作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物的制作方法

作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中R、R1、X1至X5具有说明书和权利要求书中所述的含义。所述化合物适用于TYK2抑制剂，用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性、过敏性障碍，以及免疫介导的疾病。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及它们作为药物的用途。
【专利说明】作为TYK2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
[0001] 本发明涉及一种新类型的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、前药和代谢物， 其适用于调节蛋白激酶活性，所述蛋白激酶用于调节细胞活动如信号转导、增殖和细胞因 子分泌。更具体地，本发明提供了抑制、调节和/或调控TYK2活性以及与上述细胞活动相 关的信号转导通路的化合物。此外，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，其用于例 如治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主 疾病，以及制备所述化合物的方法。
[0002] 激酶催化蛋白质、脂质、糖类、核苷和其它细胞代谢物的磷酸化作用并且在真核细 胞生理学的各个方面发挥关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与到信号活动中，所述 信号活动在对细胞外介质或刺激物（例如生长因子、细胞因子或趋化因子）的响应中控制 细胞的活化、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶被分成两类，一类优先使酪氨酸残基磷酸化 且另一类优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体（例 如表皮生长因子受体（EGFR))和细胞溶质非受体激酶（例如Janus激酶（JAK))。
[0003] 许多疾病涉及不适当的高蛋白激酶活性，所述疾病包括癌症、代谢性疾病、自身免 疫性障碍或炎症性障碍。这种作用可直接或间接地由控制机制的失效而产生，所述控制机 制的失效由于酶的突变、过度表达或不适当的活化导致。在所有这些情况中，激酶的选择性 抑制预期具有有益的效果。
[0004] 成为近年来药物发现焦点的一类激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶（JAK)家 族。在哺乳动物中，所述家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个 蛋白质均具有一个激酶结构域以及一个无催化活性的假激酶结构域。JAK蛋白质通过其氨 基末端的FERM(带4. 1蛋白（Band-4. 1)、埃兹蛋白（ezrin)、根蛋白（radixin)、膜突蛋白 (moesin))结构域与细胞因子受体连接。在细胞因子与其受体连接后，JAK被激活并使所述 受体磷酸化，从而生成对信号分子（尤其对信号转导与转录激活子（Stat)家族的成员）的 停泊位点（dockingsite)(Yamaoka等，2004.TheJanuskinases(Jaks).GenomeBiology 5(12) : 253)。
[0005]在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2广泛表达。相比之下，JAK3的表达主 要在造血细胞中并且其受到细胞发育和活化的高度控制（Musso等，1995.J.Exp. Med. 181(4) : 1425-31)。
[0006] 对JAK缺陷的细胞系和基因靶向小鼠的研究已经显示了JAK在细胞因子信号转导 中必要、非冗余的作用。JAK1基因敲除小鼠表现围产期致死表型，这可能与阻止其哺乳的神 经性作用有关（Rodig等，1998.Cell93(3) :373-83)。由于在红细胞生成上的缺陷，JAK2基 因的缺失在胎龄12. 5天时导致胚胎死亡（Neubauer等，1998.Cell93(3) : 397-409)。有趣 的是，JAK3缺陷首先在患有常染色体隐性遗传的重症联合免疫缺陷（SCID)的人中被识别 (Macchi等，1995.Nature377 (6544) : 65-68)。JAK3基因敲除小鼠过多地显示出SCID但是 却没有表现出非免疫性缺陷，这表明JAK3的抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限的 作用，并因此显不为对于免疫抑制有前景的药物（PapageorgiouandWikman2004,Trends inPharmacologicalSciences25(11):558-62)〇
[0007]TYK2在对细胞因子的生物应答中的作用，首先被使用抗I型干扰素（IFN)效应的 突变人细胞系和证明了IFNa响应性可以被TYK2的遗传互补修复的演示表征（Velazquez etal，1992.Cell70,313-322)。其它涉及TYK2在多种其它细胞因子的信号转导通路中 的体外研究涉及先天性免疫和获得性免疫。然而，对TYK-2+小鼠的分析显示出比预期更 不显著的免疫缺陷（Karaghiosoff等，2000.Immunity13, 549-560;Shimoda等，2000. Immunity13,561-671)。令人惊讶地，TYK2缺陷型小鼠表现出仅对IFNa/p的响应性降 低以及对白介素6 (IL-6)和白介素10 (IL-10)正常的信号转导，白介素6 (IL-6)和白介素 10(IL-10)这二者在体外均激活TYK2。与此相反，在不存在TYK2(其导致缺陷型STAT4的 激活以及来自这些小鼠的T细胞无法分化成产生IFNY的Thl细胞）的情况下，TYK2显示 出对IL-12的信号转导必不可少。与TYK2参与介导I型IFN和IL-12的生物效应相一致， TYK2-/-小鼠更易于受到病毒和细菌的感染。
[0008] 迄今为止仅记载了唯一一个具有常染色体隐性遗传的TYK2缺陷的患者 (Minegishi等，2006.Immunity25, 745-755)。四个碱基对的纯合性缺失（在TYK2基因 第550个核苷酸的GCTT)以及随之在患者的编码DNA的移码突变引入了提前终止密码子 (prematurestopcodon)并导致TYK2蛋白在第90个氨基酸处截断。这种在人细胞中的 无效突变的表型比通过在缺少TYK2的鼠类细胞中的研究预期的情况更严重。所述患者表 现的临床特征暗示了原发性免疫缺陷高IgE综合症（HIES)，所述症状包括复发性皮肤脓 肿、过敏性皮炎、血清IgE水平极端升高以及对多种机会感染敏感。与TYK2-/-小鼠的报道 不同，（在该患者中）发现各种各样细胞因子的信号转导受损，从而凸显出人TYK2在I型 IFN、IL-6、1L-10、IL-12和IL-23的功能中的非冗余作用。还观察到辅助性T细胞分化的 不均衡，即患者的T细胞表现出产生IL-4的Th2细胞的发育以及受损的Thl分化的极端倾 向。的确，这些细胞因子信号转导缺陷可为许多所述的临床表现的原因，例如过敏性皮炎以 及IgE水平升高（Th2增加）、病毒感染的发病率增加（IFN缺陷）、细胞内细菌感染（1L-12/ Thl缺陷）以及细胞外细菌感染（IL-6和1L_23/Thl7缺陷）。
[0009] 来自全基因组关联研究的新出现证据表明TYK2基因中的单核苷酸多态 性（SNP)显著地影响自身免疫性疾病的易感性。功效较低的TYK2变体与抵抗系统 性红斑狼疮（SLE) (TYK2rs2304256 和rsl2720270，Sigurdsson等，2005.Am.J.Hum-Genet. 76, 528-537;Graham等， 2007.Rheumatology46, 927-930;Hellquist等， 2009. J.Rheumatol. 36, 1631_1638;Jarvinen等，2〇10.Exp.Dermatol.I9, 123_131)以及多发性 硬化（MS) (rs34536443,Ban等，2009.Eur.J.Hum.Genet. 17, 1309-1313;Mero等，2009. Eur.J.Hum.Genet. 18,502-504)的保护相关。然而，预测的功能获得性突变增加了炎性肠 病（IBD)的易感性（rs280519 和rs2304256,Sato等，2009.J.Clin.Immunol. 29, 815-825)。 为了证明TYK2参与免疫病理学疾病进程，已经显示出B10.D1小鼠（其在导致编码TYK2 蛋白质缺乏的TYK2的假性激酶结构域中隐藏错义突变）对自身免疫性关节炎（CIA)和实 验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)均有抗性（Shaw等，2003.PNAS100, 11594-11599;Spach 等，2009.J.Immunol. 182, 7776-7783)。此外，近期的研究表明TYK2-/-小鼠完全抵抗M0G 诱导的EAE(0yamada等，2009.J.Immunol. 183, 7539-7546)。在这些小鼠中，抗性伴随着渗 透脊髓的⑶4T细胞的缺少、无法通过IL-12R和IL-23R信号转导并因此没有上调IFNY和 IL-17的致脑炎水平的能力。
[0010] 非受体酪氨酸激酶TYK2在先天性免疫和获得性免疫中均发挥必要的作用。TYK2 表达的缺乏体现在多种促炎性细胞因子的信号转导衰减以及辅助性T细胞分化的显著不 均衡中。此外，来自基因相关性研究的证据证明了TYK2是共享的自身免疫性疾病易感性基 因。总之，这些理由表明TYK2可作为用于治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的靶标。
[0011] -些JAK家族抑制剂已经报道在可适用于医药领域的文献中（Ghoreschi 等，2009.ImmunolRev, 228:273-287)。因为JAK2的抑制可导致贫血，所以预期比JAK2功 效更强的抑制TYK2的选择性TYK2抑制剂可具有有利的治疗特性（Ghoreschi等，2009. NatureImmunol. 4, 356-360)〇
[0012] 显示出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物公开在W0-A2008/009458中。 治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶（尤其JAK3)的病症的嘧啶化合物公开在W0-A 2008/118822 和W0-A2008/118823 中。
[0013] 作为JAK3抑制剂的氟取代的嘧啶化合物公开在W0-A2010/118986中。作为JAK 抑制剂的杂环基吡唑并嘧啶类似物公开在W0-A2011/048082中。
[0014] W0-A2008/129380涉及用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物。
[0015] TYK2 抑制剂公开在W0-A2012/000970 和W0-A2012062704 中。
[0016] 还从DE-A102009001438、DE-A102009015070、W0-A2011/113802、W0-A 2012/035039 和W0-A2012/000970 中已知TYK2 抑制剂。
[0017] 因此，抑制TYK2活性（尤其对JAK2具有选择性）的化合物是有益的。该化合物 可以递送有利地治疗一种或多种本文所述病症的药理学响应，而无过度的与抑制JAK2有 关的副作用。
[0018] 尽管TYK2抑制剂在本领域中已知，还需要提供额外的具有至少部分更有效的药 学相关特性（如活性、尤其是对JAK2激酶的选择性、以及ADMET特性）的抑制剂。
[0019] 因此，本发明的一个目的是提供一种新类型的化合物作为TYK2抑制剂，其优选表 现出对JAK2的选择性并且可以在治疗或预防与TYK2相关的障碍中有效。
[0020] 因此，本发明提供式（I)化合物、或其药学上可接受的盐或同位素衍生物：
【权利要求】
1.式（I)化合物，或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，
其中 R为H;F;C1;Br;或未取代的CV3烷基； R1 为H;C(O)OR2;C(O)R2;C(O)N(R2R2a);S(O)2N(R2R2a);S(O)N(R2R2a);S(O) 2R2;S(O)R2;T15CH烷基；C2_6烯基；或C2_6炔基，其中CH烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个 相同或不同的R3取代； R2、1^独立地选自H;TSC^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代； R3为卤素；CN;C(0)0R4;0R4;C(0)R4;C(0)N(R4R4a) ;S(0)2N(R4R4a) ;S(0)N(R4R4a);S(0)2R4;S(0)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b) ;N(R4)S(O)N(R4aR4b) ;SR4;N(R4R4a) ;N02;0C(O)R4;N(R4) C(0)R4a;N(R4)S(0) 2R4a;N(R4)S(0)R4a;N(R4)C(0)N(R4aR4b);N(R4)C(0) 0R4a;0C(0)N(R4R4a);或 T1； R4、R4a、俨独立地选自H;TSCH烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中CH烷基；C2_6烯基； 和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R5取代； R5为卤素；CN;C(0)0R6;0R6;C(0)R6;C(0)N(R6R6a) ;S(0)2N(R6R6a) ;S(0)N(R6R6a);S(O)2R65S(O)R65N(R6)S(O)2N(R6aR6b) ；N(R6)S(0)N(R6aR6b) ；SR6；N(R6R6a) ；N02；0C(0)R6；N(R6) C(0)R6a;N(R6)S(0) 2R6a;N(R6)S(0)R6a;N(R6)C(0)N(R6aRfib);N(R6)C(0) 0R6a;0C(0)N(R6R6a);或 T1； R6、R6a、俨独立地选自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； T1为苯基、C3_7环烷基；4至7元杂环基；或7至11元杂双环基，其中T1任选被一个或 多个相同或不同的R7取代； R7为卤素；CN;C(0)0R8;0R8;氧代（=0)，其中所述环至少部分饱和；C(O)R85C(O)N(R8R8a) ；S(O)2N(R8R8a)；S(0)N(R8R8a)；S(0) 2R8；S(0)R8；N(R8)S(0)2N(R8aR8b) ；N(R8)S(0) N(R8aR8b) ；SR8 ；N(R8R8a) ；NO2 ；OC(0)R8 ；N(R8)C(0)R8a ；N(R8)S(0) 2R8a ；N(R8)S(0)R8a ；N(R8)C(0) N(R8aR8b) ;N(R8)C(0)0R8a;0C(0)N(R8R8a) ;(^_6烷基；C2_6烯基；或C2_6炔基，其中CV6烷基；C2_6 烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代； R8、R8'俨独立地选自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代； R9 为卤素；CN;C(0)0Rlcl;0RicSc(O)RicSc(O)N(RiciRicia) !S(O)2N(R1Vcia) ;S(0)N(RlclRlcla);S(O)2R10;S(O)R105N(R10)S(O)2N(R10aR10b) ；N(R10)S(0)N(R10aR10b) ；SR10；N(R10R10a) ；N02；0C(0) R105N(R10)C(0)R10a5N(R10)S(0) 2R10a；N(R10)S(0)R10a5N(R10)C(0)N(R10aR10b)；N(R10)C(0)OR10a； 或OC(O)N(R10Ricia); R1Q、Rl〇a、Rl〇i^立地选自H;ci6烷基；c2 6烯基；和c2 6炔基，其中ci6烷基；c2 6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； X1 为C(Rlla)或N;X2为C(Rllb)或N;X3为C(Rllc;)或N;X4为C(Rlld)或N;X5为C(Rlle) 或N，条件是X1、X2、X3、X4、X5中的最多两个为N; Rlla、Rllc、Rlle独立地选自H;卤素；CN;C(O)OR12;0R12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(0) 2R12；S(0)R12；N(R12)S(0)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O) N(R12aR12b) ；SR12；N(R12R12a) ；N02；0C(O)R125N(R12)C(O)R12a5N(R12)C(O)N(R12aR12b) ；N(R12)C(O) 0R12a;0C(0)N(R12R12a) ;T2;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6 炔基任选被一个或多个相同或不同的R13取代； Riib、Riid独立地选自H;卤素；CN;C(O)OR12;0R12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(0) 2R12；S(0)R12；N(R12)S(0)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b) ；SR12；N(R12R12a) ；N02；0C(O)R125N(R12)C(O)R12a5N(R12)C(O)N(R12aR12b) ；N(R12)C(O) OR12a5OC(O)N(R12R12a) ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中(^_6烷基；(： 2_6烯基；和(：2_6炔基 任选被一个或多个相同或不同的R13取代； R12、R12a、1?1213独立地选自H;T2;和CH烷基，其中CH烷基任选被一个或多个相同或不 同的R13取代； !^为卤素；。?。^)。!?14;。!?14;。^)!? 14;。^)^4!?143)。^)…?14!?1"；^#? 14!?143);S(O)2R145S(O)R145N(R14)S(O)2N(R14aR14b) ；N(R14)S(0)N(R14aR14b) ；SR14；N(R14R14a) ；N02；0C(0) R145N(R14)C(0)R14a5N(R14)S(0) 2R14a；N(R14)S(0)R14a5N(R14)C(0)N(R14aR14b)；N(R14)C(0)OR14a5 OC(O)N(R14R14a);或T2; R' Rl'RMb独立地选自H;T2;或C1 6烷基，其中Ci6烷基任选被一个或多个相同或不 同的R15取代； 尺15为卤素；〇?(：(〇)(?16;(? 16;(：(〇)1?16;(：(〇0〇?161^);5(〇)$〇? 16〇;5(〇)叭1?161^); S(O)2R165S(O)R165N(R16)S(O)2N(R16aR16b) ；N(R16)S(0)N(R16aR16b) ；SR16；N(R16R16a) ；N02；0C(0) R165N(R16)C(0)R16a5N(R16)S(0) 2R16a；N(R16)S(0)R16a5N(R16)C(0)N(R16aR16b)；N(R16)C(0)OR16a5 OC(O)N(R16R16a);或T2; R16、R16a、#613独立地选自H;T2;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯 基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； T2为苯基；蔡基；讳基；讳满基；C3_7环烧基；4至7兀杂环基；或7至11兀杂双环基，其 中T2任选被一个或多个相同或不同的R17取代； R17为卤素；CN;C(0)0R18;0R18;氧代（=0)，其中所述环至少部分饱和；C(O)R185C(O)N(R18R18a) ;S(O)2N(R18R18a) ;S(O)N(R18R18a) ;S(0)2R18;S(O)R18;N(R18)S(O)2N(R18aR18b) ;N(R18) S(0)N(R18aR18b) ；SR18；N(R18R18a) ；N02；0C(0)R18；N(R18)C(0)R18a5N(R18)S(0) 2R18a；N(R18)S(0) R18a;N(R18)C(0)N(R18aR18b);N(R18)C(0) 0R18a;0C(0)N(R18R18a) 4-6烷基；C2_6烯基；或C2_6炔 基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R19取代； Rl8、Rl8a、Rl8)^立地选自H;ci6烷基；c2 6烯基；和c2 6炔基，其中ci6烷基；c2 6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的R19取代； R19为卤素；CN;C(0)0R2〇;0R2〇;C(0)R2〇;C(0)N(R20R2cia) ;S(0)2N(R2〇R2Cla) ;S(0)N(R2〇R20a); S(O)2R20;S(O)R20;N(R20)S(O)2N(R20aR20b);N(R20)S(O)N(R20aR20b) ;SR20;N(R20R20a) ;NO2;OC(O)R205N(R20)C(0)R20a5N(R20)S(0) 2R20a；N(R20)S(0)R20a5N(R20)C(0)N(R20aR20b)；N(R20)C(0)OR20a5 或OC(O)N(R20R2cia); R2°、R2°a、R2°b独立地选自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
2. 权利要求1的化合物，其中R1为Ci_4烷基，其被一个或两个相同或不同的R3取代。
3. 权利要求1或2的化合物，其中R3为卤素；ORSC(O)T15C(O)N(R4R4a);或T1。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3为C(O)N(R4R4a) ;C(O)T1;或T、
5. 权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4和R43独立地选自H;T%和任选被OR6取 代的Cp4烧基。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中T1为吗啉基；吡咯烷基；哌啶基；四氢呋喃 基；环丁基；或环丙基。
7. 权利要求1的化合物，其中R1为H或CH3。
8. 权利要求1至7中任一项的化合物，其中R为H;F;C1 ;或CH3。
9. 权利要求1至8中任一项的化合物，其中Rlla、Rllb、R1'Rlld、Rlle独立地选自H;卤 素；CN;0R12;C(O)R125C(O)N(R12R12a) ;S(O)2N(R12R12a) ;S(O)2R12;或任选被一个或多个卤素取 代的Cp6烧基。
10. 权利要求1至9中任一项的化合物，其中R113和R1113独立地为F;或C1。
11. 权利要求1至7中任一项的化合物，其具有式（Ia)
其中，R为H;或F; X3为N;或C(Rllc); RllbSH;F;C1;CH3;CN;或OCH3; Rllc^H;F;C1 ;CH3;CN;0CH3;S02NH2;*C(O)N(R12R12a); Rn%F;C1 ;或CH3; 且其中R1、R12、R12a具有权利要求I至7中任一项所述的含义； 条件是Rllb、严中的至少一个或两个为H。
12. 权利要求1至11中任一项的化合物，其中X\X2、X4、X5不是N。
13. 权利要求1至12中任一项的化合物，其中R为H。
14. 权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，所述 化合物选自： 2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((4_((2,6-二氯节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； N-环丙基-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(1-氰基乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-乙基-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 3, 5-二氟-N，N-二甲基-4-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨 基）甲基）苯甲酰胺； 4-(((2-((1-(2-羟基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 4-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((4-氨基磺酰基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-环丙基乙酰胺； 4_ (((5-氟-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯磺酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N，N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-1-吗啉代乙酮； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2_ (4- ((4- ((3-溴-2-氟苄基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 1- 吗啉代-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗啉代 乙酮； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-4-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧 陡_4_基）氨基）甲基）苯磺酰胺； 3, 5-二氟-4- (((5-氟-2- ((1- (2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑-4-基） 氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰胺； N-异丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-环丁基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (2, 2-二甲基吗啉代）-2- (4- ((5-甲基-4- ((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； (R) -N-(l-羟基丙-2-基）-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (S) -N-(l-羟基丙-2-基）-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(四氢呋喃-3-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 1-(2,2-二甲基吗啉代）-2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； (R) -2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_ (3-甲基吗啉代）乙酮； (R) -2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； 3, 5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苯磺酰胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸异丙酯； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗 啉代乙酮； N-异丙基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N-(叔丁基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； (S)-l-(3-甲基吗啉代）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸乙酯； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸乙酯； M- (2-氯-6-氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(戊-3-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基-N-甲基乙酰胺； M-(3, 6-二氯-2-氟苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； M-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异丙基 乙酰胺； N-异丙基-2-(4-((4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； M-(6-氯-2, 3-二氟苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 3, 5-二氟-4-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯 甲酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(1-甲氧基丙-2-基）乙酰胺； 5-氯-M- (5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_ (3-甲基吗啉代）乙酮； 2_ (4- ((5-氯-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-环丙基乙酰胺； (S)-N-(l-羟基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异丙基 乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2-氯-6-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异丙 基乙酰胺； 2_ (4-((4-((3, 6-二氯-2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1-吗啉代乙酮； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； M- (6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）-5-氟-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((2,4,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）乙酰胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-M- (2, 3, 6-三氟苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； N-(2-羟基乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(2-氟乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； N- (2, 2-二氟环丙基）-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N- (2, 2-二氟乙基）-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4-((4-((6-氯-2, 3-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； 2_ (4-((4-((2-氯-4, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； N-(四氢呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； M-(3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）-5-甲基-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-氯-M- (2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-M- (2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 5-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-((1R，2S)_2-氟环丙基）-2-(4-((4-((2,4,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-M- (2, 3, 5-三氟苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； M- (2, 5-二氟苄基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二 胺； N-(1-(四氢呋喃-3-基）乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4_((2-氯-6-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄 基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-甲基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N，N-二甲基苯磺酰胺； N-(氰基甲基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 基）吡咯烷-2-酮； N2- (1- (2-吗啉代乙基）-IH-吡唑-4-基）-M- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((4-((3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-氟-M- (2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 5-氯-M-(2-氟-6-(三氟甲基）苄基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氯-3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； (S) -2-(4-((4_((2-氯-6-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (R)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2-氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2, 2-二氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-((IR, 2S)-2-氟环丙基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2-氯-6-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗啉 代乙酮； (S) -2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (S) -2-(4-((4-((2-氯-4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； 2-(4-((4-((3-氰基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2, 4-二氟-3-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯 甲腈； 5-氯-M- (3-氟-2-(三氟甲基）苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 004-(四氢呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (S)-N-(四氢呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2-氯-6-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-环丙 基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2-氯-6-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-氟 乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-(2, 2-二 氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2-氯-6-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-((IR, 2S)-2-氟环丙基）乙酰胺； (R)-N-(l-羟基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,3,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2- (4- ((4- (((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-(((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-(((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； M-((3, 5-二氟吡啶-4-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N-(l，l_二氟丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-(2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙基）乙酰胺； (S) -2-(4-((4_((2,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； N-环丙基-2- (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((3-氰基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2- (4- ((4- ((3-氰基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； 2- (4-((4-((2-氟-6-甲基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-异 丙基乙酰胺； (S) -2-(4-((4-((2-氟-6-甲基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羟基丙-2-基）乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N4-苄基-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 3- (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯甲 腈； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗啉代乙酮； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗 啉代乙酮； 2_ (4-((5-氯-4-((3, 5-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗 啉代乙酮； N4- (3-溴苄基）-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2- (4- ((4- ((5-溴-2-氟苄基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酸； 5-氯-N4-(3-氟-5-(三氟甲基）苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯甲臆； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3, 5-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸； 2-(4-((4-(苄基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_(4-((4-((2, 3-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 3_ (((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯甲腈； 5-氯-N4- (2-氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 5-氯-N4- (2, 6-二氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (3, 5-二氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(2, 3-二氟苄基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗 啉代乙酮； 5-氯-N4- (2, 3-二氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 3-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4-((5-氯-4-((3-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯甲臆； 3-(((5-氟-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯甲 腈； 3_(((5-氯-2-((1-(2-羟基丙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_4_氟苯磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-(哌嗪-1-基） 乙酮； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-(四氢-IH-呋 喃并[3, 4-c]吡咯-5 (3H)-基）乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3, 5-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(三氟甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((4-(苄基氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2, 5-二氮杂 二环[2. 2. 2]辛-2-基）乙酮； 2-(4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (3- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 5-(2-(4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）乙酰 基）-2, 5-二氮杂二环[2. 2. 2]辛-2-甲酸叔丁酯； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰 胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N-甲 基苯磺酰胺； N4-苄基-5-氯-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_(4-((4-((2, 5-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_(4-((4-((2, 6-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 4- (2-(4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基）哌 嗪-1-甲酸叔丁酯； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基 乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基 乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 1- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰 胺； N4- (5-溴-2-氟苄基）-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 4-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯酚； 6-(2-(4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）乙酰 基）-2, 6-二氮杂螺[3. 3]庚烷-2-甲酸叔丁酯； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-(二甲基氨 基）乙基）乙酰胺； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸； 5_氯-N4- (2, 5-二氟苄基）-N2- (1-(二氟甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氯-N4-(2, 6-二氟苄基）-N2-(1-(二氟甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸乙酯； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_4_氟苯磺酰胺； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-4-氟 苯磺酰胺； 5_氯-N4- (2-甲氧基苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-氰基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙 醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2-氧杂-6-氮 杂螺[3. 3]庚-6-基）乙酮； 1- (2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基）吡咯 烧-2-甲臆； 2- (4-((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）-N-(氰基甲 基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2-氧杂-7-氮 杂螺[3. 5]壬-7-基）乙酮； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-乙基苯甲酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-(氰基甲基）苯甲酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-氟-4-(三氟甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 4- (((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((批啶-2-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； N4-苄基-5-氯-N2- (I- ((1-甲基-IH-咪唑-2-基）甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N4-苄基-5-氯-N2- (1-(、嚙，唑-2-基甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-苄基-5-氯-N2-(1-( (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）甲基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((2,6-二氯节基）氨基）_5_氟啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）乙酰胺； 3- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-甲基吡咯 烷-2-酮； N4-苄基-5-氯-N2- (1-((甲基磺酰基）甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((批啶-3-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； (R)-l-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； (S)-l-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 5-氯-N4-((5-氟吡啶-3-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((5-氯-4- (((3-氟批陡-2-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 5-氯-N4-((3-氟吡啶-2-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((4- ((5-溴-2, 3-二氟苄基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((5-溴-2, 3-二氟节基）氨基）_5_氯啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((4-((5-溴-2, 3-二氟节基）氨基）_5_氯啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((5-溴-2, 3-二氟苄基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-( (2-氟-6-(1H-吡唑-4-基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； (S) -1- (2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基） 吡咯烷-3-甲腈； (R) -1- (2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基） 吡咯烷-3-甲腈； (S) -1- (2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基） 吡咯烷-2-甲腈； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-甲氧基乙 基）乙酰胺； 1- (2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基）氮杂 环丁烷-3-甲腈； 2- (4-((5-氯-4-((3-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 5-氯-N4-(3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4-(2-氟-5-(三氟甲基）苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4-(2-氯-5-(三氟甲基）苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氯_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氰基-3-氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_6_氟苯甲腈； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N4-苄基-5-氯-N2- (1- (2-(甲基磺酰基）乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； (R) -2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； (S) -2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； 1- (4-((5-氯-4-((2, 5-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-2-甲 基丙-2-醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(二氟甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-乙氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-吗啉代乙 酮； N-环丁基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((2, 6-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2-(4-((4-((2,6-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N，N-二甲基乙 酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； N4- (2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）-5-甲基-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((4-((2,6-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； N-环丁基-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (3,3-二甲基吗啉代）-2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-(2, 6-二氟节基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4- (2, 6-二氟-4-甲氧基苄基）-5-甲基-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-4-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N-异丙基-N-甲基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(叔丁基）-N-甲基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N4-(2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氯苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_(4-((4-((2, 6-二氯苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氯苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4-((4-((3-氟-5-(三氟甲基）苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((3-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((3-氟_5_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟_2_(二氟甲基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-异丙氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-环丙基乙酰胺； 5-氯-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 3, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((批啶-3-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((批啶-2-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-(((5-氟吡啶-3-基）甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1-吗啉代乙酮； 5-氯-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； N-环丙基-2-(4-((4-((2, 3-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 5-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟苄基）-5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N-环丙基-2-(4-((4-((3, 5-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-环丙基-2-(4-((4-((2, 5-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N4- (2, 3-二氟苄基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((3, 5-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； N4- (3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基 嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟苄基）-5-甲基-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5-甲基-N4-(2, 3, 5-三氟苄基）-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N4- (3, 5-二氟-2-甲氧基苄基）-5-甲基-N2- (1- (2, 2, 2-三氟乙基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； N4-(2, 5-二氟苄基）-5-甲基-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((3, 5-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2- (N-甲基氨基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(N，N-二甲基氨基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(苄基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-1-醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯氧基）乙腈； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2-(二甲基氨基）乙基）乙酰胺； 5_氯-N4- (3-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2-氟苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (3-氟苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟-3-甲基苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N2- (1H-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 5_氟-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 3, 5-二氟-4- (((5-甲基-2- ((1- (2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基） 嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰胺； 3, 5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟节基）氨基）_5_氟啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N4-(2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧 啶-4-基）氨基）甲基）苯甲酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丁基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； N4- (2, 6-二氟-3-甲氧基苄基）-5-氟-N2- (1- (2-异丙氧基乙基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 5-氟-N2-(l-(2-异丙氧基乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2, 4, 6-三氟苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； N- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苄基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苄基）-N-甲基甲磺酰胺； (R) -N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基）-2-氧代乙基）-lH-吡 唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苄基）甲磺酰胺； (S) -N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基）-2-氧代乙基）-lH-吡 唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苄基）甲磺酰胺； N- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-吗啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苄基）-N-甲基甲磺酰胺； N-(3-(((5-甲基-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基） 苄基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2_(4-((5-氯-4-(((2-羟基吡啶-3-基）甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N4-((2-氟吡啶-3-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 乙醇； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 5-氯-N4- (5-(二氟甲氧基）-2-氟苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((5-(二氟甲氧基）-2-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((5-氯-4- ((5-(二氟甲氧基）-2-氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N-(3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苄基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苄基）甲磺酰胺； N4-(2, 6-二氟苄基）-5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； N-甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N，N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）苄基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 乙酸； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丁基乙酰胺； N-(叔丁基）-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； N-(1-氟-2-甲基丙-2-基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-(1-(四氢呋喃-2-基）乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-((1，4-二喵烷-2-基）甲基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N4- (2-氟-6-甲基苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-环丙基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (2-羟基乙基）乙酰胺； 5-氯_#-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-#-(3-((甲基磺酰基）甲基）苄基）嘧啶-2,4-二 胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-((甲基磺酰基）甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-((甲基磺酰基）甲基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5_氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5_氯-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； N-((1S，2R)_2-氟环丙基）-2-(4-((4-((2,4,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-异丙基乙酰胺； (R)-N-(l-羟基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-(3, 6-二氯-2-氟苄基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 1-(3,3_二甲基氮杂环丁烷-1-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； 1-(3,3-二甲基吗啉代）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟苄基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-苄基-5-氯-N2- (1- (2-氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 5, 6-四氟苄基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟苄基）-5-甲基-N2-(l-(3, 3, 3-三氟丙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-氟-N4- (2, 4, 6-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二 胺； 4- (((2-((1-(2, 2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苯磺酰胺； N2-(1-(2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-N4-(3-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氯-N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(3-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5- 氯-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 3, 5-三氟苄基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟苄基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4- (3, 5-二氟苄基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氯-N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-甲基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N-甲 基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N，N-二 甲基苯磺酰胺； 5_氯-N4-(2-(甲基磺酰基）苄基）-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氯-N2-(l-(环丙基甲基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-5-氟-N4-(2-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2-(1-(2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-N4-(2-(甲基磺酰基）苄基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((3-溴-4-氟苄基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_吗啉代乙酮； N2-(1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）苄 基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟苄基）-N2- (1-(嘌，唑-2-基甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氯-N4- (2, 6-二氟苄基）-N2- (I- ((1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟苄基）-N2- (1- ((3-甲基-1，2, 4-.喁-二唑-5-基）甲基）-IH-批 唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4-(2, 6-二氟苄基）-N2-(I-((5-甲基噻唑-4-基）甲基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氟-N4- (2-氟-5-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氟-N4- (5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氟-N4- (5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）苄基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺；和 (R)-2-(4-((4_((2,6-二氟节基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-(1-羟基丙-2-基）乙酰胺。
15. 药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或 同位素衍生物以及药学上可接受的载体，任选组合一种或多种其它药物组合物。
16. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用 作药物。
17. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用 于治疗或预防与Tyk2激酶有关的疾病或障碍的方法中。
18. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用 于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主 疾病的方法中。
19. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物在制备 用于治疗或预防与TYK2有关的疾病和障碍的药物中的用途。
20. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物在制备 用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿 主疾病的药物中的用途。
21. -种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自与TYK2 有关的疾病和障碍的病症的方法，其中所述方法包括给药所述患者治疗有效量的权利要求 i至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物。
22. -种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自以下的病 症的方法：免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾 病，其中所述方法包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其 药学上可接受的盐或同位素衍生物。
【文档编号】C07D413/14GK104507929SQ201380037618
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】R.J.哈里森, N.拉姆斯登, J.梅杰, A.莫雷尔, L.康维里, M.苏诺斯, R.林奇, R.阿德戈, A.琼斯 申请人:赛尔佐姆有限公司