本申请要求2015年10月26日提交的美国临时申请第62/246482号、2016年4月28日提交的美国临时申请第62/329091号、和2016年7月6日提交的美国临时申请第62/359066号的权益和优先权。对于所有目的，这些文献各自通过参考全文结合于此。发明领域本申请涉及包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物及其制造方法，其用于治疗h4-介导的疾病和病症的方法，及其其他盐形式。技术背景组胺是一种在组织受伤或处于过敏和炎性反应时由多种炎性细胞类型释放的杂环胺，在多种病症中起作用并通过结合并活化四种不同的独立类视紫质g蛋白偶联受体(组胺h1受体、组胺h2受体、组胺h3受体和组胺h4受体)来发挥其生物效应，这些受体各自经由不同机制产生功能响应。组胺h4受体是一种390个氨基酸、七跨膜g蛋白偶联的受体，与组胺h3受体具有大约40％的同源性。组胺h4受体(hh4r或h4)与g蛋白偶联以抑制腺苷酰环化酶。组胺h4受体在骨髓和白血球中高度表达，其也在结肠、肝脏、肺脏、小肠、脾脏、睾丸、胸腺、扁桃体和气管中表达。因此，h4受体是过敏和炎性疾病中的一种潜在靶标。而且，h4受体的活化也会增强其他向化因子例如趋化因子对嗜曙红细胞的活性并上调分子的粘附性。与主要位于大脑中的h3受体相比，h4受体在嗜曙红细胞和肥大细胞中的表达水平高于其他炎性细胞。因此，h4受体配体应适合于治疗各种炎性疾病，包括但并不限于炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，皮炎，银屑病，结膜炎，风湿性关节炎，呼吸疾病例如成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性窦炎、过敏、过敏引发的气路反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年性和季节性鼻炎、鼻塞和过敏性鼻塞。关于h4配体研究的当前进展和专利的综述见于carlberg，c.等的expertopin.ther.patents(2003)13(6)，其通过参考结合于此。组胺h4受体配体的实例可见于wo02/072548，wo04/022537，terzioglu等的j.bioorg.med.chem.legt.14(2004)，5251-5256，和美国专利第7943628号，其各自通过参考结合于此。虽然h4配体是已知的，但仍然需要进一步提供新的h4配体作为优良药物候选。尤其是，优选的化合物应强力结合组胺h4受体，同时几乎不显示与其他受体的亲合性。它们还应能从胃肠道良好吸收，新陈代谢稳定，具备有利的药物动力学性质，没有毒性，并证明几乎没有副作用。发明概述本文提供了包含或涉及n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺，及其盐、溶剂化物或水合物的组合物。该化合物在本领域中也称为pf-03893787，pf-389787，zpl-389和zpl-3893787，这些术语在本文中可交换使用。本文提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物为至少98％纯(例如，至少98、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.7、98.8、98.9、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9％纯或以上)。这种化合物在本领域中也称为pf-03893787-18，pf-3893787-18和zpl-3893787-18。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物还包含小于1％(即，小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％、0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％、0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％或0.05％)的4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺，即例如，在一些实施方式中，这种杂质是4-n-丁基-6-[(3r)-3-甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。在一种实施方式中，该组合物包含小于0.26％的该杂质。这些组合物可另外包含小于0.5％(即，小于0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％)的甲醇。作为非限制性实例，该组合物可包含约0.1％至约0.5％的甲醇，例如0.1-0.2％、0.1-0.3％、0.1-0.4％、0.2-0.3％、0.2-0.4％、0.2-0.5％、0.3-0.4％、0.3-0.5％或0.4-0.5％的甲醇。本文所述的任意组合物可包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型，该多晶型其通过2θ角为约6.7、9.2、22.4和24.4度的pxrd峰区分。在一些实施方式中，该多晶型通过另外两个2θ角为约13.5和18.7度的峰区分。在另一些实施方式中，该多晶型通过另外四个2θ角为约20.9、21.4、26.8和30.0度的峰区分。在另一些实施方式中，该多晶型通过另外四个2θ角为约11.4、15.6、25.0和26.1度的峰区分。最后，在另一些实施方式中，该多晶型通过另外三个2θ角为约17.0、21.8和22.0度的峰区分。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物为至少98％纯和/或包含小于1％的4-n-丁基-6-[(3r)-3-甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺，其包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型，该多晶型通过2θ角为约17.0、21.8和26.1度的pxrd峰区分。本文所述的任意组合物可与一种或多种药学上可接受载体和/或稀释剂组合以形成药物组合物。类似地，还提供了包含有效量的本文所述任意组合物或药物组合物的剂型。作为非限制性实例，该剂型可为粉末胶囊形式、胶囊、片剂、液体、粉末、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠(ovules)、喷雾剂、注射剂和液体制剂。在一种实施方式中，该剂型为粉末胶囊剂型。在另一种实施方式中，该剂型是片剂。本文还提供了用于治疗h4介导的疾病或病症的组合物、药物组合物或剂型以及通过向有此需求的患者施用有效量的本文所述任意组合物、药物组合物和/或剂型来治疗h4介导的疾病或病症的方法。本文还提供了本发明组合物、药物组合物、或剂型，用于治疗h4介导的疾病或病症。作为非限制性实例，h4介导的疾病或病症选自炎性皮肤病(即，特异性皮炎或银屑病)、瘙痒的疾病(即，风疹或尿毒症瘙痒)、呼吸疾病(即，哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎)、心脏疾病(即，心肌缺血)、胃肠道炎性疾病(即，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、癌症、关节疾病(即，风湿性关节炎或银屑病关节炎)、肾脏疾病(即，糖尿病肾病)、疼痛病症(即，炎性疼痛或神经疼痛)、膀胱过度活动病症、前庭病症(即，眩晕或耳鸣)、黄斑变性病症、炎性眼病(即，结膜炎或葡萄膜炎)以及其他涉及免疫和炎症的疾病(即，多发性硬化、肥大细胞增多症或者炎性或系统性红斑狼疮)。在一些实施方式中，h4介导的疾病或病症选自特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤，脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。在一些优选的实施方式中，该疾病或病症是银屑病、特异性皮炎或其他瘙痒病。该组合物、药物组合物或剂型可经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下施用途径向患者施用。例如，可每日一次向患者施用该组合物、药物组合物或剂型。该组合物、药物组合物或剂型可按约1mg至约60mg的剂量施用(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约10至约60mg的剂量、约5mg至约50mg的剂量、约1mg至约10mg的剂量、约3mg至约15mg的剂量、约5mg至约20mg的剂量和/或约10mg至约30mg的剂量施用。任意该组合物、药物组合物或剂型可静脉内、皮下、或眼内按约0.005至约100mg/ml的剂量施用(例如，约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约0.05至约100mg/ml的剂量、约0.01至约90mg/ml的剂量、约0.005至约10mg/ml的剂量、约0.05至约15mg/ml的剂量、约0.5至约20mg/ml的剂量、约10至约30mg/ml的剂量施用。任意该组合物、药物组合物或剂型可与一种或多种另外的治疗剂一起向患者施用。作为非限制性实例，所述一种或多种另外的治疗剂选自组胺h1受体拮抗剂(即，非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、美吡拉敏和苯海拉明)；组胺h3受体拮抗剂；组胺h2受体拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂(即，孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特)；磷酸二酯酶抑制剂(即，pde4磷酸二酯酶抑制剂例如阿普斯特或罗氟司特)；神经传递素再摄取抑制剂；5-脂氧酶(5-lo)抑制剂；5-脂氧酶活化蛋白(flap)抑制剂；α1-和α2-肾上腺素受体激动剂；血管收缩拟交感剂；毒蕈碱m3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；β2-肾上腺素受体激动剂；双重作用β2/m3剂；黄嘌呤；非甾族抗炎药；酮替芬；cox-1抑制剂(nsaid)和cox-2选择性抑制剂；口服、吸入鼻内和局部糖皮质类固醇；对内生炎性实体活跃的单克隆抗体；抗肿瘤坏死因子(抗-tnf-α)剂；粘附分子抑制剂包括vla-4拮抗剂；激肽-b1-和b2-受体拮抗剂；免疫抑制剂；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂；速激肽nk1、nk2和nk3受体拮抗剂；弹性蛋白酶抑制剂；腺苷a2a受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；作用于多巴胺受体的化合物；nfκb通路调节剂；可分类为粘液溶解或镇咳药的试剂；抗生素；细胞因子信号通路调节剂；前列腺素通路调节剂；趋化因子受体cxcr1和cxcr2拮抗剂；趋化因子受体ccr3、ccr4和ccr5拮抗剂；胞质和可溶性磷脂酶a2(cpla2和spla2)抑制剂；磷酸肌醇-3-激酶抑制剂；hdac抑制剂；p38抑制剂；cxcr2拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂；抗-白介素17(抗-il-17)剂；抗-白介素4受体(抗-il4r)剂；抗-白介素31(抗-il-31)剂；crth2拮抗剂(即，adc3680、nvp-qav680和oc459)；及其组合。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物，用于与一种或多种另外的治疗剂组合治疗有此需求的患者的h4介导病症，所述另外的治疗剂选自钙调磷酸酶抑制剂、抗-白介素17(抗-il-17)剂、抗-白介素4受体(抗-il-4r)剂、抗-白介素-31(抗-il-31)剂，及其组合。类似地，本文还提供了通过向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物与一种或多种另外的治疗剂的组合来治疗h4介导病症的方法，所述另外的治疗剂选自钙调磷酸酶抑制剂、抗-白介素17(抗-il-17)剂、抗-白介素4受体(抗-il-4r)剂、抗-白介素-31(抗-il-31)剂，及其组合。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物，用于治疗h4介导病症的方法，其中将该组合物与一种或多种另外的治疗剂组合同时、分开或顺序施用于有此需求的患者，所述另外的治疗剂选自钙调磷酸酶抑制剂、抗-白介素17(抗-il-17)剂、抗-白介素4受体(抗-il-4r)剂、抗-白介素-31(抗-il-31)剂，及其组合。作为非限制性实例，h4介导的疾病或病症选自炎性皮肤病(即，特异性皮炎或银屑病)，瘙痒的疾病(即，风疹或尿毒症瘙痒)，呼吸疾病(即，哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎)，心脏疾病(即，心肌缺血)，胃肠道炎性疾病(即，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)，癌症，关节疾病(即，风湿性关节炎或银屑病关节炎)，肾脏疾病(即，糖尿病肾病)，疼痛病症(即，炎性疼痛或神经疼痛)，膀胱过度活动病症，前庭病症(即，眩晕或耳鸣)，黄斑变性病症，炎性眼病(即，结膜炎或葡萄膜炎)，以及其他牵涉免疫和炎症的疾病(即，多发性硬化，肥大细胞增多症，或者炎性或系统性红斑狼疮)。在一些实施方式中，h4介导的疾病或病症选自特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、尿毒症瘙痒、瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。在一些优选的实施方式中，该疾病或病症是银屑病、特异性皮炎或其他发痒的病症。该组合物、药物组合物或剂型可经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、或皮下给药途径向患者施用。例如，可每日一次向患者施用该组合物、药物组合物或剂型。该组合物、药物组合物或剂型可按约1mg至约60mg的剂量施用(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约10至约60mg的剂量、约5mg至约50mg的剂量、约1mg至约10mg的剂量、约3mg至约15mg的剂量、约5mg至约20mg的剂量和/或约10mg至约30mg的剂量施用。任意该组合物、药物组合物或剂型可按约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用(例如，约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约0.05至约100mg/ml的剂量、约0.01至约90mg/ml的剂量、约0.005至约10mg/ml的剂量、约0.05至约15mg/ml的剂量、约0.5至约20mg/ml的剂量、约10至约30mg/ml的剂量施用。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物用于治疗h4介导的病症，其中该h4介导的病症选自特异性皮炎、风疹、银屑病关节炎、眩晕、黄斑变性病症、肥大细胞增多症、炎性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、大疱病、胶原性疾病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕，瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、神经痛、耳鸣、葡萄膜炎、糖尿病肾病和多发性硬化。类似地，本文还提供了通过向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物来治疗h4介导病症的方法，其中该h4介导病症选自特异性皮炎、风疹、银屑病关节炎、眩晕、黄斑变性病症、肥大细胞增多症、炎性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、大疱病、胶原性疾病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、神经痛、耳鸣、葡萄膜炎、糖尿病肾病和多发性硬化。本文还提供了包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物，用于治疗h4介导病症，其中该h4介导病症选自特异性皮炎、风疹、尿毒症瘙痒、银屑病关节炎、眩晕、黄斑变性病症、肥大细胞增多症、炎性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、大疱病、胶原性疾病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、神经痛、耳鸣、葡萄膜炎、糖尿病肾病和多发性硬化。该组合物、药物组合物或剂型可经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药途径向患者施用。例如，可每日一次向患者施用该组合物、药物组合物或剂型。该组合物、药物组合物或剂型可按约1mg至约60mg的剂量施用(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约10至约60mg的剂量、约5mg至约50mg的剂量、约1mg至约10mg的剂量、约3mg至约15mg的剂量、约5mg至约20mg的剂量和/或约10mg至约30mg的剂量施用。任意该组合物、药物组合物或剂型可按约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用(例如，约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21.22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约0.05至约100mg/ml的剂量、约0.01至约90mg/ml的剂量、约0.005至约10mg/ml的剂量、约0.05至约15mg/ml的剂量、约0.5至约20mg/ml的剂量、约10至约30mg/ml的剂量施用。本文还提供了通过以下步骤生产酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的方法：a)从酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的水溶液中结晶酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺；b)分离该结晶的材料；c)在潮湿惰性气流下干燥该分离的材料直至该分离材料的水含量为6-10％且存在的任意有机溶剂包含＜0.5％的该分离材料；其中该分离材料包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。在一些实施方式中，该分离材料包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型。例如，该多晶型通过2θ角为约6.7、9.2、22.4和24.4度的pxrd峰区分。在另一些实施方式中，该多晶型通过另两个2θ角为约13.5和18.7度的峰识别。在另一些实施方式中，该多晶型通过另四个2θ角为约20.9、21.4、26.8和30.0度的峰识别。在这些方法中，用有机溶剂(例如，醇如甲醇)处理水溶液。在一些实施方式中，该惰性气体是氮气。在各种实施方式中，干燥室中的相对水湿度超过约40％rh、为约50至99％rh、约60至约80％rh和/或约69至99％rh。在这种方法的一些实施方式中，通过逐步冷却酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的水溶液来结晶酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺或酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的多晶型。例如，这可另外涉及以下步骤：a)向一定体积的纯化水中加入一定量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺(2r,3r)以产生第一溶液并温热至50℃以上的温度；b)向该第一溶液加入有机溶剂(例如，醇如甲醇)以产生第二溶液；c)将该第二溶液冷却至40-60℃以产生浆液；d)逐步冷却该浆液至20-35℃；e)分离该浆液；f)洗涤该分离材料；和g)在潮湿惰性气流(例如氮气)下干燥该分离材料直至该分离材料的水含量为6-10％且存在的任意有机溶剂包含＜0.5％的该分离材料，其中该分离材料包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型。在各种实施方式中，干燥室中的相对水湿度超过约40％rh、为约50至99％rh、约60至约80％rh和/或约69至99％rh。例如，步骤a)可在约55至约65℃的温度范围内进行和/或步骤c)，该溶液在约20至约60分钟内冷却至约50℃。而且，该溶液可随后在约20至约60分钟内冷却至约40℃和/或随后在20-60分钟内冷却至约30℃。本领域技术人员将会认识到，在这些方法中可使用核磁共振(mr)或气相色谱(gc)来确定分离材料的有机溶剂含量。本文还提供了包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药物或兽医可接受盐的组合物，其中该药物或兽医可接受盐选自龙胆酸盐(gentisylate)、水杨酸盐、二盐酸盐和乙二磺酸盐。本文还提供了包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药物或兽医可接受盐的组合物，用于治疗h4介导病症，其中该药物或兽医可接受盐选自龙胆酸盐、水杨酸盐、二盐酸盐和乙二磺酸盐。本文还提供了n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受盐、溶剂化物或水合物，用于治疗患者的特异性皮炎，其中30mg、30mg或以下、15mg至30mg、5mg至15mg或1mg至5mg的该n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受盐、溶剂化物或水合物每日一次施用于患者。例如，在一种实施方式中，该组合物包含龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。在另一种实施方式中，该组合物包含水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。在另一种实施方式中，该组合物包含二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物。在另一种实施方式中，该组合物包含乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物。本文还提供了包含任意一种组合物和药学上可接受载体或稀释剂的药物组合物。类似地，还考虑了包含有效量的任意这些组合物或药物组合物的剂型。作为非限制性实例，该剂型可以是粉末胶囊形式、胶囊、片剂、液体、粉末、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠、喷雾剂、注射剂和液体制剂。本文还提供了用于治疗h4介导的疾病或病症的组合物、药物组合物或剂型以及通过向有此需求的患者施用有效量的本文所述任意组合物、药物组合物和/或剂型来治疗h4介导的疾病或病症的方法。作为非限制性实例，h4介导的疾病或病症选自炎性皮肤病(即，特异性皮炎或银屑病)，瘙痒的疾病(即，风疹或尿毒症瘙痒)，呼吸疾病(即，哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎)，心脏疾病(即，心肌缺血)，胃肠道炎性疾病(即，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)，癌症，关节疾病(即，风湿性关节炎或银屑病关节炎)，肾脏疾病(即，糖尿病肾病)，疼痛病症(即，炎性疼痛或神经疼痛)，膀胱过度活动病症，前庭病症(即，眩晕或耳鸣)，黄斑变性病症，炎性眼病(即，结膜炎或葡萄膜炎)，以及其他涉及免疫和炎症的疾病(即，多发性硬化、肥大细胞增多症或者炎性或系统性红斑狼疮)。在一些实施方式中，h4介导的疾病或病症选自特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。在一些优选的实施方式中，该疾病或病症是银屑病、特异性皮炎或其他瘙痒症。该组合物、药物组合物或剂型可经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、或皮下给药途径向患者施用。例如，可每日一次向患者施用该组合物、药物组合物或剂型。该组合物、药物组合物或剂型可按约1mg至约60mg的剂量施用(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约10至约60mg的剂量、约5mg至约50mg的剂量、约1mg至约10mg的剂量、约3mg至约15mg的剂量、约5mg至约20mg的剂量和/或约10mg至约30mg的剂量施用。任意该组合物、药物组合物、或剂型可按约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下、或眼内施用(例如，约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml)。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型可按约0.05至约100mg/ml的剂量、约0.01至约90mg/ml的剂量、约0.005至约10mg/ml的剂量、约0.05至约15mg/ml的剂量、约0.5至约20mg/ml的剂量、约10至约30mg/ml的剂量施用。任意该组合物、药物组合物或剂型可与一种或多种另外的治疗剂一起施用于患者。作为非限制性实例，所述一种或多种另外的治疗剂选自组胺h1受体拮抗剂(即，非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、美吡拉敏和苯海拉明)；组胺h3受体拮抗剂；组胺h2受体拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂(即，孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特)；磷酸二酯酶抑制剂(即，pde4磷酸二酯酶抑制剂例如阿普斯特或罗氟司特)；神经传递素再摄取抑制剂；5-脂氧酶(5-lo)抑制剂；5-脂氧酶活化蛋白(flap)抑制剂；α1和α2-肾上腺素受体血管收缩激动剂拟交感剂；毒蕈碱m3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；β2-肾上腺素受体激动剂；双重作用β2/m3剂；黄嘌呤；非甾族抗炎药；酮替芬；cox-1抑制剂(nsaid)和cox-2选择性抑制剂；口服、吸入鼻内和局部糖皮质类固醇；对内生炎性实体活跃的单克隆抗体；抗肿瘤坏死因子(抗-tnf-α)剂；粘附分子抑制剂包括vla-4拮抗剂；激肽-b1-和b2-受体拮抗剂；免疫抑制剂；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂；速激肽nk1、nk2和nk3受体拮抗剂；弹性蛋白酶抑制剂；腺苷a2a受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；作用于多巴胺受体的化合物；nfκb通路调节剂；可分类为粘液溶解或镇咳药的试剂；抗生素；细胞因子信号通路调节剂；前列腺素通路调节剂；趋化因子受体cxcr1和cxcr2拮抗剂；趋化因子受体ccr3、ccr4和ccr5拮抗剂；胞质和可溶性磷脂酶a2(cpla2和spla2)抑制剂；磷酸肌醇-3-激酶抑制剂；hdac抑制剂；p38抑制剂；cxcr2拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂；抗-白介素17(抗-il-17)剂；抗-白介素4受体(抗-il4r)剂；抗-白介素31(抗-il-31)剂；crth2拮抗剂(即，adc3680，nvp-qav680，和oc459)；及其组合。本文还提供了通过向患者每日一次施用30mg或以下的zpl-389来治疗患者的特异性皮炎的方法。例如，通过向患者每日一次施用15mg至30mg的zpl-389来治疗患者的特异性皮炎的方法，或通过向患者每日一次施用5mg至15mg的zpl-389来治疗患者的特异性皮炎的方法，或通过向患者每日一次施用1mg至5mg的zpl-389来治疗患者的特异性皮炎的方法。本文还提供了通过向患者每日一次施用30mg的zpl-389来治疗患者的特异性皮炎的方法。例如，zpl-389可口服施用，即，以选自粉末胶囊、胶囊、片剂、液体、粉末、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠、喷雾剂和液体制剂的形式。在一种实施方式中，将30mg的zpl-389每日一次口服施用于罹患中度至严重特异性皮炎(湿疹的最常见形式)的患者。8周治疗之后，与安慰剂相比，患者的炎症表现出临床和统计学显著减轻，例如通过湿疹面积和严重性指数减小、特异性皮炎评分改善和体表面积改善所证明。以前相隔12小时施用两次单剂量的zpl-389，显示其在治疗中度哮喘中没有效果。具体来说，在一个人肺过敏原试验中，相隔12小时向中度哮喘患者施用两次单剂量36mg的zpl-389，没有观察到效果。由于在该剂量的失败，本领域技术人员将增大施用于该患者的zpl-389量，试图找到有效的口服剂量。另外，本领域技术人员还将试图利用不同的施用途径，从而利用zpl-389治疗炎症，因为已经显示口服施用zpl-389对于治疗哮喘没有效果(另一种炎症)。因此，令人吃惊且出人意料的发现以30mg的较低剂量每日一次口服施用zpl-389能有效治疗特异性皮炎，这是一种与哮喘具有某些相同的病理学的炎症(参见以下实施例10)。n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺、其药学上可接受盐以及包含其的药物组合物可用于治疗h4介导的疾病或病症。但是，预计在本文所述任何组合物、药物组合物和/或剂型(例如片剂)中，该杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的存在会损害该组合物、药物组合物和/或剂型在治疗h4介导的疾病或病症中的效果。该杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺(也称为pf-04360799)可能导致患者出现不希望的副作用以及其他负面结果。具体来说，这种杂质可能是致癌的和/或导致皮肤刺激性或敏感性。因此，预计最大程度减少本文所述任意组合物、药物组合物和/或剂型(例如片剂)中的该杂质的量对于治疗h4介导的疾病或病症是有利的。n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺和该杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺在结构上类似。它们的结构中唯一的区别在于，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺中的环丙基甲基基团在杂质中被n-丁基基团替代。结果是，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺和该杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的物理化学性质(例如，分配系数(logp)、总表面极性(tpsa)、沸点、熔点、pka等)类似。由于它们的物理化学性质类似，所以用传统方式例如hplc或柱色谱来分离n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺和该杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺是不切实际的。因此开发n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的超纯组合物及其盐对于开发治疗h4介导的疾病或病症的可靠方法而言非常关键。已经发现，在制备包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药学上可接受盐的组合物中，在纯化/干燥阶段过程中使用潮湿惰性气体是制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺超纯组合物的可靠方法。例如，已经发现，使用潮湿惰性气体是制备包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的超纯组合物的可靠方法。本文还提供了包含治疗有效量的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的片剂。在一些实施方式中，该治疗有效量为1至100mg、1至60mg或30mg。在另一些实施方式中，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺为酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的形式。在各种实施方式中，片剂中酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的治疗有效量为1-175mg。例如，1至约110mg、约52mg、约17.2mg、约5.2mg或约1.7mg。在另一些实施例中，1至110mg、52mg、17.2mg、5.2mg或1.7mg。参见以下实施例11-14。本领域中已知的任意合适方法都可用于配制该片剂。在一些实施方式中，该片剂通过干法成粒配制方法制备。在另一些实施方式中，该片剂通过湿法成粒配制方法、直接压制配制方法或湿气活化的干法成粒配制方法制备。作为非限制性实例，该片剂可进一步包含一种或多种另外的组分，例如微晶纤维素(mcc)、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、无水磷酸二钙(dcp)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和/或本领域中已知的任意其他赋形剂。本文还提供了包含以下组分的片剂(例如，通过干法成粒方法制备的片剂)：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；和(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙。这些片剂可另外包含羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。可包含本文所用的任意赋形剂可作为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。例如但并不限于此，可包含微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁，作为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。本文还提供了包含以下组分的片剂(例如，通过干法成粒方法制备的片剂)：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；和(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠。本文还提供了一种包含以下组分的片剂(例如，通过干法成粒方法制备的片剂)：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(e)约1％重量的润滑剂。本文还提供了包含治疗有效量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物和本发明一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的片剂，用于治疗患者的特异性皮炎，其中该片剂每日一次向患者施用。本文还提供了包含以下组分的片剂(例如，通过干法成粒方法制备的片剂)：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(e)约1％重量的硬脂酸镁。本文还提供了包含以下组分的片剂(例如，通过湿法成粒方法制备的片剂)：(a)约51.5％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约19.75％重量的微晶纤维素；和(c)约19.75％重量的无水磷酸二钙。这些片剂可另外包含羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和/或硬脂酸镁。可包含本文所用的任意赋形剂作为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。例如但并不限于此，可包含微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和/或硬脂酸镁，作为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。本文还提供了通过向患者每日一次施用包含治疗有效量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的片剂来治疗患者的特异性皮炎的方法。作为非限制性实例，该治疗有效量的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg。作为非限制性实例，本文所述的片剂可包含1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5、100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5、107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、ill、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、165.5、166、166.5、167、167.5、168,168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5或175mg的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。本文所述的任意片剂可包含约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。本文所述的任意片剂可包含约0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％重量的微晶纤维素。本文所述的任意片剂可包含约0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％重量的无水磷酸二钙。除非另外指明，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本申请所属领域技术人员普遍理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数的情况，除非上下文中有清楚的另外表述。虽然在本申请的实践和测试中可使用与本文所述类似或等同的方法和材料，但以下所述为合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他文献都通过参考结合于此。本文引用的文献并非作为所要求的申请的现有技术。对于冲突的情况，以本说明书包括定义为准。而且，各种材料、方法和实施例仅为说明性而非限制性。通过以下详细说明并结合实施例，本申请的其他特征和优点将是显而易见的。附图简要描述图1显示酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的pxrd。图2显示酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的pxrd峰列表。图3显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)在dmso-d6中的1hnmr。图4显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的ir光谱。图5显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的dsc温谱图。图6显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的tga/sdta温谱图。图7显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的tga/ms温谱图。图8显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的lcms纯度分析。图9显示超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的dvs分析。图10显示龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的pxrd。图11显示龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在dmso-d6中的1hnmr。图12显示龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的tga分析。图13显示龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的tgms分析。图14显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的pxrd。图15显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的pxrd峰列表。图16显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在dmso-d6中的1hnmr。图17显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的ir光谱。图18显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的tga分析。图19显示水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的tgms分析。图20显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的pxrd。图21显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的pxrd峰列表。图22显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在dmso-d6中的1hnmr。图23显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的ir光谱。图24显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的tgs/sdta分析。图25显示二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的tgms分析图26显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的pxrd。图27显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的pxrd峰列表。图28显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在dmso-d6中的1hnmr。图29显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在ir光谱。图30显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的tga/sdta分析。图31显示乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的tgms分析。图32显示调整的30mg干法和湿法成粒配制片剂(参见以下实施例15和16)在0.01mhcl中的溶出实验结果的比较。图33显示调整的30mg干法和湿法成粒配制片剂(参见以下实施例15和16)在ph6.8缓冲液中的溶出实验结果的比较。发明详述如本领域技术人员所理解的，任意多晶型或包含多晶型的组合物的pxrd峰会根据实验条件和/或仪器操作者的技能/经验水平而改变。如本文所用，在引用多晶型或包含多晶型的组合物的pxrd峰的上下文中使用术语“约”时，是指该引用的峰+/-0.2度的2θ角。如本文在其他上下文中所用，除非另外指明，否则术语“约”是指该引用的值，例如，量、剂量、温度、时间、百分比等+/-10％、+/-9％、+/-8％、+/-7％、+/-6％、+/-5％、+/-4％、+/-3％、+/-2％或+/-1％。如本文所用，短语“潮湿惰性气体”是指相对水湿度大于约40％(即，＞40％rh)的惰性气体，。例如，该潮湿惰性气体可约为45％至约99％rh、约50％至约99％rh、约55％至约99％rh、约60％至约99％rh、约65％至约99％rh、约66％至约99％rh、约67％至约99％rh、约68％至约99％rh、约69％至约99％rh、约70％至约99％rh、约71％至约99％rh、约72％至约99％rh、约73％至约99％rh、约74％至约99％rh、约75％至约99％rh、约80％至约99％rh、约85％至约99％rh、约90％至约99％rh、约75％至约99％rh、约80％至约99％rh。在另一些实施方式中，该潮湿惰性气体约为40％rh至约60％rh、约45％rh至约65％rh、约50％rh至约70％rh、约55％rh至约75％rh、约60％rh至约80％rh、约65％rh至约85％rh、约70％rh至约90％rh、约75％rh至约95％rh、约88％rh至99％rh。例如，潮湿惰性气体可通过将水引入容纳正进行纯化的组合物的设备来提供。例如，可将在惰性气流下进行纯化的组合物置于附带盛水容器的真空烘箱中。例如，该惰性气体是氮气或氩气。在一种优选的实施方式中，该惰性气体是氮气。在另一种实施方式中，该惰性气体是氮气，其相对水湿度大于约40％，例如，41％rh、42％rh、43％rh、44％rh、45％rh、46％rh、47％rh、48％rh、49％rh、50％rh、51％rh、52％rh、53％rh、54％rh、55％rh、56％rh、57％rh、58％rh、59％rh、60％rh、61％rh、62％rh、63％rh、64％rh、65％rh、66％rh、67％rh、68％rh、69％rh、70％rh、71％rh、72％rh、73％rh、74％rh、75％rh、76％rh、77％rh、78％rh、79％rh、80％rh、81％rh、82％rh、83％rh、84％rh、85％rh、86％rh、87％rh、88％rh、89％rh、90％rh、91％rh、92％rh、93％rh、94％rh、95％rh、96％rh、97％rh、98％rh或99％rh。如本文所用，当其关于“超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)”，以及其他包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺、或其盐/溶剂化物(例如，水合物)的组合物等时，术语“超纯”是指该化合物和/或其盐/溶剂化物的高纯形式。例如，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺、酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或其任意其他盐/溶剂化物的超纯形式，为大于98％纯、大于99％纯、大于99.5％纯、大于99.6％纯、大于99.7％纯、大于99.8％纯或大于99.9％纯。在一些实施方式中，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺、酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或其任意其他盐/溶剂化物的超纯形式，包含小于1％(即，小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％、0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％、0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％或0.05％)的杂质。在一个非限制性实施例中，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺或酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的超纯形式包含小于1％(即，小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％、0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％、0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％、或0.05％)的4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺，即在另一个实施例中，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺和/或其盐/溶剂化物的超纯形式是超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)。如本文所指，n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的超纯形式(例如，酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物)与美国专利第7943628号中所述的化合物相比具有较高纯度和/或包含较少量的杂质。具体来说，通过美国专利第7943628号中所述的方法制备的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物具有95.4％和96.1％检定纯度(通过lcms测定)。如本文所用，术语“患者”是指包括但并不限于啮齿类动物、狗、牛、羊和灵长类动物的生物。在一种优选的实施方式中，术语“患者”是指人类。如本文所用，术语“治疗”、“处理”等，除非另外指明，是指逆转、减轻、抑制进程或防止该术语所应用的疾病、紊乱或病症，或者这种疾病、紊乱或病症的一种或多种症状，包括施用本文所述的任意组合物、药物组合物或剂型，以防止症状或并发症发作、或减轻症状或并发症、或消除疾病、病症或紊乱。优选治疗是治愈性或改善性的。临床效果可使用湿疹面积和严重指数(easi)来评估。easi评分是用于测定特异性湿疹的程度(面积)和严重性的工具，由面积评分和严重性评分组成。对于身体的四个区域(头部和颈部、躯干、上肢、下肢)各自记录面积评分，为皮肤受湿疹影响的百分比。对于身体的四个区域各自记录严重性评分，为四种迹象的强度评分总和：发红(红斑、炎症)，厚度(硬化、丘疹形成、肿胀)，擦伤(表皮脱落)，苔藓样硬化(皮肤起皱、痒疹结节)。将各身体区域中各种迹象的平均强度评估为：无(0)、轻度(1)、中度(2)和严重(3)。对于各区域，将严重性评分乘以面积评分以及各身体部位不同的乘数：头部和颈部-严重性评分*面积评分*0.1(对于0-7岁的儿童，*0.2)；躯干-严重性评分*面积评分*0.3；上肢-严重性评分*面积评分*0.2；下肢-严重性评分*面积评分*0.4(对于0-7岁的儿童，*0.3)。将各区域的总评分相加以确定最终easi评分。最小easi评分为0，最大easi评分为72(参见hanifinj.m.等exp.dermatol.2001，10(1)：11-8)。临床效果也可使用研究者综合评估(iga)来评估，其为内科医师对身体情况的总体或综合评估并考虑混合损伤类型。iga是一种在指定时间对特异性皮炎的总体严重性的静态评价(不参考基线)。其在指定时间点评估总体疾病严重性(清除、几乎清除、轻度疾病、中度疾病、严重疾病)。其利用临床特征，例如红斑、渗液、丘疹形成和渗出(oozing)/结硬皮。其使得能快速总体评价疾病严重性。另外(或额外地)，临床效果可利用特异性皮炎评分(scorad)来评估，其为一种用于评估湿疹程度和严重性的临床工具。皮肤科医生可以在治疗前后利用这种工具来确定该治疗是否有效。在身体图上用阴影表示受到湿疹影响的部位以确定程度。利用规则9来计算受影响面积(a)占全部身体的百分比(即，头部和颈部9％、上肢各9％、下肢各18％、前躯干18％、后躯干18％、生殖器1％)，并将各面积的评分相加。总面积为“a”，其可能最大值为100％。然后选择代表性的湿疹面积，将发红、肿胀渗出/结硬皮、擦伤痕迹、皮肤变厚(苔藓样硬化)的强度评估为无(0)、轻度(1)、中度(2)或严重(3)。将强度评分相加给出“b”(最大18)。主观症状(即，发痒和失眠)各自由患者或家属利用视觉模拟评分法评分，其中0为不发痒(或不失眠)并且10为可想象的最高程度的发痒(或失眠)。将这些评分相加给出“c”(最大20)。然后将该个体的总评分计算为a/5+7b/2+c(参见dermatology1993，186：23-31)。如本文所用，短语“卡尔指数”是粉末的可压制性和流动行为的指示。如本文所用，短语“治疗有效量”表示施用于宿主或宿主的细胞、组织或器官以实现治疗效果例如改善或治愈效果所必需的量。术语“癌症”是指由肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，例如实体肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。特别地，可通过本申请的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但并不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌，(鳞状细胞，未分化小细胞，未分化大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨瘤性错构瘤，间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰脏(导管腺癌，胰岛瘤，胰高血糖素瘤，促胃液素瘤，类癌瘤(carcinoidtumors)，血管活性肠肽瘤(vipoma))，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波济氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌，肾母细胞瘤(wilm’stumor)，成肾肾母细胞瘤(nephroblastoma)，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎细胞癌，畸胎癌，绒膜癌，肉瘤，间质细胞肿瘤，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管细胞癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤脊索癌，骨软骨瘤(外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质过多)，脑(星型细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，多形式成胶质细胞瘤，少突神经胶质细胞瘤，许旺氏细胞瘤，眼癌，先天性肿瘤)，脊索(纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科医学：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，癌前宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌，浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，粒层细胞-膜细胞肿瘤，卵巢塞-莱二氏细胞肿瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)；血液学的：血液(急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)：皮肤：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波济氏肉瘤，痣性发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，银屑病；和肾上腺：成神经细胞瘤。术语“酒石酸”和“酒石酸盐”是指l-酒石酸及其共轭碱，除非另外指明。本申请涉及包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物为至少98％纯。例如，该组合物为至少98.1％纯、至少98.2％纯、至少98.3％纯、至少98.4％纯、至少98.5％纯、至少98.6％纯、至少98.7％纯、至少98.8％纯、至少98.9％纯、至少99.0％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。在一种实施方式中，可将酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物重结晶以提高该化合物的纯度。本申请还涉及包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物进一步包含小于1％的杂质，4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺(例如，小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％,0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％.0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的该杂质)。例如，本申请还涉及包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物可包含小于1％的杂质，4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺(例如，小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％,0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％、0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的该杂质)。在一些实施方式中，包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物还包含小于1％的4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，进一步包含小于0.5％的甲醇(例如，小于0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％.0.03％、0.02％或0.01％的甲醇)。作为非限制性实例，该组合物包含约0.01％至约0.05％的甲醇、约0.02％至约0.06％的甲醇、约0.03％至约0.07％的甲醇、约0.04％至约0.08％的甲醇、约0.05％至约0.09％的甲醇、约0.01％至约0.05％的甲醇、约0.05％至约0.1％的甲醇、约0.05％至约0.15％的甲醇、约0.05％至约0.2％的甲醇、约0.05％至约0.25％的甲醇、约0.1％至约0.2％的甲醇、约0.1％至约0.3％的甲醇、约0.1％至约0.4％的甲醇、约0.2％至约0.3％的甲醇、约0.2％至约0.4％的甲醇、约0.2％至约0.5％的甲醇、约0.3％至约0.4％的甲醇、约0.3％至约0.4％的甲醇或约0.4％至约0.5％的甲醇。本申请涉及包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中该组合物为至少98％纯或其中该组合物包含小于1％的杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其中该组合物包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型，其通过2θ角为约6.7、9.2、22.4和24.4度的粉末x射线衍射峰(即，pxrd峰)区分。这些组合物可另外通过包含2θ角为具有约13.5和18.7度的pxrd峰的多晶型来区分。例如，该包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物为至少98％纯或包含小于1％的杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺并且通过2θ角为约6.7、9.2、13.5、18.7、22.4和/或24.4度的pxrd峰来区分。类似地，该组合物可另外通过包含具有2θ角为约20.9、21.4、26.8和30.0度的pxrd峰的多晶型来区分。例如，该包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物为至少98％纯或包含小于1％的杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺并且可通过2θ角为约6.7、9.2、13.5、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、26.8和/或30.0度的pxrd峰来区分。在另一种实施方式中，该组合物可另外通过包含具有2θ角为约11.4、15.6、25.0和26.1度的pxrd峰的多晶型来区分。例如，该包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物为至少98％纯或包含小于1％的杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺并且通过2θ角为约6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8和/或30.0度的pxrd峰来区分。在另一种实施方式中，本文所述的任意组合物可另外通过包含具有2θ角为约17.0、21.8和22.0度的pxrd峰的多晶型来区分。例如，该包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物为至少98％纯或包含小于1％的杂质4-n-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺并且通过2θ角为约6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、17.0、18.7、20.9、21.4、21.8、22.0、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8和/或30.0度的pxrd峰来区分。本文所述的任意组合物可与一种或多种药学上可接受载体或稀释剂组合以产生药物组合物。类似地，可将有效量的本文所述任意组合物和/或药物组合物制成剂型。作为非限制性实例，合适的剂型可以选自粉末胶囊形式、胶囊、片剂、液体(例如，用于吸入、注射或口服施用)、粉末(例如用于吸入、注射或口服施用)、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、吸入剂、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜胚珠、喷雾剂、注射剂、液体制剂及其任意组合。例如，该粉末胶囊可包含盛放在羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊中的活性药物成分(api)(该粉末)。在一种实施方式中，该剂型是粉末胶囊形式。在另一种实施方式中，该剂型是片剂形式。该片剂形式可任选包膜。本申请还涉及通过施用有效量的本文所述任意组合物或药物组合物、或任意剂型来治疗h4介导的疾病或病症的方法。本文还提供了本文所述的任意组合物、药物组合物和/或剂型，用于治疗h4介导的疾病或病症。该h4介导的疾病或病症可包括但并不限于炎性皮肤病、发痒的疾病、呼吸疾病、心脏疾病、胃肠道炎性疾病、癌症、关节疾病、肾脏疾病、疼痛病症、膀胱过度活动病症、前庭病症、黄斑变性病症、炎性眼病和/或其他涉及免疫和炎症的疾病。该h4介导的疾病或病症可包括但并不限于炎性皮肤病，例如特异性皮炎和/或银屑病。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是发痒的疾病，例如风疹和/或尿毒症瘙痒。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是呼吸疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性气路疾病和/或过敏性鼻炎。在一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是心脏疾病，例如，心肌缺血。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是胃肠道炎性疾病，例如，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是关节疾病，例如，风湿性关节炎和/或银屑病关节炎。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是肾脏疾病，例如，糖尿病肾病。在另一些实施方式中，该h4介导的疾病或病症是疼痛病症，例如，炎性疼痛和/或神经疼痛。在另一些实施方式中，该h4介导的疾病或病症是前庭病症，例如，眩晕和/或耳鸣。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是炎性眼病，例如，结膜炎和/或葡萄膜炎。在另一种实施方式中，该h4介导的疾病或病症是其他涉及免疫和炎症的疾病，例如，多发性硬化肥大细胞增多症和/或炎性或系统性红斑狼疮。h4介导的疾病或病症的其他实例包括但并不限于，特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌和/或黑色素瘤。在一种优选的实施方式中，h4介导的疾病或病症是银屑病、特异性皮炎和/或其他发痒的病症。本文所述任意组合物、药物组合物和/或剂型可经由口服、局部、静脉内、吸入、耳、膜内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和/或皮下给药途径向患者施用。本文所述任意组合物、药物组合物和/或剂型可按每日(例如，每日1、2或3次)，每周(例如，每周1、2、3、4或5次)，或每月(例如，每月1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次)向患者施用。确定适当的剂量方案在本领域技术人员的常规水平之内。本文所述的任意组合物、药物组合物和/或剂型可按约1mg至约60mg的剂量施用。例如，按1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg的剂量。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型按约1至约10mg、约1至约15mg、约3至约15mg、约5至约15mg、约5至约20mg、约5至约25mg、约5至约30mg、约5至约35mg、约5至约40mg、约5至约45mg、约5至约50mg、约10至约25mg、约10至约30mg、约10至约35mg、约10至约40mg、约10至约50mg、约10至约60mg、约15至约30mg、约15至约35mg、约15至约40mg、约15至约45mg、约20至约35mg、约20至约40mg、约20至约45mg、约20至约50mg、约20至约55mg、约20至约60mg、约25至约40mg、约25至约50mg、约25至约60mg、约30至约45mg、约30至约55mg、约30至约60mg、约35至约60mg、约40至约50mg、约40至约55mg、约40至约60mg、约45至约60mg或约50至约60mg的剂量施用。在一种实施方式中，本文所述的药物组合物和/或剂型可按约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用。例如，按约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml的剂量。在各种实施方式中，该组合物、药物组合物或剂型按0.05至约100mg/ml、约0.01至约90mg/ml、约0.005至约10mg/ml、约0.05至约15mg/ml、约0.5至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约5至约20mg/ml、约10至约25mg/ml、约15至约25mg/ml、约10mg/ml至约30mg/ml、约15至35mg/ml、约20至40mg/ml、约25至45mg/ml、约30至50mg/ml、约35至55mg/ml、约40至60mg/ml、约45至65mg/ml、约50至70mg/ml、约55至75mg/ml、约60至80mg/ml、约65至85mg/ml、约70至90mg/ml、约75至95mg/ml或约80至100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用。本申请还涉及用于治疗的组合物以及通过施用有效量的本文所述任意组合物或药物组合物或任意剂型来治疗h4介导的疾病或病症的方法，其中该组合物、药物组合物、或剂型与一种或多种另外的治疗剂一起施用于患者。例如，所述一种或多种另外的治疗剂可选自组胺h1受体拮抗剂；组胺h3受体拮抗剂；组胺h2受体拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；神经传递素再摄取抑制剂；5-脂氧酶(5-lo)抑制剂；5-脂氧酶活化蛋白(flap)抑制剂；α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感剂；毒蕈碱m3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；β2-肾上腺素受体激动剂；双重作用β2/m3剂；黄嘌呤；非甾族抗炎药；酮替芬；cox-1抑制剂(nsaid)和cox-2选择性抑制剂；口服、吸入鼻内和局部糖皮质类固醇；对内生炎性实体活跃的单克隆抗体；抗肿瘤坏死因子(抗-tnf-α)剂；粘附分子抑制剂包括vla-4拮抗剂；激肽-b1-和b2-受体拮抗剂；免疫抑制剂；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂；速激肽nk1、nk2和nk3受体拮抗剂；弹性蛋白酶抑制剂；腺苷a2a受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；作用于多巴胺受体的化合物；nfκb通路调节剂；可分类为粘液溶解或镇咳药的试剂；抗生素；细胞因子信号通路调节剂；前列腺素通路调节剂；趋化因子受体cxcr1和cxcr2拮抗剂；趋化因子受体ccr3、ccr4和ccr5拮抗剂；胞质和可溶性磷脂酶a2(cpla2和spla2)抑制剂；磷酸肌醇-3-激酶抑制剂；hdac抑制剂；p38抑制剂；cxcr2拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂；抗-白介素17(抗-il-17)剂；抗-白介素4受体(抗-il4r)剂；抗-白介素31(抗-il-31)剂；crth2拮抗剂；及其组合。在一种实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是组胺h1受体拮抗剂，包括但并不限于，非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、美吡拉敏和苯海拉明。在一种实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是白细胞三烯拮抗剂，包括但并不限于，孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。在一种实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是crth2拮抗剂，包括但并不限于，adc3680、nvp-qav680和oc459。在一种实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是磷酸二酯酶抑制剂，包括但并不限于，pde4磷酸二酯酶抑制剂，其可选自阿普斯特、罗氟司特等。本申请还涉及用于治疗的组合物以及通过向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺与一种或多种另外的治疗剂的组合来治疗h4介导病症的方法，所述一种或多种另外的治疗剂包括但并不限于钙调磷酸酶抑制剂、抗-白介素17(抗-il-17)剂、抗-白介素4受体(抗-il-4r)剂、抗-白介素31(抗-il-31)剂及其组合。这些涉及与一种或多种另外的治疗剂的组合的方法可通过本文所述的途径和剂量施用。本申请还涉及通过向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物来治疗h4介导病症的方法，其中该h4介导病症包括但并不限于，特异性皮炎、风疹、银屑病关节炎、眩晕、黄斑变性病、肥大细胞增多症、炎性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、大疱病、胶原性疾病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、神经痛、耳鸣、葡萄膜炎、糖尿病肾病和多发性硬化。这些涉及与一种或多种另外的治疗剂的组合的方法可通过本文所述的途径和剂量施用。本文还提供了包含治疗有效量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的片剂。在各种实施方式中，该治疗有效量的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺为1至100mg。例如1至60mg或30mg。在各种实施方式中，该治疗有效量的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺以相应的盐、溶剂化物和/或水合物施用。例如但并不限于酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。在各种实施方式中，该片剂中的治疗有效量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物为1至175mg。例如，1至110mg、52mg、17.2mg、5.2mg或1.7mg。可使用本领域中已知的任意合适配制方法来制备这些片剂。例如，在一些实施方式中，该片剂通过干法成粒配制方法制备。在另一些实施方式中，该片剂通过湿法成粒配制方法、直接压制配制方法或湿气活化的干法成粒配制方法制备。本文所述的任意片剂可另外包含一种或多种另外的成分，例如微晶纤维素(mcc)、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、无水磷酸二钙(dcp)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和/或本领域中已知的任意其他赋形剂。例如，本文所述的一种合适片剂包含：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；和(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；其中所述片剂通过干法成粒配制方法制备。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；和(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙。这些片剂可另外包含羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。在一些实施方式中，本文所用的任意赋形剂可以是粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。例如但并不限于此，可包含微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁，作为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；和(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(e)约1％重量的润滑剂。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约25.75％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约47.4％重量的微晶纤维素；(c)约17.85％重量的无水磷酸二钙；(d)约8％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(e)约1％重量的硬脂酸镁。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约51.5％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约19.75％重量的微晶纤维素；和(c)约19.75％重量的无水磷酸二钙；其中所述片剂通过湿法成粒配制方法制备。本文所述的另一种合适片剂包含：(a)约51.5％重量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物；(b)约19.75％重量的微晶纤维素；和(c)约19.75％重量的无水磷酸二钙。这些片剂可另外包含羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和/或硬脂酸镁中的一种或多种。在一些实施方式中，本文所用的任意赋形剂可以是粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。例如但并不限于此，可包含微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和/或硬脂酸镁，作为粒内赋形剂、粒外赋形剂、或其组合。在另一些实施方式中，该片剂中微晶纤维素相对于无水磷酸二钙的重量比率约为10:1、9.5:1、9.0:1、8.5:1、8.0:1、7.5:1、7.0:1、6.5:1、6.0:1、5.5:1、5.0:1、4.5:1、3.5:1、3.3:1、3.0:1、2.9:1、2.8:1、2.7:1、2.6:1、2.5:1、2.4:1、2.3:1、2.2:1、2.1:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.3、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:6.5、1:7.0、1:7.5、1:8.0、1:8.5、1:9.0、1:9.5或1:10.0。例如，该微晶纤维素相对于无水磷酸二钙的比率可以是以上任意比率，并且微晶纤维素和无水磷酸二钙可各自为粒内赋形剂、粒外赋形剂或其组合。本文所述的任意片剂可包含以下量的交联羧甲基纤维素钠：约1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％或13.0％重量。类似地，任意片剂可包含以下量的羧甲基淀粉钠：1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％或10.0％重量。在一些实施方式中，该片剂可包含以下量的羟丙基纤维素(hpc)：约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％或6.0％重量。该片剂可包含以下量的润滑剂：约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％重量。该片剂可包含以下量的硬脂酸镁：约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％重量。在一些实施方式中，在本文所述的任意片剂中，酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物和/或任意药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂可仅存在于颗粒内部(即，粒内)或仅存在于颗粒外部(即，粒外)。或者，可采用粒内和粒外载体、稀释剂和/或赋形剂的组合。酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物、药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂中任一项的粒内：粒外的重量比率约为10:1、9.5:1、9.0:1、8.5:1、8.0:1、7.5:1、7.0:1、6.5:1、6.0:1、5.5:1、5.0:1、4.5:1、3.5:1、3.3:1、3.0:1、2.9:1、2.8:1、2.7:1、2.6:1、2.5:1、2.4:1、2.3:1、2.2:1、2.1:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.3、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:6.5、1:7.0、1:7.5、1:8.0、1:8.5、1:9.0、1:9.5或1:10.0。本文还提供了通过每日一次向患者施用包含治疗有效量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的片剂来治疗患者的特异性皮炎的方法。作为非限制性实例，该治疗有效量的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg。作为非限制性实例，本文所述的片剂可包含1、1.5、1.7、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.2、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.2、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5、100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5、107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、111、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、165.5、166、166.5、167、167.5、168、168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5或175mg的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。而且，可使用本文所述的任意组合物、药物组合物和/或剂型来抑制、干预、破坏等组胺结合h4受体的能力。类似地，还可使用任意组合物、药物组合物和/或剂型来抑制、干预、破坏等h4受体激动剂(例如，4-甲基组胺、vuf-8430(硫代氨基亚胺酸2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙酯)或oup-16)或h4受体拮抗剂(例如，噻普酰胺、jnj7777120或vuf-6002(1-[(5-氯-1h-苯并咪唑-2-基)羰基]-4-甲基哌嗪))的结合。异构体本文所述的任意化合物，或药学上可接受盐，或溶剂化物例如水合物或二水合物，或其前药，可作为几何异构体(即，顺-反异构体)、光学异构体或立体异构体例如非对映异构体以及互变异构体存在。因此，应理解本文所述任意组合物、药物组合物或剂型的定义包括对应于其中所含化合物、或药学上可接受盐、或其溶剂化物例如水合物或二水合物的结构式的每种个体异构体，包括顺-反异构体、立体异构体和互变异构体以及它们的外消旋混合物。而且，本文所述的任意组合物、药物组合物或剂型还意图涵盖化学结构的任意比例的所有r-和s-异构体，例如富含一种可能的异构体(即，对映过量或非对映过量)和相应的较小比例的其他异构体。非对映异构体，即非重叠立体化学异构体，可通过常规手段例如色谱、蒸馏、结晶或升华分离。光学异构体可通过按照常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过用光学活性的酸或碱处理来形成非对映异构盐。合适酸的例子包括但并不限于，酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可通过结晶、然后从这些盐中释放出光学活性碱来分离。另一种用于分离光学异构体的方法包括使用最优选的手性色谱柱从而最大程度地分离对映体。另一种可用的方法包括通过使本申请化合物、其药学上可接受盐、或溶剂化物或前药与一种活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸盐反应来合成共价的非对映异构分子。该合成的非对映异构体可通过常规手段例如色谱、蒸馏、结晶或升华来分离，然后水解获得对映异构体纯化合物。本申请的光学活性化合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药可类似地通过利用光学活性的起始材料和/或通过利用手性催化剂来获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。手性拆分技术的例子见述于《手性分离技术，实用途径》(chiralseparationtechniques,apracticalapproach)第二版，g.subramanian，wiley-vch，2001，其通过参考全文结合于此。同位素变体本文所用的元素符号和元素名称还包括所指元素的同位素。尤其是一个、一些、或全部氢都可以是氘。可使用放射性同位素，例如便于跟踪该化合物或其代谢产物在施用之后的去向。制备本申请化合物的方法本申请涉及制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的方法，其包括以下步骤：a)从酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的水溶液中结晶酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺；b)分离该结晶的材料；和c)在潮湿惰性气流下干燥该分离的材料直至该分离材料的水含量为6-10％且存在的任意有机溶剂包含＜0.5％的该分离材料；其中该分离材料包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物。在这些方法中，该分离材料可包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型。例如，该分离的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物多晶型可通过2θ角为约6.7、9.2、22.4和24.4度的pxrd峰区分。这些多晶型可另外通过2θ角为约13.5和18.7度的pxrd峰来区分。例如，该分离的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物多晶型可通过2θ角为约6.7、9.2、13.5、18.7、22.4和/或24.4度的pxrd峰来区分。类似地，这些多晶型可另外通过2θ角为约20.9、21.4、26.8和30.0度的pxrd峰来区分。例如，该分离的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物多晶型可通过2θ角为约6.7、9.2、13.5、18.7、20.0、21.4、22.4、24.4、26.8和/或30.0度的pxrd峰来区分。本文还提供了用于制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的方法，包括以下步骤：a)向一定体积的纯化水中加入一定量的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺(2r,3r)以产生第一溶液并温热至50℃以上的温度(例如约55℃至约65℃)；b)向该第一溶液加入有机溶剂以产生第二溶液；c)将该第二溶液冷却至40-60℃(例如，在约20至约60分钟、约30至90分钟、约45至180分钟、约60至240分钟的时间内冷却至约50℃，或在约20至约60分钟、约30至90分钟、约45至180分钟、约60至240分钟的时间内冷却至约40℃，或在约20至约60分钟、约30至90分钟、约45至180分钟、约60至240分钟的时间内冷却至约30℃)以产生浆液；d)逐步冷却该浆液至20-35℃；e)分离该浆液；f)洗涤该分离材料；和g)在潮湿惰性气流下干燥该分离材料直至该分离材料的水含量为6-10％且存在的任意有机溶剂包含＜0.5％的该分离材料；其中该分离材料包含酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型。该分离的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物、或其多晶型中的有机溶剂量可采用核磁共振(nmr)或气相色谱(gc)测定。对于本文所述的任意制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的方法，该酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的水溶液用有机溶剂处理。例如，该有机溶剂可以是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。在一种优选的实施方式中，该有机溶剂是甲醇。对于本文所述的用于制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的任意方法，该分离材料在潮湿惰性气流下干燥，其中该惰性气体是例如氩气、氮气或氦气。在一种优选的实施方式中，该惰性气体是氮气。对于本文所述的用于制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的任意方法，干燥室(即该分离材料在潮湿惰性气流下进行干燥的场所)中的相对水湿度为大于约40％rh。例如，干燥室中的相对湿度可约为45％至约99％rh，约50％至约99％rh，约55％至约99％rh，约60％至约99％rh，约65％至约99％rh，约66％至约99％rh，约67％至约99％rh，约68％至约99％rh，约69％至约99％rh，约70％至约99％rh，约71％至约99％rh，约72％至约99％rh，约73％至约99％rh，约74％至约99％rh，约75％至约99％rh，约80％至约99％rh，约85％至约99％rh，约90％至约99％rh，约75％至约99％rh，约80％至约99％rh。在另一些实施方式中，干燥室中的相对湿度可约为40％rh至约60％rh，约45％rh至约65％rh，约50％rh至约70％rh，约55％rh至约75％rh，约60％rh至约80％rh，约65％rh至约85％rh，约70％rh至约90％rh，约75％rh至约95％rh或约88％rh至99％rh。对于本文所述的用于制备酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的方法，通过逐渐冷却酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的水溶液来结晶酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。类似地，在另一种实施方式中，通过逐渐冷却酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的多晶型的水溶液来结晶酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的多晶型。治疗方法本申请涉及用于治疗h4介导的疾病或病症的组合物以及治疗h4介导的疾病或病症的方法。任意该组合物、药物组合物、剂型和/或其任意组合可用于治疗这些h4介导的疾病或病症。类似地，任意该组合物、药物组合物、剂型和/或其组合是用于治疗h4介导的疾病或病症。该h4介导的疾病或病症包括但并不限于以下疾病和病症：炎性皮肤病、发痒的疾病和病症、呼吸疾病、心脏疾病、胃肠道炎性疾病、癌症、关节疾病、肾脏疾病、疼痛病症、膀胱过度活动病症、前庭病症、黄斑变性病症、炎性眼病和其他涉及免疫和炎症的疾病。作为非限制性实例，该炎性皮肤病是特异性皮炎或银屑病；发痒的疾病是风疹或尿毒症瘙痒；呼吸疾病是哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎；心脏疾病是心肌缺血；胃肠道炎性疾病是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；关节疾病是风湿性关节炎或银屑病关节炎；肾脏疾病是糖尿病肾病；前庭病症是眩晕或耳鸣；炎性眼病是结膜炎或葡萄膜炎；其他涉及免疫和炎症的疾病是多发性硬化，肥大细胞病，或者炎性或系统性红斑狼疮。另外，任意该组合物或药物组合物或其任意组合可用于治疗选自以下的h4介导的疾病或病症：大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、尿毒症瘙痒、瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、sjogren-larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌和黑色素瘤。药学上和兽医可接受盐本申请涉及包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药学上和/或兽医可接受盐的组合物。药学上和/或兽医可接受盐是指被认为可接受用于临床和/或兽医应用的本文所述任意化合物的盐。典型的药学上可接受盐包括那些通过将该化合物与矿物酸或有机酸或有机碱或无机碱反应而制备的盐。这些盐分别被称为酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的任意方法制备。药学上可接受盐是，例如在《雷明顿药物科学》第17版(alfonsor.gennaro(编辑)，mack出版公司，easton，宾夕法尼亚州，美国)及其更近期的版本中以及在《药物技术百科全书》(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology)中描述和讨论的那些，它们都通过参考结合于此。例如，药学上和/或兽医可接受盐可包括但并不限于，与以下酸形成的酸加成盐包括单盐和二盐：无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；有机酸，例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟脑硫酸、异连硫酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、呋喃甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酰酸、褐藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸，例如苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、甲磺酸或萘磺酸。另外，本文所述的该药学上和/或兽医可接受盐包括单盐和二盐还包括它们的相应溶剂化物，例如水合物和二水合物。在一种实施方式中，该组合物包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的龙胆酸盐、水杨酸盐、二盐酸盐和/或乙二磺酸盐。包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药学上和/或兽医可接受盐的药物组合物可另外包含一种或多种药物和/或可接受载体和/或稀释剂。类似地，可以将有效量的本文所述包含n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的药学上和/或兽医可接受盐例如龙胆酸盐、水杨酸盐、二盐酸盐或乙二磺酸盐的任意组合物或其任意药物组合物制成剂型。作为非限制性实例，合适的剂型可选自粉末胶囊形式、胶囊、片剂、液体(例如，用于吸入、注射或口服施用)、粉末(例如，用于吸入、注射或口服施用)、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠、喷雾剂、注射剂、液体制剂，及其任意组合。例如，粉末胶囊可以在羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊中容纳活性药物成分(api)(粉末)。在一种实施方式中，该剂型是粉末胶囊形式。在另一种实施方式中，该剂型是片剂形式。该片剂形式可任选包膜。药物组合物和剂型本文还提供了包含本申请的至少一种组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药作为活性成分，以及可任选的一种或多种药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物。本申请的该组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药可单独或与学上可接受载体、稀释剂或赋形剂组合，以单剂量或多剂量方式施用。合适的药学上可接受载体、稀释剂和赋形剂包括但并不限于，惰性固体稀释剂或填充剂、灭菌水溶液和各种有机溶剂。本文所述的任意组合物或药物组合物可与药学上可接受载体或稀释剂以及任意其他已知的助剂和赋形剂一起按照常规技术例如《雷明顿：药物科学和实践》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)(第21版，2000，lippincottwilliams&wilkins)中所揭示的那些进行配制，该文献全文结合于此。通过将本文所述的组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂组合而形成的药物组合物可按各种剂型容易地施用，例如片剂、粉末(例如，用于吸入，注射或口服施用)、锭剂、糖浆剂、栓剂、可注射溶液等。在粉末中，例如用于吸入、注射或口服施用，所述载体是细分固体，例如与细分的活性组分形成混合物的微晶纤维素或淀粉。在片剂中，将活性组分与具有所需结合性质的载体按合适比例混合并压制成所需的形状和大小。该组合物或药物组合物可特别地制备用于通过任意合适的途径施用，例如口服和胃肠外(包括吸入、耳、粘膜内皮下肌肉内鞘内静脉内和皮内)途径。应该认识到，优选的途径将取决于待治疗对象的身体状况和年龄、待治疗病症的性质和所选的活性成分。用于口服施用的组合物或药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉末(例如用于吸入、注射或口服施用)和颗粒。适当时，按照本领域技术人员熟知的方法可将它们制备成具有包衣例如肠溶性或美观性包衣，或者可将它们制备成能提供活性成分的控制释放，例如熟知持续或长期释放。在一些实施方式中，用于口服施用的组合物或药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉末和颗粒。片剂可任选用水性薄膜例如ii制备，包括但并不限于ii(棕色)或ii(白色)。对于片剂或胶囊形式的口服施用，本文定义的组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药可适当地与一种或多种口服、非毒性、药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂组合。合适的载体、稀释剂和赋形剂包括但并不限于，填充剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、助流剂(例如二氧化硅)、调味剂和着色剂。合适的粘结剂包括，例如微晶纤维素(例如，avicelph200lm、ph112、ph1o1、ph102、ph103、ph113、ph105、ph200、dg)、甘露醇，磷酸二钙、无水磷酸二钙、聚维酮、乳糖、葡萄糖、淀粉、白明胶、金合欢胶、黄耆胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括，例如二山嵛酸甘油酯氢化植物油油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。另外的用于胶囊的赋形剂包括聚乙二醇或脂类。对于固体组合物或药物组合物(如片剂)的制备，将本申请的活性组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药，与一种或多种赋形剂例如上述那些以及其他药物稀释剂例如水混合，从而制备包含组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药的均相混合物的固体预制剂组合物。术语“均相”理解为表示该组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药均匀分散于整个组合物中，因此该组合物可容易地再细分成等效的单位剂型例如片剂或胶囊。用于该组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药的口服或胃肠外施用的液体组合物包括，例如，水溶液、糖浆剂、酏剂、水性或油性悬浮剂，以及与食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳剂。合适的用于水性悬浮剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶，例如黄耆胶、海藻酸盐、金合欢胶、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、白明胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。用于胃肠外给药的组合物或药物组合物包括灭菌的水性和非水性可注射溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂以及灭菌粉末，例如用于吸入、注射或口服施用，在使用之前在灭菌的可注射溶液或悬浮液中复溶。对于胃肠外施用，可采用在芝麻油或花生油、水性丙二醇中或在灭菌水溶液中包含组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药的溶液。这些水溶液在需要时应适当缓冲，并且该液体稀释剂首先与足量盐水或葡萄糖形成等渗。这些特定的水溶液尤其适合静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。油性溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液在灭菌条件下的制备可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地实现。还考虑贮库型注射组合物或药物组合物在本申请范围之内。除了上述成分以外，该组合物或药物组合物、或其药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药可任选包含一种或多种另外的成分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。但是，在一些实施方式中，本文所述的该超纯组合物被容纳在白色hpmc胶囊中，不含任意其他配方组分。而且，这些剂型可任选包膜。本文所述任意组合物、或其药物组合物的合适剂型将取决于患者的年龄和状况、待治疗的疾病严重性、以及执业医师熟知的其他因素。该组合物或药物组合物可经由许多途径施用于患者，包括但并不限于，经由口服、局部、吸入、耳、粘膜内、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、或皮下施用途径。另外，不同的剂量方案，例如每两日、每日或间隔，例如周间隔，将取决于上述因素。该组合物或药物组合物可作为大丸药施用(即，整个每日剂量一次性施用)或者一天两次或更多次施用分剂量。本领域医师考虑已知的因素，例如被治疗患者的体重、年龄和状况，痛苦严重性和特定施用途径，能作出基于上述剂量范围的变化。本申请组合物、或药学上可接受盐、或其溶剂化物例如水合物或二水合物、或前药，还可按单剂量或多剂量的包含一种或多种单独的其他活性物质、或与药学上可接受载体、稀释剂、或赋形剂组合的药物组合物方式制备。该合适的药学上可接受载体、稀释剂和赋形剂如本文所述，并且所述一种或多种其他活性物质可以是任意活性物质，或优选是本文所述的活性物质。制剂本申请还涉及开发可规模放大、稳健的、可加工的包含zpl-389的固体制剂以及用于制备这些制剂的方法。例如，该制剂可为本文所述的任意形式(片剂、丸剂、胶囊等)。例如，该zpl-389制剂可为片剂形式，包含约1至100mg的zpl-389，约1至90mg的zpl-389，约1至80mg的zpl-389，约1至70mg的zpl-389，约1至60mg的zpl-389，约1至50mg的zpl-389，约1至40mg的zpl-389，约1至30mg的zpl-389，约1至20mg的zpl-389，或约1至10mg的zpl-389。在某些实施方式中，该制剂可包含3mg，10mg或30mg的zpl-389。要确保含量均匀(cu)，将目标片剂重量保持在100mg-500mg(即，100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg)以实现超过1％的载药量。例如，该稳健的可加工的包含zpl-389的制剂可通过干法成粒(例如碾压或重压和研磨)、湿法成粒、直接压制和/或湿气活化的干法成粒制备。可采用本领域已知的任意合适的配制方法。干法成粒涉及不使用液体溶液来形成颗粒。这要求对活性药物成分(api)/药学上可接受载体、稀释剂和/活赋形剂粉末进行压制和致密化。恰当压制粉末之后，可使它们通过研磨和最终掺混，然后压片。湿法成粒涉及通过在粉末层上加入成粒液来形成颗粒，粉末层可受推进器、一个或多个螺杆和/或空气影响。形成颗粒之后，通过干燥除去成粒液。直接压制涉及将api与一种或多种药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂掺混，然后进行压制。湿气活化的干法成粒涉及两个阶段：(1)结块和(2)湿气分散。在结块过程中，将api的主要部分与一种或多种药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂掺混。在下一阶段中，在掺混的同时在掺混物上以小液滴喷洒少量水，形成潮湿团块。加入api的剩余部分和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂，并与潮湿团块掺混。各种zpl-389制剂及其特性的总结如表1中所示详述。表1.zpl-389制剂的总结通过改变zpl-389相对于任意药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂的比率；改变任意药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂；和/或改变粒内和/或粒外药学上可接受载体、稀释剂和/或赋形剂的比率，可以对上述任意制剂进行其他改进和/或变化。确定对该制剂的适当改进和/或变化在本领域技术人员的常规水平之内。可将通过干法成粒(碾压或重压和研磨)、湿法成粒、直接压制或湿气活化的干法成粒制备的包含zpl-389的制剂与本领域中已知的任意合适的口服非毒性药学上可接受载体组合，所述药学上可接受载体包括但并不限于乙醇、甘油、水等。而且，在适当时可向该混合物加入本领域中已知的任意合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、调味剂和/或着色剂。合适的粘结剂包括但并不限于微晶纤维素(例如，avicelph200lm、ph112、ph1o1、ph102、ph103、ph113、ph105、ph200、dg)、甘露醇、磷酸二钙、无水磷酸二钙或聚维酮。润滑剂包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、脂肪酸(例如，硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸)、二山嵛酸甘油酯氢化植物油油酸钠、硬脂酸钠、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠。崩解剂包括，例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。合适的助流剂包括，例如二氧化硅。可对本文公开的片剂制剂进行评估以供将来开发和以许多方式进行规模放大。例如，可测定并评价该片剂的物理特性，例如整体强度(api的量)、整体重量、硬度、易碎性、同质性、可制造性等。另外，还可通过如以下实施例15中所述的溶出特性来评价该片剂。通过改变崩解剂、制剂中的崩解剂的量和/或粒内和粒外赋形剂水平的比率，可实现对本文所述任意制剂的溶出曲线的改进。例如，该制剂可包含约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％重量的崩解剂。本领域技术人员将会认识到，对于通过不同配制方法制备的片剂，溶出特性是其中的一项重要区别。还可通过片剂的崩解特性来对其进行评价。例如，以下实施例11-16中所述的片剂首先从片剂中心崩解，并在几秒或几分钟的量级内完全崩解，通常约1-10分钟。联合治疗本文所述任意组合物和/或药物组合物可经由本文所述任意剂型和途径施用于患者，还可与一种或多种另外的治疗剂一起施用于患者，该治疗剂选自组胺h1受体拮抗剂；组胺h3受体拮抗剂；组胺h2受体拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；神经传递素再摄取抑制剂；5-脂氧酶(5-lo)抑制剂；5-脂氧酶活化蛋白(flap)抑制剂；α1和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感剂；毒蕈碱m3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；β2-肾上腺素受体激动剂；双重作用β2/m3剂；黄嘌呤；非甾族抗炎药；酮替芬；cox-1抑制剂(nsaid)和cox-2选择性抑制剂；口服、吸入鼻内和局部糖皮质类固醇；对内生炎性实体活跃的单克隆抗体；抗肿瘤坏死因子(抗-tnf-α)剂；粘附分子抑制剂包括vla-4拮抗剂；激肽-b1-和b2-受体拮抗剂；免疫抑制剂；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂；速激肽nk1，nk2和nk3受体拮抗剂；弹性蛋白酶抑制剂；腺苷a2a受体激动剂；尿激酶抑制剂；作用于多巴胺受体的化合物；nfκb通路调节剂；可分类为粘液溶解或镇咳药的试剂；抗生素；细胞因子信号通路调节剂；前列腺素通路调节剂；趋化因子受体cxcr1和cxcr2拮抗剂；趋化因子受体ccr3、ccr4和ccr5拮抗剂；胞质和可溶性磷脂酶a2(cpla2和spla2)抑制剂；磷酸肌醇-3-激酶抑制剂；hdac抑制剂；p38抑制剂；cxcr2拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂；抗-白介素17(抗-il-17)剂；抗-白介素4受体(抗-il4r)剂；抗-白介素31(抗-il-31)剂；crth2拮抗剂；及其组合。在一些实施方式中，组胺h1受体拮抗剂包括但并不限于，非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、美吡拉敏和苯海拉明。在一些实施方式中，白细胞三烯拮抗剂包括但并不限于，孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。在一些实施方式中，crth2拮抗剂包括但并不限于，adc3680、nvp-qav680和oc459。在一些实施方式中，pde4磷酸二酯酶抑制剂包括但并不限于，阿普斯特和罗氟司特。如本文定义，本文所述的组合物或药物组合物、或药学上可接受盐、或溶剂化物例如水合物或二水合物、或其前药，还可有利地用于与其他已知的治疗方法组合，例如，施用荷尔蒙或肿瘤细胞破坏途径，尤其是电离辐射。一般方法可按照美国专利第7943628号中所述的方式制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺，其通过参考全文结合于此。例如，可通过使氨甲酸叔丁基[(3r)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酯与环丙基甲基胺和二异丙基乙基胺在n-甲基-2-吡咯烷酮中反应来制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。随后在在酸性条件下(hcl在二氧杂环己烷和甲醇中)除去叔丁基氧基羰基保护基团提供n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。可通过使2-氨基-4,6-二氯嘧啶和氨甲酸叔丁基(r)-甲基(吡咯烷-3-基)酯与三乙胺在异丙醇中反应来制备氨甲酸叔丁基[(3r)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酯(参见美国专利第7943628号)。通过盐筛选程序鉴别n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的潜在可用盐。盐初筛用32种反离子按相对于api的1：1化学计量比进行。大多数实验得到无定形粉末或油状物质。但是，一些实验得到晶体固体。通过短期加速的应力孵育，对这些固体的物理稳定性进行评价。这种应力测试的结果是，一些样品回复到无定形粉末或是吸湿至变成潮解水平。对稳定、非吸湿性盐进行更详尽的物理化学分析，然后选择最终候选。除了一比一化学计量以外，还试图制备二比一计量的盐。在这些实验中测试的14种反离子中，只有盐酸得到稳定的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐。n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的稳定晶体盐是本文所述的龙胆酸盐、水杨酸盐、乙二磺酸盐和盐酸盐。一般可通过将n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺溶解在合适溶剂中，然后加入相应的有机或无机酸或二酸，例如龙胆酸、水杨酸、盐盐酸、乙二磺酸，来制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的盐。或者，可通过将n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的溶液加入相应的有机或无机酸或二酸，例如龙胆酸、水杨酸、盐盐酸、乙二磺酸，来制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的盐。根据待加入n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的酸或二酸的性质，可能需要加热或冷却该反应溶液。可通过除去溶剂、通过常规手段例如过滤或重结晶进行纯化来分离盐。可能需要在加热和/或真空下进一步干燥。可采用x射线粉末衍射(xrpd)来鉴别和/或表征本文所述的任意晶体固体。参见以下实施例1-3。已经对本发明进行了描述，通过说明和非限制性的方式提供以下实施例。实施例实施例1.分析方法高通量x射线粉末衍射：使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图谱。将板安装在brukergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，该系统配备有vantec-500气体面积检测器，该检测器经过强度和几何变量校正。使用nistsrm1976标准(刚玉)对测量准确性(峰位置)进行校准。在室温下使用单色cuka辐射在1.5°至41.5°的2θ范围内进行数据采集，这是xrpd图谱的最独特部分。各孔的衍射图谱在两个2θ范围内(对于第一帧1.5°＜2θ＜21.5°，对于第二帧19.5°＜2θ＜41.5°，各帧的曝光时间为90秒。对xrpd图谱不进行背景扣除或曲线平滑。在xrpd分析中使用的载体材料对于x射线是透明的，对背景的贡献非常小。热分析-dsc：通过dsc温谱图获得熔化性质，使用热通量dsc822e仪器(mettler-toledogmbh，瑞士)记录。使用铟小片对该dsc822e的温度和焓进行校准(m.p.＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)。将样品(约2mg)密封在标准40μl铝盘中，用针扎孔并在dsc中从25℃加热至300℃，加热速率为10℃/分钟。在测量过程中使用50ml/分钟流速的干燥氮气吹扫dsc设备。热分析-dsc/tgms：通过tga/sdta测定由于该晶体的溶剂或水损失引起的质量损失。在tga/sdta851e仪器(mettler-toledogmbh，瑞士)中进行加热的过程中，监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。该tga/sdta851e用铟和铝对温度进行了校准。将样品(约2mg)称重到100μl铝坩埚中并密封。密封盖用针扎孔，在tga中以10℃/分钟的加热速率将坩埚从25℃加热至300℃。使用干燥氮气进行吹扫。用omnistargsd301t2质谱仪(pfeiffervacuumgmbh，德国)分析从tga样品放出的气体。这种质谱仪是一种四极质谱仪，能分析0-200amu范围内的质量。hplc分析方法：hplc：agilent1200检测器1：dad设定为284nm，检测器2：hp1100lc/msd处于正向扫描模式hplc条件：自动进样器温度：15℃柱：waterssunfirec18(100*4.6mm；3.5μm)。柱温：35℃flowcel：10mm路径梯度：流动相a：10mm乙酸铵流动相b：乙腈流速：1.0ml/分钟hplc流动相梯度。时间洗脱液洗脱液090％10％190％10％610％90％910％90％1090％10％浓度：约0.8mg/ml溶剂：10mm乙酸铵：乙腈(50：50体积比)注射体积：5μl化合物完整性表示为峰面积百分比，由色谱中各峰的面积(“注射峰”除外)和总峰面积如下计算：＝峰面积％(峰面积)/(总面积)*100％使用所感兴趣化合物的峰面积百分比作为样品中该组分纯度的指示。动态蒸汽吸附：在来自surfacemeasurementsystems(伦敦，英国)的dvs-1系统上采集湿气吸附等温线。典型样品大小为5至10mg固体材料。相对湿度在40％至0％(脱附)、最高95％(吸附)、回到0％rh(脱附)和最高95％rh(吸附)之间以10％的步阶循环，恒定温度为25℃，初始稳定步骤在40％rh保持6小时。实施例2.通过hplc测定zpl-3893787-18：这种分析方法描述了用于鉴别和测定存在于zpl-3893787-18胶囊(30mg活性部分)中的zpl-3893787-18和zpl-3893787-18药物物质中的相关物质的hplc程序。设备：清洁a级玻璃器皿合适的液相色谱，配备流动相脱气器、梯度泵、能在230nm操作的uv检测器、10μl容量的样品注射系统和数据采集系统或积分器(integrator)。hplc柱-gemini5μmc18，150*4.6mm(或等效)。试剂：乙腈，hplc级氨水28-30％，试剂级高氯酸，70％acs级或等效hplc用纯水(例如milli-q或等效)溶液制备：样品溶剂(0.1％氨水(水溶液)/乙腈(90/10))将5.0ml氨水加入5000ml纯化水中并充分混合。将900ml的0.1％氨水(水溶液)加入100ml乙腈中并充分混合。流动相a-0.1％氨水(水溶液)将5.0ml氨水加入5000ml纯化水中并充分混合，然后超声波脱气10分钟。流动相b-乙腈中的0.1％高氯酸将2.0ml高氯酸加入2000ml乙腈中，充分混合，并超声波脱气10分钟。标准溶液制备zpl-3893787-18检定工作标准溶液(240μg/ml)将大约24mg±0.5mg的zpl-3893787-18参比标准加入100ml容量瓶中。加入80ml样品溶剂并超声波处理5分钟至溶解。用样品溶剂稀释至体积，然后彻底混合提供“工作标准溶液”。zpl-3893787-18相关物质标准溶液(2.4μg/ml)用样品溶剂将1.0ml的“检定参比标准制剂”稀释至100.0ml并充分混合。这就是“工作相关物质标准溶液”。浓缩loq溶液(仅相关物质)(60μg/ml)用样品溶剂将5.0ml的“工作标准溶液”稀释至20.0ml并充分混合。这就是“浓缩loq溶液”。工作loq溶液(仅相关物质)(0.6μg/ml)用样品溶剂将1.0ml的“浓缩loq溶液”稀释至100.0ml并充分混合。这就是“工作loq溶液”。样品溶液制备api样品-相关物质将120mg±1.0mg的zpl-3893787-18api加入100ml容量瓶中。加入80ml样品溶剂并超声波处理5分钟至溶解。用样品溶剂稀释至体积然后彻底混合提供“相关物质样品”。api样品-检定样品将20ml的“相关物质样品”加入100ml容量瓶中并用80ml样品溶剂稀释并超声波处理5分钟至溶解。用样品溶剂稀释至体积然后彻底混合提供“检定样品”。胶囊样品-相关物质倒空10个胶囊的内容物并仔细混合。将120mg胶囊内容物称重至100ml容量瓶中。加入80ml样品溶剂并超声波处理5分钟至溶解。用样品溶剂稀释至体积然后彻底混合提供“胶囊相关物质样品”。胶囊样品-检定样品将20ml的“胶囊相关物质样品”加入100ml容量瓶中并用80ml样品溶剂稀释并超声波处理5分钟至溶解。用样品溶剂稀释至体积然后彻底混合提供“胶囊检定样品”。色谱细节色谱序列注射标准溶液、分离度测定溶液、loq溶液和样品溶液的序列。序列实例如下所示：*注射编号与仪器上的小瓶位置不相关。可以从单一小瓶采取多次注射，例如工作标准a。在标准注射之间进行不超过10次样品注射。为帮助分析，该序列可以一系列较小的序列来运行，例如注射编号1至14和注射编号14至25。当施行这种措施时，对第一序列施加系统适宜性标准。相对于划界标准(bracketstandard)对连贯序列进行评价，条件是保持注射器准确性。只有在仪器条件没有变化时才能运行连贯序列，例如引入新鲜的流动相将要求重复系统适宜性序列。结果解读：对所感兴趣的全部峰都测定峰面积。药物物质的大约保留时间为13分钟。峰名称相对保留时间分配未知0.31降解杂质pf-041887440.88工艺杂质zpl-3893787-181.00apipf-043607991.17工艺杂质pf-046268291.90工艺杂质pf-010126882.10起始材料系统适宜性施行以下系统适宜性标准：一致性(identity)zpl-3893787-18的一致性通过将样品中观察到的zpl-3893787-18峰的保留时间与工作标准溶液中观察到的进行比较来验证。当样品(rt1)中zpl-3893787-18峰的保留时间对应于工作标准溶液(rt2)中的在0.98至1.02(当rt1/rt2)之内时，一致性得到验证。检定和相关物质计算胶囊中的zpl-3893787-18含量计算如下：其中：astd＝检定标准溶液中zpl-3893787-18峰面积的平均值wstd＝zpl-3893787-18参比标准重量(mg)wsam＝样品重量(mg)asam＝样品溶液中的zpl-3893787-18面积p＝zpl-3893787-18参比标准纯度(％)各已知和未知的相关物质含量计算如下：其中：astd＝工作相关物质标准溶液中的zpl-3893787-18峰面积的平均值wstd＝zpl-3893787-18参比标准重量(mg)wsam＝样品重量(mg)asam＝样品溶液中的zpl-3893787-18面积p＝zpl-3893787-18参比标准纯度(％)df＝相关物质标准稀释因子(0.01)报告标准zpl-3893787-18报告为重复样品溶液制剂的独立结果的平均。还报告了大于或等于0.05％的所有已知和未知的相关物质及其对应的相对保留时间。实施例3.盐筛选n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的酒石酸盐是一种通道水合物(channelhydrate)，其可包含变化量的水，这可能对其制造产生负面影响。筛选从制备n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的酒石酸盐的游离碱开始。然后用32种反离子和两种溶剂(1-丁醇和二氯甲烷)形成盐。在盐筛选中评估的反离子在表2中列出。表2.盐形成实验的初始结果汇总在表3中。将大约175mg的n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在1-丁醇和二氯甲烷中与略微摩尔过量的固体或液体反离子混合。样品在室温下孵育。5天之后收集固体，真空干燥并用ht-xrpd(xrpd1)分析。随后将固体暴露于加速老化条件(40℃，75％rh)两天并再用ht-xrpd(xrpd2)分析。用缩写的反离子编码和数字(1、2等)指示出晶体盐(多晶型)。数字零(0)表示晶体反离子自身。表3.在初步盐筛选中获得的大多数样品外观是无定形或油状的。为了改进结晶性，将该盐筛选中获得的所有固体都分别在乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙腈和苯甲醚中重结晶。在暴露于加速老化条件(40℃，75％rh)之前和之后通过ht-xrpd分析重结晶的固体。重结晶实验的结果显示，尽管重结晶过程使用了各种溶剂，但许多盐仍然是无定形的。但是，在一些情况中，重结晶得到晶体固体，例如，草酸、磷酸、龙胆酸、水杨酸、富马酸、苯甲酸、乙烷-1,2-二磺酸和4-乙酰氨基苯甲酸。一些这样的晶体固体在暴露于加速老化条件(40℃，75％rh)时不稳定。仅对保持晶体的那些固体进行更详尽的分析。这些汇总在表4中。表4.另外，进行类似的筛选实验以形成n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的晶体二盐。实验用酸有：氢溴酸、盐盐酸、硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、草酸、l-天冬氨酸、谷氨酸、(+)-l-酒石酸、富马酸和柠檬酸。这些酸中，只有n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的二hcl盐提供晶体材料。实施例4.制备超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物将n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺(4.21g，16.04mmol)溶解在甲醇(14ml)和水(14ml)中并加热至60℃。加入l-酒石酸(2.4g，16.04mmol)在甲醇(14ml)中的溶液并用另外的甲醇(14ml)冲洗。将该透明溶液在60℃连续加热约10分钟，然后开始形成固体。将悬浮液冷却至50℃保持1.5小时，然后在30分钟内冷却至40℃并在40℃保持2小时。然后在30分钟内将该悬浮液冷却至30℃并在30℃保持过夜。通过过滤收集该固体，用甲醇(20ml)洗涤，并在室温下真空干燥，烘炉内放置一烧杯水保持2天，从而提供超纯形式的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物白色固体(6.617克，86.9％)。干燥第一天之后没有进一步的重量损失。该超纯材料可重结晶(参见实施例5)。通过这种方法制备的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物通过lcms测得纯度＞98％。相比之下，通过lcms测得，通过美国专利第7943628号中所述的方法制备的酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的纯度为95.4％和96.1％检定。如上制备的超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物提供多晶型形式a，分别由图1和图2中的pxrd图谱和pxrd峰列表表征。1hnmr：(图3)超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)在dmso-d6中的1hnmr。ir：(图4)超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物(形式a)的ir光谱。dsc温谱图：(图5)在96℃和153℃观察到的分别对应于水分损失和熔化的两个吸热事件。tga/sdta温谱图：(图6)观察到7.9％的质量损失，伴随着sdta信号中的吸热事件。水分损失之后，在147℃观察到超纯n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的酒石酸盐的熔化。分解在约200℃开始。tga/ms温谱图：(图7)在25-150℃观察到7.9％的质量损失，对应于每个超纯n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺分子的两个水分子，验证了该化合物的二水合物性质。lcms纯度分析：(图8)使用lcms评估通过类似于上述的方法制备的超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的纯度。观察到图谱中的一个峰的保留时间为4.31分钟。这个峰对应于99.1％的面积。该峰的m/z为263amu，其对应于n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的重量。dvs分析：(图9)相对湿度(rh)以10％的步阶在40％至0％(脱附)、最高95％(吸附)之间循环。在脱附过程中，脱水步骤在rh达到低于10％rh时发生。在0-20％rh(1.9％质量升高)和20-30％(总质量升高6.9％)之间观察到吸水。在30-90％rh，重量保持稳定。实施例5.超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的重结晶从甲醇/水中重结晶超纯酒石酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物，然后进行受控的逐渐冷却。过滤固体产生湿饼，然后将其干燥，同时控制湿度。实施例6.制备龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在1-丁醇中制备176mg/ml的zpl-3893787溶液。在玻璃小瓶中用略微摩尔过量的龙胆酸形成盐，产生1：1化学计量的盐。将龙胆酸(647.9mg)称重到8ml玻璃小瓶中并加入zpl-3893787溶液。将小瓶在室温下孵育并搅拌5天。盐形成完成后，收集固体并真空干燥。龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺提供由图10中的pxrd图谱表征的多晶型。1hnmr：(图11)龙胆酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在dmso-d6中的1hnmr。tga分析(图12)：在134℃观察到小吸热事件(熔化)并在约230℃发生分解。tgms分析(图13)：在25-150℃观察到因干燥失水造成的1.5％重量损失。实施例7.制备水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在二氯甲烷中制备300mg/ml的zpl-3893787溶液。在玻璃小瓶中用略微摩尔过量的水杨酸形成盐，产生1：1化学计量的盐。将水杨酸(580.4mg)称重到8ml玻璃小瓶中并加入zpl-3893787溶液。将小瓶在室温下孵育并搅拌5天。盐形成完成后，收集固体并真空干燥。如上制备的水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺提供分别由图14和图15中的pxrd图谱和pxrd峰列表表征的多晶型。1hnmr：(图16)水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺在dmso-d6中的1hnmr。ir：(图17)水杨酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺的ir光谱。tga分析：(图18)在173℃观察到吸热事件(熔化)并在约190℃及以上发生分解。tgms分析：(图19)：在25-160℃观察到因干燥失水造成的1.5％重量损失。实施例8.制备二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在1-丁醇中制备176mg/ml的zpl-3893787溶液。在玻璃小瓶中用略微摩尔过量的盐酸形成盐，产生1：2化学计量的盐。将盐酸(658μl)加入8ml玻璃小瓶中的zpl-3893787溶液中。将小瓶在室温下孵育并搅拌5天。盐形成完成后，收集固体并真空干燥。如上制备的二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物提供分别由图20和图21中的pxrd图谱和pxrd峰列表表征的多晶型。1hnmr：(图22)二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在dmso-d6中的1hnmr。ir：(图23)二盐酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的ir光谱。tga/sdta分析：(图24)：在50-75℃观察到与溶剂损失和熔化相关的吸热事件然后在235℃发生分解。tgms分析：(图25)在25-160℃观察到因干燥失水造成的1.5％重量损失。实施例9.制备乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在二氯甲烷中制备300mg/ml的zpl-3893787溶液。在玻璃小瓶中用略微摩尔过量的1,2-乙二磺酸形成盐，产生1：1化学计量的盐。将1,2-乙二磺酸(957.0mg)称重到8ml玻璃小瓶中并加入zpl-3893787溶液。将小瓶在室温下孵育并搅拌5天。盐形成完成后，收集固体并真空干燥。如上制备的乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物提供分别由图26和图27中的pxrd图谱和pxrd峰列表表征的多晶型。1hnmr：(图28)乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物在dmso-d6中的1hnmr。ir：(图29)乙二磺酸n4-(环丙基甲基)-6-[(3r)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺水合物的ir光谱。tga/sdta分析：(图30)：在229℃观察到与质量损失、熔化和分解相关的吸热事件。tgms分析：(图31)在分解之前观察到2.0％的质量损失。实施例10.在中度至严重特异性皮炎中对zpl-389进行2a期研究在1期试验中，用zpl-389治疗62名对象。单剂上升剂量(0.01-48mg)和多剂上升剂量(5、15和50mg每日一次保持14天)的zpl-389是可安全承受的，观察到的大多数不良事件是轻微、短暂和非剂量相关的。重要的是，zpl-389显示快速吸收并表现出与剂量成比例的药物动力学。在1期试验之后，进行2a期试验以评价对罹患中度至严重特异性皮炎的成人对象每日一次施用30mg的zpl-389进行8周治疗的效果。还对该研究进行设计以评估zpl-389对罹患中度至严重特异性皮炎的成人对象的安全性和耐受性。这项研究是对以下条件对象的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究：瘙痒数值等级量表(nrs)≥5(0-10级)，调查人综合评估(iga)≥3(0-3级)，中度-严重ad湿疹面积和严重指数(easi)≥12且≤48(0-72级)。另外，患者报告的主观结果工具包括：ziarco发痒日记(电子)瘙痒；5d瘙痒标尺；皮肤病生活质量指数(dlqi)；和患者综合印象变化(pgig)。各对象(年龄18-65岁)接受一次或多次筛选就诊以确认适合参加该研究。将98名罹患中度至严重特异性皮炎的对象随机2：1分组以接受每日一次口服30mg的zpl-389或安慰剂保持八周(56天)。该试验的效果终点包括以下：-超过24小时的瘙痒(最严重瘙痒)nrs相对于基线的变化；-瘙痒(最严重瘙痒)日间nrs相对于基线的变化；-瘙痒(最严重瘙痒)夜间nrs相对于基线的变化；-睡眠干扰nrs相对于基线的变化；-发痒持续时间相对于基线的变化；-瘙痒口头评级评分相对于基线的变化；-easi评分相对于基线的变化；-scorad评分相对于基线的变化；-iga评分；-急救药品用量；和/或-pgic。在全部三种炎症的效果工具中，与安慰剂相比，用zpl-389治疗导致炎症在临床和统计学上显著降低。具体来说，在第8周，zpl-389使easi降低50％，而安慰剂降低27％，p＝0.01。zpl-389还使scorad降低41％，而安慰剂为26％，p＝0.004，炎症影响的bsa(身体表面积)相对于基线活性降低18％，而安慰剂为降低12％，p＝0.044。而且，iga降低36％，而安慰剂为25％，有19％的对象产生清洁或几乎清洁的皮肤(如iga响应和减轻的机会比为2.51和2.71所证明)。在整个该研究中，发现zpl-389耐受良好，与安慰剂相比具有有利的安全性曲线，在zpl-389和安慰剂之间没有观察到治疗紧急不良事件(teae)的区别。研究中因无效而退出的7名对象都在安慰剂组中。而且，在接受zpl-389的患者中使用急救药品的人数也较少。因此，zpl-389显示出能在临床和统计学上显著地减少成人的中度至严重特异性皮炎迹象，可通过三种不同的效果工具(easi、iga和scorad)来证明。而且，瘙痒明显减少，在这项研究中观察到的瘙痒减少量级是在临床上有意义的，相对于基线是统计学显著的。因此，zpl-389是第一个显示出明显减轻中度至严重特异性皮炎炎症的组胺h4拮抗剂。实施例11.通过干法成粒的包含zpl-389的片剂的初始制剂干法成粒以60g规模进行。由于掺混物的流动性差，所以表5中所示干法成粒制剂并不能轻易地成块，这要求在成块过程中进行干预并手动压制成块。所形成的块具有优良性质并提供坚固的致密物，能进行操作而不会轻易破裂。使用12mm平面工具压制这些块，厚度为4至5mm，并使用配备991μm筛网的comil进行研磨。与掺混物相比，颗粒具有更好的流动性，改善了该材料通过漏斗压制成最终片剂时的流动性(掺混物和颗粒的卡尔指数分别为36％和31％)。使用8.5mm正圆(normalround)凹面工具压制片剂，硬度目标为65、85和105n。片剂具有合适的厚度和硬度。参见表6。这个批次的作用力/硬度曲线陡峭，f-压力改变0.5就导致硬度发生很大变化。这些块可能比需要的略硬些，但粒内掺混物适合于进行碾压，这样能充分控制带状物的多孔性，比成块工艺更为恒定。干法成粒的崩解时间比湿法成粒批次更快，观察到硬度和崩解时间之间的相关性。表5.zpl-389起点：干法成粒制剂组分％重量比量(mg)p7172856.0微晶纤维素47.494.8dcp18.637.2交联羧甲基纤维素钠510硬脂酸镁1*2总计100200*0.5％粒内，0.5％粒外(p717＝zpl-389)表6.片剂数据实施例12.通过湿法成粒的包含zpl-389的片剂的初始制剂以小规模(40g)生产表7中所示的制剂，使用水作为成粒液体。对于下示制剂而言，湿法成粒工艺是快速的，其使用6ml(15％)水作为略微过量的成粒潮湿物质。掺混物的初始湿含量为5.25％，干燥颗粒的湿含量为2.77％。在这个阶段不对干燥进行控制(在60℃烘炉中保持60分钟)，但对于更大的批次使用初始±0.5％(重量比)的目标湿含量。表7.zpl-389起点：湿法成粒制剂组分％重量比量(mg)p7175656甘露醇23.823.8dcp10.210.2羧甲基淀粉钠55hpcexf44硬脂酸镁11总计100100(p717＝zpl-389，dcp＝无水磷酸二钙，hpc＝羟丙基纤维素)在刷或不刷的条件下使干燥的颗粒通过1000μm筛网进行筛分。在不刷条件下，有大约50％的颗粒通过筛网；在刷的条件下，除了4.29g硬块，其他材料都过。该损失量可归属于略微过量的成粒。使用5mm正圆凹面(nrc)工具组对颗粒进行润滑和压制。目标硬度值设定为25n、50n和75n，形成该批次的压缩曲线。参见表8。片剂略厚于预期，6mm工具组可能更合适。崩解时间小于15分钟，观察到硬度和崩解之间的相关性。表8.片剂数据实施例13.通过直接压制的包含zpl-389的片剂制剂制备100g规模的30mg直接压制掺混物。由于干法成粒制剂的流动性差且不能压制成片剂，所以将该制剂重新配制成10mg剂量。参见表9。表9.zpl-389的直接压制制剂组分％重量比量(mg)p7179.33518.67甘露醇200sd84.665169.33交联羧甲基纤维素钠510硬脂酸镁12总计10020010mg剂量的直接压制制剂是以40g批次规模进行。通过降低api加载量，预计能改善流动性。10mg剂量的zpl-389的直接压制制剂表现出优良的流动性质(卡尔指数为23％)，其流动性好到足以使用8.5mm的nrc工具进行压制。片剂从中心开始崩解形成环，崩解时间非常快。片剂数据在下表10中显示。表10.片剂数据实施例14.通过湿气活化的干法成粒的包含zpl-389的片剂制剂以40克批次规模生产的zpl-389的湿气活化干法成粒制剂如表11中所示。表11.zpl-389的湿气活化干法成粒制剂用0.5ml水活化粒内材料，成粒非常快。初始湿度为4.81％重量，但是用粒外材料掺混颗粒之后，掺混物的湿度为2.59％重量。对于颗粒和最终润滑的掺混物，颗粒流动性的卡尔指数为27％。可接受的片剂用10mm的nrc工具进行压制。只有少量片剂以100n的中等硬度压制，80n的低硬度和120n的高硬度也是目标。作用力设定调节0.1会导致硬度的很大差别。片剂从中心开始崩解形成环。崩解时间很快。片剂数据在下表12中显示。表12.片剂数据实施例15.通过干法成粒生产的包含zpl-389的片剂的改进制剂对以上实施例11中所述的初始干法成粒进行改进，测试其改进的加工性能，从而建立制造对于所需片剂尺寸具有一致的api均匀性和压制曲线的zpl-389粉末或颗粒的工艺，并验证该配制工艺是可重现的。例如，对制剂进行改进，从粒内部分中除去无水磷酸二钙，并将崩解剂的含量从5％增加至8％重量，即(w/w)。另外，可对片剂应用非功能性包衣(例如，opadryii)。目的是建立剂量强度为3mg、10mg和30mg的包衣片剂制剂。预计最希望获得具有合适的压缩性质、优良的颗粒流动性、优良的片剂性质和快速崩解及溶出的片剂。除了表13中所示的制剂变化以外，在制备干法成粒制剂的粒内材料方面没有区别。表13.干法成粒的改进制剂由于掺混物从漏斗到冲模的流动性仍然较差，转移需手动进行。在准备过程中产生很多块导致产率差。但是，使用研钵(块太厚不能刷过)筛分通过1mm筛网时，这些块容易破碎。然后将颗粒与粒外材料混合并润滑，得到27％的卡尔指数。只能使用8.5mm的正圆凹面工具组以中硬度压制片剂，因为成块过程的产率较差。虽然可使用设定为30的作用力来实现85n的目标硬度，但存在一些变化性，在整个运行过程中片剂重量减小，表明存在一定的分离。即使对于较差的卡尔指数流动性，填充冲模也不会出问题。设定的作用力改变0.25会导致硬度明显变化。片剂数据如表14中所示。表14.片剂数据实施例16.通过湿法成粒生产的包含zpl-389的片剂的改进制剂如同干法成粒制剂，对湿法成粒的片剂制剂(参见以上实施例12)进行改进并测试改进的加工性能。参见表15。例如，由于该制剂中的终点使用甘露醇太过突然，用微晶纤维素代替甘露醇。湿法成粒制剂的粒内材料占kenwood漏斗碗的90％填充，采用高剪切进行掺混后，这个体积减小至60％。掺混物的初始外观为白色，但在成粒之后，该掺混物为灰白色至黄色。在混合的同时向掺混物逐滴加入10ml水，导致终点发生突然改变。使用微晶纤维素(mcc)(例如avicelph200)的制剂表现好于甘露醇制剂，因为mcc制剂不象甘露醇制剂那样表现为过度粒化。表15.湿法成粒的改进制剂将颗粒在60℃烘炉中干燥，湿度在规定范围之内，没有发生过度干燥。观察到颗粒中存在少量硬块，可用研钵和研杵减少硬块，得到97％产率的颗粒。对颗粒进行润滑并使用6mm工具以60n的中等目标硬度进行压制。虽然对于60n硬度设定的作用力为22.25，但22-25的范围能得到55至115n的硬度范围。润滑颗粒的流动性非常优良，卡尔指数为14％。片剂数据在表16中显示。表16.片剂数据*还未进行实施例17.溶出方法制定在两种独立介质：0.01mhcl(ph＝2)和ph6.8缓冲剂中进行zpl-389制剂的溶出方法制定。将这些数据与现有的zpl-389剂型比较。初始干法和湿法成粒制剂(参见以上实施例11和12)都没有在50rpm保持60分钟之后完全溶出，表明zpl-389释放延迟。将溶出方法的速度增加至75rpm时，60分钟之后溶出仍未完全，在片剂释放曲线方面存在一些区别。这种区别主要是因为制剂和加工参数中的差异引起的，例如，湿法成粒制剂略微过度粒化，而干法成粒制剂被压制到略硬于成块过程所需。在0.01mhcl和ph6.8缓冲剂中，都以75rpm的条件，对改进的30mg干法和湿法成粒制剂片剂(参见以上实施例15和16)进行另外的溶出实验。这些实验的结果汇总在图32和33中。在0.01mhcl(图32)和ph6.8缓冲剂(图33)中，干法成粒(dg)片剂制剂的释放都更快于湿法成粒(wg)片剂制剂。等同性本申请可按其他具体形式实现而不偏离其精神或基本特性。因此以上实施方式应理解为在所有方面上是说明而非限制本文所述的申请内容。由此，本申请范围由所附权利要求而非上述说明表示，落在权利要求含义和等同范围之内的所有变化都意在包括在内。当前第1页12