他形式。用于测定立体化学和拆分立体异构体的方法在本领域中是公知的(参见例如March,Advanced Organic Chemistry,4th edition.,New York:JohnWiley and Sons,1992,Chapter 4)。
可选的：“可选的”或“可选地”意味着随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形及其不发生的情形。
药学上可接受的载体：用于本公开中的药学上可接受的载体(运载体(vehicle))是常规的。Remington's Pharmaceutical Sciences,EW Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition(1995)描述了适于药物递送一种或多种治疗化合物或分子(诸如一种或多种核酸分子、蛋白质或结合这些蛋白质的抗体)，和额外的药剂的组合物和配方。
一般而言，载体的性质将取决于所采用的具体给药模式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射液体，其包括药学和生理学上可接受的液体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、含水右旋糖，甘油等作为载体。对于固体组合物(例如粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂形式)，可以包括常规的无毒固体载体，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物学中性载体外，待给药的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨糖醇单月桂酸酯。
苯基：苯基可以是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，其中取代基独立地选自烷基、杂烷基、脂族基、杂脂族基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基(例如-CF3)、硝基、氰基、-OR(其中R是氢或烷基)、-N(R)R’(其中R和R’彼此独立地是氢或烷基)、-COOR(其中R是氢或烷基)或-C(O)N(R’)R”(其中R’和R”独立地选自氢或烷基)。
纯化的：术语“纯化的”不要求绝对纯；相反，它只是一个相对术语。因此，例如，纯化的制剂是其中期望组分(例如NT016的(R,R’)-对映体)比其在先前的环境中(例如(±)-NT016的混合物)中更富集的制剂。例如，当样品重量的至少约70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％为期望的组分时，就认为期望的组分(例如癌症杀伤剂的(R,R’)-对映异构体)是纯化的。化合物的纯度可以通过例如高效液相色谱(HPLC)或其他常规方法来确定。在一个实例中，特定的癌症杀伤剂对映异构体被纯化，以呈现出比存在于纯化制剂中的其他对映异构体多90％，通常多95％。在其他情况下，纯化制剂可以是基本上均质的，其中其他立体异构体小于1％。
本文所述的化合物可以纯化形式制得或通过本领域已知的任何方式纯化，包括硅胶和/或氧化铝色谱法。参见例如Snyder和Kirkland编著的Introduction to Modern Liquid Chromatography，2nd Edition，New York:John Wiley and Sons,1979；和Stahl编著的Thin Layer Chromatography,New York：Springer Verlag,1969。在一个实施例中，化合物包括相对于其他污染物纯度为样品重量的至少约70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％的癌症杀伤剂。在进一步的实施例中，化合物包括至少两种纯化的立体异构体，每种纯化的立体异构体相对于其他污染物纯度为样品重量的至少约70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％。例如，化合物可以包括基本纯化的(R,R')-化合物和基本纯化的(R,S')-化合物。
受试者：术语“受试者”包括人类和兽医受试者，例如人类、非人灵长类动物、狗、猫、马、大鼠、小鼠和奶牛。类似地，术语哺乳动物包括人类和非人类哺乳动物。
溶剂化物：术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括例如共价加合物和氢键合溶剂化物。在一些情况下，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇缔合的化合物、甲醇缔合的化合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
公开的化合物还包括盐，如果存在几个成盐基团，该盐则包括混合盐和/或内盐。盐通常是无毒的药学上可接受的盐。盐可以是任何类型(有机和无机)的盐，如富马酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐。在一个实施例中，盐包括元素周期表中第VII族的非金属(例如卤素)。例如，化合物可以以氢溴酸盐提供。
成盐基团的其他实例包括但不限于可以与合适的碱形成盐的羧基、膦酸基或硼酸基。这些盐可以包括例如衍生自元素周期表IA、IB、IIA和IIB族金属的无毒金属阳离子。在一个实施方式中，可以使用碱金属阳离子如锂离子、钠离子或钾离子，或碱土金属阳离子如镁离子或钙离子。上述盐也可以是锌或铵阳离子。也可以用合适的有机胺(诸如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特别是单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺)形成上述盐，或用季铵化合物，例如用N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基)胺，诸如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三(羟甲基)甲胺、N,N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)或三(2-羟乙基))胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季铵化合物，如四丁基铵盐形成上述盐。
本文公开的示例性化合物具有至少一个可与无机酸形成酸碱式盐的碱性基团。碱性基团的实例包括但不限于氨基或亚氨基。可以与这种碱性基团形成盐的无机酸的实例包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团还可与有机羧酸、硫酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸形成盐，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸，并且此外，与氨基酸，例如与α-氨基酸，并且还与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基甲磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡糖-6-磷酸或N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸形成盐。
在Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995中找到用于形成药学上可接受的盐的另外的平衡离子。在一个方面，使用药学上可接受的盐还可用于调节组合物的渗透压。
组织：组织是多个功能相关的细胞。组织可以是悬浮液、半固体或固体。组织包括从受试者收集的细胞，例如脑或脑的一部分。
肿瘤：所有赘生细胞的生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，并且是所有的癌前和癌细胞和组织。原发性肿瘤是生长在肿瘤从此处开始生长并继续生长以至于产生肿块的解剖部位的肿瘤。原发性脑肿瘤(也称为神经胶质瘤)是一种源自脑部的肿瘤。原发性脑肿瘤的实例包括星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤和混合神经胶质瘤。在一些实施例中，原发性脑肿瘤表达易感受体，例如与易感受体表达相关的成胶质细胞瘤。
在满足……条件的情况下：用于描述允许所需活性的任何环境的短语。在一个实施例中，“在满足……条件的情况下”包括在浓度足以允许期望的活性的情况下给药一种或多种癌症杀伤剂或它们的组合于受试者。在一些实施例中，期望的活性是减轻或抑制与病症或疾病(例如原发性脑肿瘤、肝细胞癌、肝癌、结肠癌或肺癌)相关的体征或症状可以被证实，例如，易感受试者肿瘤的临床症状延迟发作、降低了肿瘤的一些或所有临床症状的严重程度、肿瘤的进展缓慢(例如通过延长患有肿瘤的受试者的寿命)、减少了肿瘤复发的次数、改善了受试者的总体健康状态，或通过本领域熟知的针对具体疾病的其他特定参数证实。在一个具体实施例中，期望的活性是预防或抑制肿瘤生长，例如星形细胞瘤、成胶质细胞瘤或肝细胞癌的生长。对于被认为有效的治疗，肿瘤生长不需要完全被抑制。例如，生长的部分减少或减慢，例如减少至少约10％，例如至少20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或更大被认为是有效的。
除非另有说明，否则本文描述的结构旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，用氘或氚取代氢或用13C或14C富集的碳取代碳的具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。
本公开的化合物可选地包括构成此类化合物的一个或多个原子的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I同位素取代的都是可以预期的。本发明化合物的所有同位素变体，不管是否有放射性，都包括在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本文公开的化合物的部分或全部1H原子用2H原子取代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。
在一个实施方式中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物含有多于六个的氘原子。在另一个实施方式中，本文公开的化合物完全被氘原子取代并且不含未交换的1H氢原子。在一个实施方式中，氘掺入的水平通过合成方法来确定，在该合成方法中使用氘化合成结构单元作为起始材料。
化学结构
在一些实施方式中，所述方法包括向患有或有风险患有病症或疾病的受试者给药有效量的化合物以减轻与所述病症或疾病相关的一种或多种症状，其中所述化合物具有通式：
在一些实施方式中，R1和R3是氢或短烷基。R4可以是氢、烷基、芳基或末端为芳基取代基的烷基链。在一些实施方式中，R2严格是萘基取代基(1-或2-取代)，或者可以被短烷基链隔开。萘基取代基如图所示：
在一些实施方式中，Y1-Y8独立地为氢、氘、卤素(F、Cl、Br、I)，羟基(-OH)或烷氧基(-OR)、氮取代基(诸如伯胺、取代的仲胺和叔胺)，含硫基团(包括SH、亚砜、砜、磺酰胺)和相关的烷基和芳基。
在一些实施方式中，给药包括给药治疗有效量的萘基异丙胺(也称为PAL-287)，本文中所述的NT015、NT016或相关化合物或它们的组合。
在一些实施方式中，给药包括给药治疗有效量的本文所述的NT015、NT016或相关化合物或它们的组合。
在一些实施方式中，病症或疾病是肝癌、脑癌、肺癌、乳腺癌或对这些化合物有响应的任何癌症。
在一些实施方式中，给药的结果是抑制与疾病或病症相关的一种或多种体征或症状，其包括抑制细胞生长，例如肿瘤或癌细胞生长(或两者)、肿瘤体积或它们的组合。
在一些实施方式中，给药包括例如在给药化合物之前，同时或之后给药另外的治疗剂。
在一些实施方式中，另外的治疗剂是化疗剂或具有抗肿瘤活性的药剂。
在一些实施方式中，给药治疗有效量的化合物包括给药药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述受试者是人。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此所述化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名旨在包括其各自的对映异构体及其混合物，外消旋体或其他形式。确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参见例如March,Advanced Organic Chemistry,New York:John Wiley and Sons,1992,Chapter 4)。
在一些实施方式中，所述方法包括给药治疗有效量的药物组合物，其含有任何公开的能够调节易感病症或疾病的化合物和药学可接受的载体以治疗由任何所述化合物调节的病症或疾病，如表现为疾病的胶质母细胞瘤或肝细胞癌。例如，公开的化合物或它们的组合可有效治疗表现为病症的成胶质细胞瘤或肝细胞癌，例如表现为疾病的成胶质细胞瘤或肝细胞癌。在一些实施方式中，该方法进一步包括选择患有或有风险患有由所述化合物调节的病症或疾病的受试者。例如，通过确定病症或肿瘤与所述化合物(例如易感受体表达)有关来选择受试者进行治疗。在一个具体实施例中，所述方法进一步包括选择具有与改变的病症功能无关的病症和/或疾病的受试者。例如，病症或疾病对治疗靶向病症活性没有反应。在进一步的实施例中，所述方法包括除所述化合物或它们的组合外还给药一种或多种治疗剂。所述方法可以包括分开、依次或同时给药一种或多种治疗剂，例如以组合的组合物或它们的组合的形式。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗表达易感受体的肿瘤。例如，病症或疾病选自由表达易感受体的原发性脑肿瘤、表达易感受体的胶质母细胞瘤、表达敏易感受体的肝细胞癌、结肠癌、肝癌和肺癌组成的组。
在一些实施方式中，抑制与疾病或病症相关的一种或多种体征或症状包括抑制细胞生长(例如肿瘤和/或癌细胞生长)、肿瘤体积或它们的组合。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗易感疾病。
在一个实施例中，R3是甲基且R4和R1是氢。Y4或Y5可以是氢、甲氧基或甲基。
在一些实施方式中，R1和R3是氢或烷基，R4是氢或末端为羟基取代的芳基的烷基链，R2是可选地与取代或未取代的烷基链连接的取代或未取代的萘基，并且Y1-Y8各自独立地选自氢、羟基和烷氧基取代基。
在一个实施方式中，R3独立地是氢或具有或不具有羟基且还连接至苯酚或苄基环的低级烷基链。R3是低级烷基(如CH3或CH2CH3)。R4包含取代的芳基，其中一个或多个官能团选自由-OR6和-NR7R8组成的组；其中R6独立地为氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或氨基羰基；R7和R8独立地为氢、低级烷基、烷氧基羰基、酰基或氨基羰基，并且其中该化合物是光学活性的。
在一个实施方式中，化合物是萘基异丙胺(PAL-287)，在本文中也表示为NT015和1-(萘-2-基)丙-2-胺。如下所示：
在另一个实施方式中，化合物是4-(2-(甲基(1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚)，也表示为NT016，如下所示：
在一些实施方式中，所述化合物选自由NT009、NT010、NT011、NT017、NT018、NT019、NT020、NT021、NT022、NT023、NT026、NT027、NT029、NT030、NT034、NT035、NT037、NT038和NT039组成的组，每个在表1中示出。
在一些实施方式中，所述化合物选自由如下化合物组成的组：1-(萘-1-基)丙-2-胺；1-萘-1-基)乙-1-胺；1-(萘-2-基)乙-1-胺；1-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-胺；1-(1-氨基-2-甲基丙基)萘-2-醇；1-(萘-2-基)丙-2-胺；4-(2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙-1-醇；4-(2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；3-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；4-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-(1-羟基-2-((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(2-((1-(5-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯-1,2-二醇；3-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)-1-苯基乙基-1-醇；4-(1-羟基-2-((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯酚；4-(((1-(4-甲基萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚；4-(((1-(萘-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚和4-(((1-(萘-2-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯酚。
可在体内分解以提供羟基的R1-R3的合适基团的实例包括但不限于酰基、酰氧基和烷氧基羰基。具有这种可分解基团的化合物被称为“前药”。如本文所用的术语“前药”是指包括可在体内(例如通过水解)转化为羟基的取代基的化合物。本领域已知各种形式的前药，例如在Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed.),Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113 191(1991)；Bundgaard等,Journal of Drug Delivery Reviews,8:1 38(1992)；Bundgaard,Pharmaceutical Science,77:285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)中讨论的。
在一些实施方式中，给药包括给药治疗有效量的本文所述的化合物NT015、NT016或其他实例或它们的组合。
在一些实施方式中，所述方法包括给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括任何公开的能够调节易感病症或疾病的化合物和药学可接受的载体以治疗由易感受体(例如表达GPCR受体的成胶质细胞瘤或肝细胞癌，该GPCR受体包括但不限于GPR55、β肾上腺素能受体或血清素能受体)调节的病症或疾病。
在一些实施方式中，所述方法中使用的化合物是多种形态的。因此，化合物可以以两种或更多种物理形式提供，例如不同的晶体形式、晶体、液晶或非晶体(无定形)形式。
在一个实施方式中，本文所述的任意化合物(例如NT015或其水合物或其药学上可接受的盐)或它们的组合的用途旨在用于制备在以下受试者中用于调节易感GPCR受体的药物，这些受试者有风险患有或已经患有易感受体调节的病症(例如代谢、炎症、疼痛等病症)或由GPCR(如GPR55、β肾上腺素能受体或5-羟色胺能受体)调节的疾病(例如肝细胞癌、成胶质细胞瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、脑癌、糖尿病或炎性疾病)。
在一个实施方式中，适用于这类药物的制剂的应用、可从中受益的受试者以及其他相关特征在本文其他地方描述。
合成方法
本文公开的化合物可以通过本领域已知的任何方法合成。提供可用于合成本文所公开的化合物的公知化学合成方案和条件在许多通用参考文献中可以查到(例如参见Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或Vogel，Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978)。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方式纯化，包括色谱方法，例如HPLC、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常本文公开的化合物通过开放式柱色谱法或制备色谱法纯化。
合成化合物93(NT016)
向1(184mg,1.0mmol)和2(137mg,1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到210mg白色泡沫状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.29(dd,3H,J1＝15Hz,J2＝6Hz),2.90-3.31(m,5H),3.53-3.57(m,1H),3.84-3.90(m,1H),6.72(s,4H),7.32-7.34(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.52(d,1H,J＝3Hz),7.83(d,1H,J＝9Hz),8.14(d,1H,J＝6Hz)。
合成化合物94(NT017)
向1(184mg,1.0mmol)和2(109mg,1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到280mg黄色固体。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.10(d,3H,J＝6Hz),2.97-3.04(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.75-3.82(m,1H),6.51-6.66(m,4H),7.19-75(m,4H),7.68(d,1H,J＝9Hz),7.78(d,1H,J＝9Hz),7.98(d,1H,J＝9Hz)。
合成化合物102(NT018)
向1(184mg,1.0mmol)和2(109mg,1.0mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温搅拌30min，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝1:2至1:1)纯化粗产物，得到231mg黄色固体。HNMR(CDCl3,300MHz):1.19(d,3H,J＝6Hz),2.83-2.90(m,1H),3.09-3.15(m,1H),3.77-3.83(m,1H),6.61-6.77(m,4H),7.33-36(m,1H),7.45-7.51(m,2H),7.63(s,1H),7.79-7.85(m,3H)。
合成化合物95(NT019)
步骤1)：化合物2的合成：向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.88g,29.6mmol)的悬浮液中加入试剂1(5.0g,26.88mmol)和三乙胺(2.98g,29.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌20分钟后，在室温下分批加入CDI(4.79g,29.6mmol)。再搅拌最终混合物3小时。将混合物倒入冰/水中，用EtOAc(100ml×2)萃取，用Na2SO4干燥。减压蒸发有机溶剂，粗品残余物不经进一步纯化直接用于下一步，5.99g黄色油状物。
步骤2)：化合物3的合成：在0℃下向2(6.0g,26.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加MeMgCl(18.2mL，3M的THF溶液)，然后将最终混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭混合物，加入EtOAc(200mL)，用盐水(30mL×2)、1N HCl(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10)纯化粗产物，得到4.2g黄色油状物3，两步收率为84.5％。
HNMR(CDCl3,300MHz):2.19(s,3H),4.18(s,2H),7.48-7.59(m,4H),7.82-7.98(m,3H)。
步骤3)：化合物95(NT019)的合成：向3(184mg,1.0mmol)和4(150mg,1.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。最后的混合物搅拌一周末。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到360mg黄色油状物。
HNMR(CDCl3,300MHz)：1.25-1.32(m,3H),3.24-3.37(m,3H),3.67-3.69(m,1H),3.97-4.09(m,1H),5.44-5.52(m,1H),7.20-7.35(m,10H),7.42-7.74(m,2H),7.81-8.01(m,2H),8.15-8.29(m,1H)。
合成化合物117(NT020)
合成化合物117(NT020)
步骤1)：化合物2的合成：向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.79g,28.22mmol)的THF(40mL)悬浮液中加入试剂1(5.0g,26.88mmol)和三乙胺(2.98g,29.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟后，在室温下分批加入CDI(4.57g,28.22mmol)。最后的混合物进一步搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中，用EtOAc(100ml×2)萃取，用Na2SO4干燥。减压蒸发，粗品残余物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2)：化合物3的合成：在0℃下向2(6.0g,26.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加MeMgCl(18.0mL,3M的THF溶液)，然后最终混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭混合物，加入EtOAc(200mL)，用盐水(30mL×2)，1N HCl(20mL)，盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10)纯化产物，得到4.2g黄色油状物3，两步收率为80％。HNMR(CDCl3,300MHz)：2.21(s,3H),3.88(s,2H),7.35(d,1H,J＝9Hz),7.48-7.51(m,2H),7.70(s,1H),7.86(m,3H)。
步骤3)：化合物117的合成：向3(100mg,0.54mmol)和4(82mg,0.59mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HOAc(32mg,0.54mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH3CN(68mg,1.08mmol)。最后的混合物搅拌一周末。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc)纯化粗产物，得到170mg黄色油状物117。
HNMR(CDCl3,300MHz)：1.35-1.30(m,3H),2.97-3.43(m,5H),5.15-5.18(m,1H),6.03(m,2H),7.26-7.35(m,6H),7.45-7.47(m,2H),7.67(s,1H),7.76-7.78(m,2H)。
合成化合物103(NT021)
向1(184mg,1.0mmol)和2(137mg,1.0mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化粗产物，得到280mg黄色油状物。HNMR(CDCl3,300MHz)：1.15(d,3H,J＝6Hz),2.64-3.04(m,7H),3.53-3.59(m,1H),3.84-3.90(m,1H),6.57-6.60(m,2H),6.78-6.88(m,3H),7.04(d,1H,J＝9Hz),7.23-7.28(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.56(s,1H),7.74-7.81(m,3H)。
合成化合物96(NT022)
向1(184mg,1.0mmol)和2(208mg,1.1mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝15:1至10:1)纯化粗产物，得到350mg黄色油状物。HNMR(CDCl3,300MHz):1.01-1.06(m,3H),2.65-3.30(m,4H),4.63-4.73(m,1H),5.44(m,2H),6.70-6.79(m,2H)。6.89-6.91(m,1H),7.06-7.47(m,5H),7.30-7.97(m,3H)。
合成化合物107(NT023)
向1(184mg,1.0mmol)和2(189mg,1.1mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，然后分批加入NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝0:100至100:0)纯化粗产物，得到160mg黄色油状物。HNMR(CDCl3,300MHz):1.13-1.06(m,3H),2.79-3.33(m,3H),3.43-3.61(m,2H),4.83-4.86(m,1H),6.22(m,1H),6.71-6.87(m,3H),7.19(t,1H,J＝6Hz),7.50-7.53(m,3H),7.76-7.93(m,4H)。
合成化合物119(NT024)
向1(100mg,0.54mmol)和2(121mg,0.59mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)和Et3N(60mg,0.59mmol)，将混合物在室温下处理30分钟，然后分批加入NaBH3CN(68mg,1.08mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝100:1至30:1)纯化粗产物，得到50mg白色泡沫状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.13(d,3H,J＝6Hz),2.72-3.58(m,5H),4.71-4.75(m,1H),6.03(s,1H),6.61-6.83(m,3H),7.39-7.51(m,3H),7.75-7.90(m,3H),8.06(s,1H),8.16(d,1H,J＝6Hz),8.60(s,2H),8.96(s,2H)。
合成化合物122(NT025)
向1(100mg,0.54mmol)和2(121mg,0.59mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)和Et3N(60mg,0.59mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH3CN(74mg,1.18mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝(100:1至50:1)纯化粗产物，得到60mg白色泡沫状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.03(d,3H,J＝6Hz),2.89-3.01(m,4H),3.54(m,1H),4.63(m,1H),6.62-6.80(m,3H),7.37-7.59(m,2H),8.16(d,1H,J＝6Hz),8.89(s,1H)。
合成化合物118(NT026)
向1(100mg,0.54mmol)和2(112mg,0.59mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)和Et3N(60mg,0.59mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH3CN(68mg,1.08mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝20:1至30:1)纯化粗产物，得到160mg无色油状物。
HNMR(DMSO,300MHz):1.03(d,3H,J＝6Hz),2.72-2.89(m,4H),3.07-3.35(m,2H),4.61-4.62(m,1H),6.68-6.73,2H),7.12-7.17(m,2H),7.33-7.50(m,3H),7.70(s,1H),7.84-7.89(m,2H)。
合成化合物123(NT027)
向1(100mg,0.54mmol)和2(112mg,0.59mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)和Et3N(60mg,0.59mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH3CN(74mg,1.18mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝100:1至30:1)纯化粗产物，得到120mg黄色固体。
HNMR(DMSO,300MHz):0.99(d,3H,J＝6Hz),2.68-3.01(m,5H),4.52-4.57(m,1H),6.67-6.72(m,2H),7.08-7.15(m,2H),7.34-7.56(m,4H),7.55(d,1H,J＝6Hz),7.80(d,1H,J＝6Hz),8.10(d,1H,J＝6Hz),9.30(s,1H)。
合成化合物136(NT029)
步骤1)：化合物2的合成：向1(3.0g,22.06mmol)和BnBr(3.8g,22.06mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入K2CO3(3.04g,22.06mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15至1:10)纯化粗产物，得到4.5g黄色油状物。
步骤2)：化合物3的合成：向2(1.0g,4.42mmol)的MeOH(30mL)溶液中在1小时内滴加溴(0.74g,4.64mmol)的MeOH(80mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去过量溶剂，将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在相同的一组条件下用3.3g的2合成另一批。将合并的粗产物(6.1g)不经进一步纯化用于下一步。
步骤3)：化合物5的合成：向3(2.36g,7.74mmol)的DMF(20mL)溶液中加入化合物4(1.57g,8.51mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，将残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10)纯化粗产物，得到2.46g黄色固体。
步骤4)：化合物6的合成：向5(2.0g,5.39mmol)在HOAc(10mL)中的悬浮液中分批加入NaBH3CN(0.68g,10.78mmol)(总共若干次)，混合物在室温下搅拌3天。减压除去过量溶剂，将残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤5)：化合物8的合成：向6(2.0g,5.39mmol)在EtOH(100mL)中的悬浮液中加入肼(0.68g,21.56mmol)，将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度，减压除去过量的溶剂，将残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，MeOH:CHCl3＝1:10)纯化粗产物，得到0.75g黄色固体。
步骤6)：化合物9的合成：向8(150mg,0.81mmol)和7(216mg,0.89mmol)在DCM(3mL)中悬浮液中加入HOAc(97mg,1.62mmol)和NaBH(OAc)3(343mg,1.62mmol)，将最终混合物在室温下搅拌3天。通过色谱法(硅胶，MeOH:CHCl3＝1:50)纯化粗产物，得到60mg黄色油状物。
步骤7)：化合物136的合成：向9(60mg)在MeOH(2mL)的悬浮液中加入10％Pd/C(20mg)和甲酸铵(100mg)。将混合物在微波条件下在80℃加热3h。减压除去过量的溶剂，通过色谱法(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化残余物，得到27mg无色油状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.12-1.15(m,3H),2.67-3.21(m,6H),4.73-4.82(m,1H),6.78-6.80(m,1H),6.91-6.94(m,3H),7.03-7.05(m,1H),7.36-7.52(m,3H),7.76-7.78(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.99-8.02(m,1H)。
合成化合物137(NT030)
步骤1)：化合物3的合成：向1(150mg,0.81mmol)和2(216mg,0.89mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液中加入HOAc(97mg,1.62mmol)和NaBH(OAc)3(343mg,1.62mmol)，最终混合物在室温下搅拌3天。通过色谱法(硅胶，MeOH:CHCl3＝1:50)纯化粗产物，得到68mg黄色油状物3。
步骤2)：化合物137的合成：向3(68mg)在MeOH(2mL)的悬浮液中加入10％Pd/C(20mg)和甲酸铵(100mg)。将混合物在微波条件下在80℃加热3h。通过色谱法(硅胶，MeOH:CHCl3＝1:50)纯化粗产物，得到18mg黄色油状物。HNMR(CDCl3,300MHz):1.06(d,3H,J＝6Hz),2.66-3.19(m,6H),4.92-5.00(m,1H),6.67-6.70(m,1H),6.81-6.83(m,2H),6.91-7.02(m,5H),7.15-7.17(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.63-7.69(m,3H)。
合成化合物175(NT034)
步骤1)：化合物3的合成：在0℃下向氢化钠(338mg,14.1mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中的滴加2(1.18g,7.05mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟后，在0℃下滴加1(800mg,4.76mmol)的THF(5mL)溶液。再搅拌最终混合物3小时。粗品混合物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2)：化合物4的合成：再次冷却至0℃后，小心加入NaOH溶液(20mL，2N)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压除去过量的有机溶剂，向残余物中加入EtOAc(100mL)，用1N的HCl调节pH至3-5。然后将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。该粗品混合物无需进一步纯化用于下一步。
步骤3)：化合物5的合成：将上述粗品混合物悬浮于甲苯(2mL)和水(0.5mL)的混合物中，然后在微波辐射下加热30分钟至150℃。通过色谱法(EtOAc:己烷＝1:30至1:20)纯化粗产物，得到960mg无色油状物，经三步的收率为82％。HNMR(CDCl3,300MHz):2.17(s,3H),2.64(s,3H),7.29(m,2H),7.53-7.54(m,2H),7.84-7.87(m,1H),8.02-8.04(m,1H)。
步骤4)：化合物175的合成：向5(80mg,0.40mmol)和6(48mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(50.4mg,0.80mmol)。最终混合物搅拌一周末。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到110mg白色固体。
HNMR(DMSO,300MHz):1.03(d,3H,J＝6Hz),2.61(s,3H),2.94-3.01(m,1H),3.25-3.34(m,1H),3.62-3.64(m,1H),4.78-4.79(m,1H),6.44-6.56(m,4H),7.29(m,2H),7.54-7.57(m,2H),8.00-8.10(m,2H),8.42(s,1H)。
合成化合物176(NT035)
向1(80mg,0.40mmol)和2(60mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝30:1)纯化粗产物，得到108mg无色油状物176。
HNMR(DMSO,300MHz):1.07(d,3H,J＝6Hz),2.61(s,3H),2.79-3.22(m,5H),3.48-3.64(m,2H),6.72-6.75(m,2H),7.06-7.09(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.63(m,2H),9.34(s,1H)。
合成化合物177(NT036)
向1(80mg,0.40mmol)和2(90mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)和Et3N(45mg,0.44mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝30:1至15:1)纯化粗产物，得到110mg无色油状物。
HNMR(DMSO,300MHz):1.05(s,3H,J＝6Hz),2.63(s,3H),2.95-3.12(m,3H),3.46-3.61(m,2H),4.67-4.73(m,1H),6.62-6.82(m,3H),7.29-7.31(m,2H),7.58-7.61(m,2H),8.04-8.20(m,2H),8.90(s,2H)。
合成化合物178(NT037)
向1(80mg,0.40mmol)和2(84mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)和Et3N(45mg,0.44mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)。最终混合物搅拌三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到80mg无色油状物。HNMR(DMSO,300MHz):1.05(d,3H,J＝6Hz),2.63(s,3H),2.95-3.12(m,3H),3.46-3.61(m,2H),4.67-4.73(m,1H),6.62-6.82(m,3H),7.29-7.31(m,2H),7.58-7.61(m,2H),8.04-8.20(m,2H),8.90(s,2H)。
合成化合物179(NT038)
向1(80mg,0.40mmol)和2(80mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到120mg无色油状物179。
HNMR(DMSO,300MHz):1.06(d,3H,J＝6Hz),2.63(s,3H),2.93-3.07(m,3H),3.14-3.60(m,2H),4.80-4.89(m,1H),7.27-7.41(m,9H),8.03-8.06(m,1H),8.18-8.19(m,1H)。
合成化合物180(NT039)
向1(80mg,0.40mmol)和2(84mg,0.44mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(48mg,0.8mmol)和Et3N(45mg,0.44mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到80mg无色油状物。HNMR(DMSO,300MHz):1.08(d,3H,J＝6Hz),2.64(s,3H),3.05-3.13(m,3H),3.56-3.75(m,2H),4.79-4.85(m,1H),6.79-6.81(m,2H),7.23-7.32(m,4H),7.61(m,2H),8.04-8.07(m,1H),8.20-8.22(m,1H),9.47(s,1H)。
合成化合物201(NT040)
向1(100mg,0.50mmol)和2(65mg,0.53mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(120mg,2.0mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟，然后分批加入NaBH3CN(126mg,2.0mmol)。最终混合物搅拌一周末。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝40:1至20:1)纯化粗产物，得到85mg无色油状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.07(d,3H,J＝6Hz),2.64(s,3H),2.89-3.64(m,5H),3.67-3.69(m,1H),6.79-6.82(m,2H),7.28-7.30(m,4H),7.56(m,2H),8.04(m,2H),9.60(m,1H)。
合成化合物202(NT041)
向1(100mg,0.54mmol)和2(70mg,0.57mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(130mg,2.16mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟，然后分批加入NaBH3CN(136mg,2.16mmol)。搅拌最终混合物三天。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到80mg黄色油状物202。
HNMR(DMSO-d6,300MHz):0.98(d,3H,J＝6Hz),2.84-2.91(m,1H),3.25-3.26(m,1H),3.52-3.57(m,1H),3.89-3.97(m,2H),6.69-6.72(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.29-7.46(m,4H),7.73-7.96(m,3H),9.50(m,1H)。
合成化合物203(NT042)
向1(100mg,0.54mmol)和2(70mg,0.57mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HOAc(130mg,2.16mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入NaBH3CN(136mg,2.16mmol)。最后的混合物搅拌一周末。加入盐水，然后用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。通过色谱法(硅胶，CHCl3:MeOH＝40:1至20:1)纯化粗产物，得到110mg无色油状物。
HNMR(CDCl3,300MHz):1.17(d,3H,H＝6Hz),2.74-2.81(m,1H),3.34-3.46(m,2H),4.15(s,2H),6.82-6.84(m,2H),7.30-7.50(m,5H),7.76-7.91(m,4H),9.66(m,1H)。
药物组合物
公开的化合物至少可以用于减少或抑制受大麻素受体(如GPR55)调节的与病症(例如代谢、炎症、疼痛或类似病症)或疾病(例如肝细胞癌、成胶质细胞瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、脑癌、糖尿病，或炎性疾病)有关的一种或多种症状或体征。因此，本发明还描述了包括至少一种公开的化合物的药物组合物。
药物组合物的配方在本领域中是公知的。例如，E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th,1995的Remington’s Pharmaceutical Sciences中描述了适用于公开化合物的药物递送的示例性配方(及其组分)。包括至少一种这些化合物的药物组合物可以配制用于人用或兽用药物。公开的药物组合物的具体配方可以取决于例如给药方式(例如口服或肠胃外)和/或待治疗的病症(例如与易感受体如GPR55受体相关的肿瘤、活性或表达)。在一些实施方式中，除了至少一种例如NT015、NT016或它们的组合的活性成分之外，配方还包括药学上可接受的载体。
用于本发明公开的方法和组合物的药学上可接受的载体在本领域中是常规的。药物载体的性质将取决于所采用的具体给药模式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射流体，其包括药学上和生理学上可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油或类似的载体。对于诸如粉末、丸剂、片剂或胶囊形式的固体组合物，常规的无毒性固体载体可以包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学中性载体之外，待给药的药物组合物可选地包括少量的无毒辅助物质或赋形剂，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如，乙酸钠或山梨糖醇单月桂酸酯；其他非限制性赋形剂包括非离子增溶剂(例如克列莫佛(cremophor))或蛋白质(诸如人血清白蛋白或血浆制剂)。
本发明公开的药物组合物可以配制成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是游离碱形式的化合物的无毒盐，具有游离碱的期望药理活性。这些盐可以来源于无机酸或有机酸。合适的无机酸的非限制性实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、氢碘酸和磷酸。合适的有机酸的非限制性实例是乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、庚酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、天冬酰氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸及类似的酸。其他合适的药学上可接受的盐的列表见Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995。药学上可接受的盐也可用于调节组合物的渗透压。
公开的药物组合物的剂型由所选择的给药模式来确定。例如，除了可注射液体之外，可以使用口服剂型。口服制剂可以是液体(诸如糖浆、溶液或悬浮液)或固体(诸如粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂)。制备这些剂型的方法对于本领域技术人员来说是已知的，或是显而易见的。
一些实施方式中的包括公开的化合物的药物组合物可以配制成适合精确剂量的单独给药的单位剂量形式。例如NT015或NT016的活性成分的给药量将取决于所治疗的受试者、病症的严重程度和给药方式，并且是本领域技术人员已知的。在这些范围内，待给药的制剂将含有一定量的本文公开的提取物或化合物，该量能有效地在所治疗的受试者中达到期望的效果。
在具体实施例中，对于口服给药，组合物以含有约1.0至约50mg的活性成分，特别是约2.0mg、约2.5mg、5mg、约10mg或约50mg活性成分的片剂形式提供，根据所治疗的受试者的症状调整剂量。在一个示例性口服给药剂量方案中，每天给药含有约1mg至约50mg(例如约2mg至约10mg)活性成分的片剂两至四次，例如两次、三次或四次。
在其他实施例中，用于肠胃外给药的合适剂量为约1毫克每千克(mg/kg)至约100mg/kg，例如约10mg/kg至约80mg/kg的剂量，例如包括约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约80mg/kg或约100mg/kg的肠胃外给药。然而，也可以使用其他更高或更低的剂量，例如约0.001mg/kg至约1g/kg，如约0.1至约500mg/kg，包括约0.5mg/kg至约200mg/kg。
包括一种或多种公开组合物的组合物的单次或多次给药可以根据治疗医师选择的剂量水平和模式执行。通常，以多次剂量给药。在一个具体实施例中，每天通过肠胃外给药组合物一次。然而，给药组合物可以每天两次、每天三次、每天四次、每天六次、每隔一天、每周两次、每周或每月。治疗通常会持续至少一个月，更常见的是持续两到三个月，有时持续六个月或一年，甚至可能无限期地持续，即长期持续。重复治疗过程也是可能的。
在一个实施方式中，药物组合物在不同时给药用于治疗表达易感受体如GPR55的肿瘤的第二药剂的情况下给药。在一个具体的非限制性实施例中，在没有同时给药其他药剂的情况下(例如没有同时给药已知也靶向肿瘤的另外的药剂)给药一种或多种本文公开的组合物。在其他具体的非限制性实施例中，治疗有效量的公开的药物组合物与另外的药剂同时给药，上述另外的药剂包括另外的治疗(例如但不限于化疗剂、易感受体的其他调节剂(例如GPR55的调节剂)、抗炎剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其他药剂)。例如，公开的化合物与化疗剂、抗氧化剂、抗炎药或它们的组合组合给药。
在其他实施例中，给药公开的药物组合物以辅助治疗。例如，含有一种或多种公开的化合物的药物组合物每日口服给药于受试者以预防或延缓肿瘤生长。在一个具体实施例中，向受试者提供含有等份的两种或更多种公开的化合物的组合物。在一个实施例中，向受试者提供含有不等份的两种或更多种公开的化合物的组合物。例如，组合物含有不等份的化合物。在一个具体实施例中，组合物包含更大量的化合物衍生物。这样的治疗受试者可以进行无限期的时间以抑制、预防或减少肿瘤复发。
使用方法
本发明公开内容包括治疗病症的方法，其包括减轻或抑制与由GPCR(诸如大麻素受体(如GPR55)、β肾上腺素能受体和5-羟色胺能受体)调节的病症(例如代谢、炎症、疼痛或类似病症)或疾病(例如肝细胞癌、成胶质细胞瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、脑癌、糖尿病或炎性疾病)相关的一种或多种体征或症状。在一些实施例中，所述方法包括减少或抑制与由GPCR(诸如大麻素受体(如GPR55)、β肾上腺素能受体和5-羟色胺能受体)调节的肿瘤(例如肝细胞癌、成胶质细胞瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、脑癌、糖尿病或炎性疾病)相关的一种或多种体征或症状。
在一些实施例中，所述肿瘤是原发性肿瘤，例如表达GPCR(诸如大麻素受体(如GPR55)、β肾上腺素能受体和血清素能受体)或由GPCR调节的原发性脑肿瘤。在一些实施例中，肿瘤是表达β肾上腺素能受体和血清素能受体的成胶质细胞瘤或肝细胞癌。在一些实施例中，肿瘤是表达GPCR(例如GPR55和5-羟色胺能受体)但不表达β2-AR的成胶质细胞瘤或肝细胞癌。在一些实施例中，肿瘤是表达GPR55和β2-AR的成胶质细胞瘤或肝细胞癌。
本发明公开的方法包括根据肿瘤受体的数量通过药学上可接受的载体，并以有效量给药化合物(例如NT015、NT016或它们的组合(以及可选地，一种或多种其他药物))至受试者以治疗表达β2-AR、大麻素受体、血清素受体或易感受体或它们的组合的肿瘤，例如原发性肿瘤。肿瘤的治疗包括预防或减少与这种肿瘤的存在有关的体征或症状(例如，通过减小肿瘤的大小、体积或其转移)。这种减少的生长在一些实施例中可以减少或延缓肿瘤的转移，或者将肿瘤的大小或体积减小至少10％、至少20％、至少50％或至少75％，例如减小10％-90％、20％-80％、30％-70％、40％-60％，包括减小10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％，65％、70％、75％、80％、90％或95％。在另一个实施例中，治疗包括降低受试者中肿瘤的侵袭活性，例如通过降低肿瘤转移的能力。在一些实施例中，使用本文公开的方法进行治疗延长受试者的存活时间。
可用于本发明公开的方法中的给药途径包括但不限于口服和肠胃外途径，如上面详细描述的静脉内(IV)、腹膜内(IP)、直肠、局部、眼、鼻和透皮。
有效量的化合物(诸如NT015、NT016或它们的组合)，将至少取决于具体的使用方法、所治疗的受试者、肿瘤的严重程度以及治疗组合物的给药方式。组合物的“治疗有效量”是足以在所治疗的受试者中达到理想效果的特定化合物的量。例如，这可以是预防或抑制受试者中肿瘤生长和/或与肿瘤相关的一种或多种症状所必需的NT015、NT016或它们的组合的量。理想地，本发明公开的化合物的治疗有效量是足以预防或抑制受试者中肿瘤(诸如脑或肝肿瘤)生长和/或与肿瘤相关的一种或多种症状而不会对宿主细胞产生显著细胞毒性作用的量。
本发明公开的化合物或药物组合物的治疗有效剂量可以由本领域技术人员确定，其目标是达到至少与本文实施例中公开的可应用化合物的IC50一样高的浓度。剂量范围的实例是以单次剂量或分多次剂量口服约0.001至约10mg/kg体重。在具体实施例中，剂量范围为单次剂量或分多次剂量口服约0.005至约5mg/kg体重(假设平均体重约70kg；对于体重大于或小于平均体重的人相应地调整数值)。对于口服给药，组合物例如以含有约1.0至约50mg活性成分，特别是约2.5mg、约5mg、约10mg或约50mg活性成分的片剂形式提供，根据所治疗的受试者的症状调整剂量。在一个示例性口服给药剂量方案中，每天给药含有约1mg至约50mg活性成分的片剂两至四次，例如两次、三次或四次。
在其他实施例中，用于肠胃外给药的合适剂量为约1毫克每千克(mg/kg)至约100mg/kg，例如约10mg/kg至约80mg/kg的剂量，例如包括约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约80mg/kg或约100mg/kg的肠胃外给药。然而，也可以使用其他更高或更低的剂量，例如约0.001mg/kg至约1g/kg、如约0.1至约500mg/kg，包括约0.5mg/kg至约200mg/kg。
包括一种或多种公开组合物的组合物的单次或多次给药可以根据治疗医师选择的剂量水平和模式执行。通常，以多次剂量给药。在一个具体实施例中，每天通过肠胃外给药组合物一次。然而，可以每天两次、每天三次、每天四次、每天六次、每隔一天、每周两次、每周或每月给药组合物。治疗通常会持续至少一个月，更常见的是持续两到三个月，有时持续六个月或一年，甚至可能无限期地持续，即长期持续。重复治疗过程也是可能的。
对于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以是变化的并且将取决于各种因素，包括特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合以及正在接受治疗的受试者的病况的严重程度。
选择受试者
可以在开始本发明公开的治疗之前筛选受试者，例如选择需要治疗的或有风险患有由易感活性或表达调节的病症或疾病的受试者。简而言之，该方法可以包括筛选受试者以确定他们是否患有或有风险患有GPCR调节的疾病，例如受试者是否需要抑制肿瘤。选择患有或有风险患有表达易感受体如GPR55的肿瘤或受易感活性调节的肿瘤，例如包括原发性脑肿瘤在内的原发性肿瘤，如成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、肺癌或结肠癌的受试者。在一个实施例中，受试者通过临床体征、实验室检查或两者被诊断出肿瘤。例如，肿瘤，如原发性脑肿瘤，可以通过特征性临床体征如头痛、呕吐、癫痫发作、头晕、体重减轻和各种相关的患者描述来诊断。诊断一般通过成像分析，如磁共振成像(MRI)，和组织学证实。在一些实施例中，选择无出血性病症例如脑内出血的受试者。
在一个实施例中，通过检测表达GPCR或由其活性调节的肿瘤来选择需要本发明公开的治疗的受试者，例如通过检测从受试者(该受试者确定患有、疑似患有或有风险患有这种肿瘤)取得的样品中的易感活性或表达。例如，与不存在原发性肿瘤的易感表达或活性相比，检测到易感表达或活性改变例如至少10％的变化，包括10％-90％、20％-80％、30％-70％、40％-60％、例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％的变化，表明可以使用本文提供的作为易感调节剂的组合物和方法治疗肿瘤。在其他实施例中，通过MRI或正电子发射断层摄影术(PET)检测原发性脑肿瘤(例如星形细胞瘤或成胶质细胞瘤)，或通过将肿瘤样品暴露于本发明公开的化合物并且寻找响应来检测来自肿瘤、循环液或其他体液的肿瘤标本的响应来选择受试者。
在一些实施例中，通过确定受试者患有或有风险患有病症或疾病，例如对β2-AR刺激不响应的肿瘤和/或癌症，来选择受试者。
在给药本文公开的治疗剂(例如包括NT015、NT016或它们的组合的治疗剂)之前不需要初筛。
示例性肿瘤
示例性的肿瘤包括表达易感受体(例如GPR55)或血清素能受体或由这些受体调节的肿瘤，包括原发性肿瘤，如原发性脑肿瘤。原发性脑肿瘤包括星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤和混合胶质瘤。与易感活性或表达相关的其他可能类型的肿瘤包括血液肿瘤，如白血病，包括急性白血病(如11q23阳性急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓性白血病和成髓细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病)、慢性白血病(例如慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金氏病、非霍奇金淋巴瘤(惰性和高级别形式)、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和脊髓发育不良。
可表达易感受体或受易感活性调节的可能的实体瘤的实例包括肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤和其他肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、淋巴恶性肿瘤、胰腺癌、乳腺癌(包括基底乳腺癌、导管癌和小叶乳癌)、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、嗜铬细胞瘤皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、精原细胞瘤、膀胱癌和CNS肿瘤(例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。在几个实施例中，肿瘤是表达诸如GPR55的易感受体的脑癌、肝癌或肺癌。表达易感受体(例如GPR55)的肿瘤可通过本领域技术人员已知的常规方法确认，包括蛋白质印迹法和使用能够检测易感受体(例如GPR55)的抗体的组织学研究。
评估
在施用一次或多次治疗之后，对患有易受本发明公开的化合物影响或由易感受体(诸如表达GPR55的肿瘤(例如原发性肿瘤))调节的疾病或病症的受试者，可以监测在肿瘤生长、肿瘤体积或与肿瘤相关的一种或多种临床症状方面的减弱。在具体的实施例中，从治疗后7天开始，分析受试者一次或多次。可以使用本领域已知的任何方法监测受试者，包括本文所述的包括成像分析的方法。
另外的治疗和另外的治疗剂
在具体实施例中，如果受试者是稳定的或对治疗具有轻微的、混合的或部分的响应，则可在重新评估后对他们进行再次治疗，该再次治疗是在期望的时间(包括受试者一生的持续时间)内使用他们此前接受的相同的治疗日程和制剂。部分响应是减轻与病症或疾病(例如易受本发明公开的化合物影响和/或受易感受体调节的肿瘤)有关的一种或多种体征或症状(包括肿瘤大小或体积)的例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少70％。
在一些实施例中，所述方法进一步包括在存在其他治疗的情况下给药治疗有效量的NT015、NT016或它们的组合。在具体实施例中，在给药预防或抑制由易感受体调节的肿瘤的治疗量的药剂之前、期间或之后，受试者可接受一种或多种其他疗法。在一个实施例中，在给药治疗量的包括NT015、NT016或它们的组合的组合物之前，受试者接受一次或多次治疗以除去或减小肿瘤。
这些治疗的实例包括但不限于用于除去或减小肿瘤的手术治疗(例如手术切除、冷冻疗法或化学栓塞)以及抗肿瘤药物治疗，可包括放射治疗剂、抗肿瘤化疗剂、抗生素、烷化剂和抗氧化剂、激酶抑制剂和其他药剂。可以使用的其他治疗剂的具体实例包括微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和/或RNA转录抑制剂、抗体、酶、酶抑制剂和基因调节剂。这些药剂(其以治疗有效量给药)和治疗可以单独使用或组合使用。这些药剂的方法和治疗剂量是本领域技术人员熟知的，并且可以由熟练的临床医生确定。
“微管结合剂”是指与微管蛋白相互作用以稳定或去稳定微管的形成从而抑制细胞分裂的试剂。可以与本发明公开的治疗联合使用的微管结合剂的实例包括但不限于紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春花碱、长春瑞滨(诺维本)、埃博霉素、秋水仙碱、多拉司他汀15、诺考达唑，足叶草酯毒素和根霉素。此类化合物的类似物和衍生物也可以使用并且是本领域普通技术人员已知的。例如，在国际公开号WO 2004/018478中描述了合适的埃博霉素和埃博霉素类似物。可以使用美国专利号6,610,860；5,530,020和5,912,264教导的类紫杉醇，如紫杉醇和多西紫杉醇，以及紫杉醇类似物。
以下类别的化合物可用于本发明公开的方法中：合适的DNA和/或RNA转录调节剂，包括但不限于放线菌素D、柔红霉素、多柔比星及其衍生物和类似物也适用于与本发明公开的疗法组合。可以给药至受试者的DNA嵌入剂和交联剂包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、博莱霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺及其衍生物和类似物。适合用作治疗剂的DNA合成抑制剂包括但不限于甲氨蝶呤、5-氟-5’-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶及其类似物。合适的酶抑制剂的实例包括但不限于喜树碱、依托泊苷、福美坦、曲古抑菌素及其衍生物和类似物。烷化剂的实例包括卡莫司汀或洛莫司汀。影响基因调节的合适化合物包括导致一种或多种基因表达增加或降低的试剂，例如雷洛昔芬、5-氮杂胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、米非司酮及其衍生物和类似物。激酶抑制剂包括阻止生长因子的磷酸化和激活的格列卫(Gleevac)、易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)。
其他治疗剂，例如抗肿瘤剂，其可以落入也可以不落入上述一个或多个分类中，也适合与本发明公开的治疗组合给药。举例来说，这样的试剂包括阿霉素、芹菜素、雷帕霉素、紫斑霉素、西咪替丁及其衍生物和类似物。
在一个实施例中，在施用本发明公开的治疗(例如给药NT015、NT016或它们的组合)之前，对至少一部分肿瘤(例如原发性脑肿瘤)进行手术切除(例如经由冷冻疗法)、辐射、化学处理(例如通过化学栓塞)或它们的组合。例如，患有与易感受体活性相关的原发性脑肿瘤的受试者可以在施用本发明公开的治疗之前手术切除肿瘤的至少一部分。在一个实施例中，在用包括NT015、NT016或它们的组合的组合物治疗后给药一种或多种化疗剂。在另一个具体实施例中，受试者患有原发性脑肿瘤，并且在施用本发明公开的治疗的同时施用放射疗法、化学栓塞疗法或二者。
其他病症和疾病
如上所述，除了治疗易受本发明公开的化合物影响的疾病/病症和/或调节剂易于调节的肿瘤的方法外，据预期具有易感受体调节活性的本发明公开的化合物，例如GPR55活性的调节剂，可用于治疗与易感受体调节相关的其他病况，例如代谢紊乱和疾病(例如肥胖和糖尿病)或炎性和神经性疼痛病症、与衰老相关的疾病(例如阿尔茨海默病、骨流失、肌肉流失(肌肉萎缩症)、骨关节炎和食欲不振)、中枢神经系统疾病(例如抑郁和焦虑)以及与易感受体调节相关的其他疾病和病症。
可用于本发明公开的方法中的给药途径包括但不限于口腔和肠胃外途径，如上面详细描述的静脉内(IV)、腹膜内(IP)、直肠、局部给药、眼、鼻和透皮。
本发明公开的化合物或它们的组合的有效量将至少取决于具体的使用方法、所治疗的受试者、病症/疾病的严重程度以及治疗组合物的给药方式。组合物的“治疗有效量”是足以在所治疗的受试者中达到理想效果的特定化合物的量。理想地，公开的化合物的治疗有效量是足以预防或抑制受试者中与特定病症/疾病相关的一种或多种症状而不引起对宿主细胞有显著细胞毒性作用的量。
本发明公开的化合物或药物组合物的治疗有效剂量可以由本领域技术人员确定，其目标是达到至少与本发明实施例中公开的可应用化合物的IC50一样高的浓度。剂量范围的实例是以单次剂量或分多次剂量口服约0.001至约10mg/kg体重。在一个具体实施例中，剂量范围为以单次剂量或分多次剂量口服约0.005至约5mg/kg体重(假设平均体重约70kg；对于体重大于或小于平均体重的人相应地调整数值)。对于口服给药，组合物例如以含有约1.0至约50mg活性成分，特别是约2.5mg，约5mg、约10mg或约50mg活性成分的片剂形式提供，根据所治疗的受试者的症状调整剂量。在一个示例性口服给药剂量方案中，每天给药含有约1mg至约50mg活性成分的片剂两至四次，例如两次、三次或四次。
在其他实施例中，用于肠胃外给药的合适剂量为约1毫克每千克(mg/kg)至约100mg/kg，例如约10mg/kg至约80mg/kg的剂量，例如包括约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约80mg/kg或约100mg/kg的肠胃外给药。然而，也可以使用其他更高或更低的剂量，例如约0.001mg/kg至约1g/kg，如约0.1至约500mg/kg，包括约0.5mg/kg至约200mg/kg。
包含一种或多种公开组合物的组合物的单次或多次给药可以根据治疗医师选择的剂量水平和模式执行。通常，以多次剂量给药。在一个具体实施例中，组合物每天肠胃外给药一次。然而，组合物可以每天两次、每天三次、每天四次、每天六次、每隔一天、每周两次、每周或每月给药。治疗通常会持续至少一个月，更常见的是持续两到三个月，有时持续六个月或一年，甚至可能无限期地持续，即长期持续。重复治疗过程也是可能的。
对于任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以是变化的并且将取决于各种因素，包括特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合，以及正在接受治疗的受试者病况的严重程度。在一些实施例中，每日将一种或多种本发明公开的具有易感受体活性的化合物口服给药至受试者以治疗与衰老病症或疾病(例如阿尔茨海默病、肌肉萎缩症、骨流失或它们的组合)或中枢神经系统紊乱或疾病(如焦虑或抑郁)相关的一种或多种症状。
可以在开始本发明公开的治疗之前筛选受试者，例如选择需要治疗的或有风险患有易受本发明公开的化合物影响的和/或由易感受体活性或表达调节的病症或疾病的受试者。简而言之，该方法可以包括筛选受试者以确定他们是否患有或有风险患有易感受体调节的病症或疾病。选择患有表达易感受体如GPR55的或受易感受体活性调节的病症或疾病，和/或携带有易受本发明公开的化合物影响的癌症的受试者。在一个实施例中，受试者通过本领域普通技术人员熟知的或本文公开的(或两者的)临床体征、实验室检查或两者进行诊断
在给药本文公开的治疗剂之前(例如包括化合物或它们的组合的治疗剂)，不需要初筛。
在具体实施例中，如果受试者是稳定的或对治疗具有轻微的、混合的或部分的响应，则可在重新评估后对他们进行再次治疗，该再次治疗是在期望的时间(包括受试者一生的持续时间)内使用他们此前接受的相同的治疗日程和制剂。部分响应是减轻与病症或疾病(例如易受本发明公开的化合物影响和/或受易感受体调节的肿瘤)有关的一种或多种体征或症状(包括肿瘤大小或体积)的例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少70％。
在一些实施例中，所述方法进一步包括在存在其他治疗的情况下给药治疗有效量的一种或多种化合物。在具体实施例中，在给药预防或抑制由易感受体活性调节的肿瘤的治疗量的试剂之前、期间或之后，受试者可接受一种或多种其他疗法。在一个实施例中，在给药治疗量的包含一种或多种化合物的组合物之前，受试者接受一次或多次治疗以去除或减轻与易感受体调节的病症/疾病相关的一种或多种体征或症状。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明公开的主题。
实施例
实施例1
材料和方法
NT016的合成：二甲基羟胺盐酸盐(29.6mmol)与4.79gms的1,1’-羰基二咪唑和2.98ms的三甲胺在THF中混合。反应混合物在冰上处理。用乙醇萃取反应物，用硫酸钠干燥。将其减压蒸发，得到5.98克N,O-二甲基-N-(3-(萘-1-基)丙-1-烯-2-基)羟胺的黄色油状物(收率97％)。该产物(MW229)与18.2ml甲基氯化镁(3M，在THF中)与30ml的THF混合并在0℃下搅拌过夜。用盐水(50ml)淬灭反应，通过加入1N的HCl调节pH至4。通过加入乙醇(200ml)洗涤盐水，然后用硫酸钠干燥。用乙醇:己烷＝1:10进行色谱分离，纯化4.2g黄色油状物，经过两步，得到收率为84.5％的1-萘乙酸。向溶于二氯甲烷(10ml)中的184mg(10mmol)1-萘乙酸(MW186；26.88mmol)和酪胺(137mg,1mmol)中加入乙酸(120mg,20mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后滴加NaBH(OAc)3424mg。将所得混合物在室温下搅拌过夜。进行色谱分离(氯仿:甲醇＝20:1)，得到210mg白色泡沫状物，用NMR测试。通过质谱测试分子量和纯度，NMR结果如下：HNMR(CDCl3,300Hz):1.29(dd,3H,J1＝15Hz,J2＝6Hz),2.90-3.31(m,5H),3.53-3.57(m,1H),3.84-3.90(m,1H),6.72(s,4H),7.32-7.34(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.52(d,1H,J＝3Hz),7.83(d,1H,J＝9Hz),8.14(d,1H,J＝6HZ)。
Eagle's最低必需培养基(E-MEM)、胰蛋白酶溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、胎牛血清(FBS)、100×丙酮酸钠溶液(100mM)、L-谷氨酰胺(200mM)和青霉素/链霉素(10,000单位/ml青霉素和10,000gg/ml链霉素的混合物)从Quality Biological(Gaithersburg,MD)获得。
细胞系的维护和处理：将人类HepG2肝癌细胞和人类U87MG神经胶质瘤细胞(ATCC,马纳萨斯,VA)保持在补充有10％FBS(Hyclone，洛根，UT)的EMEM培养基中。在补充有10％FBS和2mM L-谷氨酰胺的Dulbecco's改良的Eagle’s培养基中培养人类1321N1星形细胞瘤细胞(European Collection of Cell Cultures，Sigma-Aldrich)。在补充有10％FBS的F-12K培养基(Life Technologies)中培养人类前列腺癌细胞系PC3。在DMEM+2mM谷氨酰胺+10％FBS中培养人类肺癌细胞系A549。在补充有5％活性炭剥离小牛血清的IMEM(生物流体)中培养ER阳性，不依赖于雌激素生长的MCF7/LCC9细胞系。在补充有10％FBS的Eagle's MEM中培养成神经管细胞瘤细胞系DAOY。除了MDA-MB-321之外的所有细胞系都在37℃下，5％CO2下培养，且培养基每2-3天更换一次。MDA-MB-231在含10％FBS无CO2补充的Leibovitz's L-15培养基中生长。
细胞死亡测定：通过XTT试验来测试细胞死亡程度和化合物的毒性。将细胞置于其各自的96孔板的培养基中。将化合物加入0.1nM至200μM的稀释液中并且作为对照加入1％的DMSO。加入测试化合物后，通常将细胞孵育24或48小时，或者当细胞在显微镜下通过视觉检查显示有响应时。对于XTT试验，首先将孔中的培养基换成200μl新鲜无酚红的培养基。然后将50μl的XTT溶液与PMS一起加入到孔中。向在不含酚红的RPMI(Sigma-Aldrich#X4636)中配制的1mg/ml XTT钠盐中加入0.02％吩嗪硫酸甲酯(Sigma-Aldrich#P9625)来配制XTT溶液。将板在37℃下孵育4小时，然后在490nM波长处读取吸光度。
胱天蛋白酶测定：使用Promega Caspase-Glo 3/7试剂盒测定胱天蛋白酶。向含有100ul空白，阴性对照细胞或在培养基中处理过的细胞的白色壁96孔板的每个孔中加入100ul caspase-Glo 3/7试剂。将孔中的内容物轻轻混合并在室温下孵育30分钟至3小时。用发光计读取每个样品的发光。
细胞凋亡测定：按照标准生产商的方案，使用Alexa488膜联蛋白V/死亡细胞凋亡试剂盒(Invitrogen)通过流式细胞术测定由药物处理诱导的细胞凋亡程度。简言之，将HepG2细胞(5×105)在100mm培养皿上生长24小时，然后用载体、化合物处理，全部在无血清的培养基中进行。24小时孵育后收集细胞，用冷PBS洗涤，并重新悬浮于100μL的1X膜联蛋白结合缓冲液中以保持约1×106个细胞/mL的密度，之后5μL Alexa488膜联蛋白V和1μL 100μg/mL碘化丙啶加入到细胞悬液中。然后将细胞在室温下孵育15分钟，加入400μl的1X膜联蛋白结合缓冲液，然后温和混合。在BDFACSCanto II流式细胞仪上分析染色的细胞。
斑马鱼异种移植测定：植入A549细胞的斑马鱼胚胎在细胞注射(第0天)6小时内成像并用化合物处理。注射后第4天(第4天)再次对胚胎进行成像。使用图像J在第0天(面积0)和第4天(面积4))测量由标记细胞引起的荧光面积，通过从面积4减去面积0(＝面积d)计算面积变化，然后将面积d除以面积0(＝d面积/面积0)针对初始肿瘤的大小对面积D进行归一化。
统计分析：结果表示为对照值的相对值。在至少2至3种不同的培养制剂中进行研究，并且在每种测试条件将每种制剂置于2至3个培养皿中。结果表示为平均值±S.E。学生的t测试用于在组之间进行统计学比较。使用5SigmaPlot Software(Systat Software,Inc.San Jose,CA)、Graphpad Prism 4(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)和Microsoft Office 2003(Microsoft Corp.,Redmond,A)进行分析，其中p值<0.05被认为是显著的。
实施例2
本实施例证明NT015和NT016是脑、肝、乳腺和肺癌细胞生长的有效抑制剂。
评估了NT015和NT016对多种肿瘤细胞生长的影响。小于100μM的IC50值被认为是活性的。如下表1所示，NT015和NT016是肝癌细胞生长、肺癌细胞生长、乳腺癌细胞生长、前列腺癌细胞生长、CNS癌细胞生长的有效抑制剂。
该研究表明NT015和NT016能够抑制其他类型的癌症生长，包括肝癌、肺癌和乳腺癌。本领域技术人员将理解，它们为使用这些化合物的类似物以减少肿瘤生长也提供了支持，包括在包括人类在内的其他受试者中治疗癌症，例如肝癌和肺癌。
表1：NT015、NT016及相关化合物对癌细胞的作用
*抑制率大于50％。
#200uM未测试。
NT-未测试。
实施例3
对NT015和NT016有响应的肿瘤的治疗
本实施例描述了可用于治疗人类受试者肿瘤的方法，通过给药治疗有效量的包含NT015、NT016类似物或它们的组合的组合物以减少或抑制一种或多种与肿瘤，如胶质母细胞瘤或肝细胞癌相关的体征或症状。尽管提供了特定的方法、剂量和给药模式，但本领域技术人员将会理解，可以在基本上不影响治疗的情况下进行改变。
根据临床症状选择患有胶质母细胞瘤或肝细胞癌的受试者。将包含所需化合物的组合物在前10天以30mg/kg/天的浓度，在剩余的32天以50mg/kg/天的浓度经腹腔内给药于受试者。然后在治疗后7天、14天、21天、30天和42天评估肿瘤生长。在一个实施例中，治疗的有效性由成像方法确定，包括非侵入性、高分辨率模态，例如计算机断层扫描(CT)，特别是磁共振成像(MRI)。例如，监测造影剂吸收以确定治疗的有效性。与参考值或治疗前测量值相比，由造影剂摄取减少至少百分之二十(20％)所标记的血脑屏障通透性的降低表明治疗是有效的。此外，与治疗前的肿瘤大小相比，肿瘤大小减小百分之二十(20％)被认为是有效的治疗。在一些实施例中，向受试者给药NT015或NT016 2Kg制剂的静脉内制剂。在一些实施例中，作为单种药剂持续4天，或与用于癌症化疗的其他标准药剂组合在两周内作为连续或脉冲治疗，以0.1至10mg/kg的浓度范围向受试者给药NT015或NT016的静脉内制剂。在一些实施例中，受试者口服配制为单种药剂或作为组合的25mg/kg剂量的NT015或NT016，以每日为基础，持续一段时间，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月，如果需要，再根据肿瘤生长的消退或抑制增加时间。
实施例4
包括NT015、NT016(或两者)的本发明公开的组合物作为辅助治疗的应用
本实施例描述了可用于减少、预防或延迟已经治疗过恶性星形细胞瘤的人类受试者中的肿瘤生长的方法。
基于临床症状选择患有星形细胞瘤的受试者。恶性星形细胞瘤的主要治疗形式是开放式手术。对于非手术候选者，使用放疗或化疗作为初始治疗。在初始治疗之后，在不确定的时期内每日给受试者口服含有NT015或NT016的药物组合物。通过成像方法(包括非侵入性、高分辨率模态，例如CT和MRI)监测肿瘤生长的复发，
鉴于本发明公开的原理可应用于多种可能的实施方式，应当认识到，所说明的实施方式仅是本发明的优选示例，并且不应被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由权利要求书所限定。因此，我们要求保护属于这些权利要求范围和精神内的所有发明。