4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂，可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。另外，本发明涉及制备药物组合物的方法及制造本发明化合物的方法。
【专利说明】4-甲基-2, 3, 5, 9, 9b-五氮杂-环戊二稀并[a]萘 发明领域
[0001] 本发明涉及一种具有通式（I)的4-甲基-2, 3, 5, 9, 9b-五氮杂-环戊二烯并[a] 萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且可用于治疗中枢神经系统疾 病及其他疾病。另外，本发明涉及一种制备药物组合物的方法及制造本发明化合物的方法。
[0002]
[0003] 发明背景
【权利要求】
1.式I化合物，
其中 A选自由W下组成的组A3:
其中上述苯基-、化巧基-、嚼巧基-、化嗦基-及化嗦基经Ri及R2取代； Ri选自由H、团素、NC-、C i_e焼基-、C i_e-焼基-0-、C3_e-环焼基及於-(邸2)。-0-组成的 组 Ria，其中 n = 0、l、2、3 或 4; 其中上述Ci_e焼基-、C i_e-焼基-0-、Cs_e-环焼基及於-(邸2)。-0-基团可任选经1至5 个独立地选自团素、册-及任选经1至7个氣原子取代的焼基-的取代基取代； R2选自由H、册-、团素、C i_e焼基-、C i_e-焼基-0-、C3_e-环焼基、杂环基、杂环基-Ci_3焼 基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-〇-及R8-(CH2)m-(CH)(邸3)-(邸2)。-0-组成的组R%其中n = 0、1、2、3 或 4, m = 0、1 或 2,且 0 = 0、1 或 2 ; 其中上述Ci_e焼基-、C i_e-焼基-0-、C3_e-环焼基、杂环基、杂环基-Ci_3焼基-、苯基、杂 芳基、R8-(邸2)。-0-及R8-(邸2) m- (CH)(邸3)-(邸2)。-0-基团可任选经1至5个独立地选自团 素、册-、任选经1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-及任选经1至7个氣原子取代的 焼基-的取代基取代； R3选自由H、团素、NC-、C 1_4焼基-及C 3_e-环焼基-组成的组RSa; 其中上述Ci_4焼基-及C 3_e-环焼基-基团可任选经1至9个独立地选自团素、NC-、 册-、焼基-及C 1_3-焼基-0-的取代基取代； R4、R5彼此独立地选自由H、团素、NC-、册-、C i_e焼基-、C i_e-焼基-0-、〇3_8-环焼 基-、C3_8-环焼基-Ci_3焼基、C 3_s-环焼基-0-、杂环基-0-、杂环基、杂芳基、护-邸2-0-及 R7- (og 2-0-组成的组 R4a/R5a; 其中上述Ci_e焼基-、C 1_日-焼基-〇-、环焼基-、环焼基-Ci_3焼基、C 3_8-环焼 基-〇-、杂环基-〇-、杂环基、杂芳基、护-邸2-0-及护-(邸2)2-〇-基团可任选经1至5个独 立地选自团素、任选经1至5个团原子取代的焼基-及任选经1至5个团原子取代的
Ck-焼基-0-的取代基取代； R6选自由H、NC-、C i_e焼基-、C 3-8-环焼基-、〇3_8-环焼基-Ci_3焼基-及C 3-8-环焼基-0-组 成的组RSa; 其中上述Ci_e焼基-基团可任选经1至3个团原子取代； R7选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R 7a; 其中上述碳环基、杂环基及杂芳基可任选经1至4个独立地选自册-、任选经1至3个 团原子取代的焼基-、任选经1至3个团原子取代的C 1_4-焼基-0-及团素的取代基取 代； R8选自由C 3_e-环焼基、杂环基、杂环基-Ci_3焼基-、苯基及化巧基组成的组R Sa; 其中上述环焼基、杂环基、杂环基-Ci_3焼基-、苯基及化巧基可任选经1至5个独 立地选自册-、氣及任选经1至7个团原子取代的焼基-的取代基取代； 其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐。
2. 权利要求1的化合物，其中 R2选自由册-、C i_e焼基-、C i_e-焼基-0-、C3_e-环焼基、C3_e-环焼基-Ci_3焼基-、杂环 基、杂环基-Ci_3焼基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)"-0-及R8-(CH2)m-(CH)(邸3)-(邸2)。-0-组成 的组 R2ai，其中 n = 0、1、2、3 或 4，m = 0、1 或 2,且 0 = 0、1 或 2 ; 其中上述Ci_e焼基-及C i_e-焼基-0-基团经1至5个独立地选自册-及任选经1至7 个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-的取代基取代； 且 其中上述Ci_e焼基-及C i_e-焼基-0-基团可任选经1至5个独立地选自团素及任选经 1至7个氣原子取代的焼基-的取代基取代； 且 其中上述C3_e-环焼基、C3_e-环焼基-Ci_3焼基-、杂环基、杂环基-C 焼基-、苯基、杂 芳基、R8-(邸2)。-0-及R8-(邸2) m- (CH)(邸3)-(邸2)。-0-基团可任选经1至5个独立地选自团 素、册-、任选经1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-及任选经1至7个氣原子取代的 焼基-的取代基取代。
3. 权利要求1的化合物，其中 R3选自由C 3-6-环焼基-组成的组R3al; 其中上述C3_e-环焼基-基团可任选经1至9个独立地选自团素、NC-、册-、Ci_3焼基-及 Ci_3-焼基-〇-的取代基取代。
4. 权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中 A选自由W下组成的组Ab:
其中上述苯基-及化巧基-基团经Ri及R2取代。
5. 权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中 A选自由W下组成的组A6:
6. 权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中 Ri选自由H、团素、C i_e焼基-及C 3_e-环焼基组成的组Rib; 其中上述Ci_e焼基-及C 3_e-环焼基-基团可任选经1至5个独立地选自团素、册-及 任选经1至7个氣原子取代的焼基-的取代基取代。
7. 权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中 Ri选自由H、H 3〇、FsC-、F2肥-、F&C-、氣、氯及漠组成的组护。
8. 权利要求1至7中任一项或多项的化合物，其中R2选自由册-、C 1_4焼基-、C 焼 基-0-、Cs_e-环焼基、Cs_e-环焼基-Ci_3焼基-、杂环基、杂环基-C 焼基-、苯基、杂芳基、 R8-(邸2)n-0-及 R8-(邸2)m-(CH)(邸3)-(邸2)。-0-组成的组 R2bi，其中 n = 0、l、2 或 3，m = 0 或1，且0 = 0或1 ; 其中上述焼基-及C 焼基-0-基团可任选经1至3个独立地选自册-及任选经 1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-的取代基取代； 且 其中上述焼基-及C 1_4-焼基-0-基团可任选经1至3个独立地选自团素及任选经 1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-的取代基取代； 且 其中上述〔3-6-环焼基-、〔3-6-环焼基-Ci_3焼基-、杂环基、杂环基-C 焼基-、R S- (CHg) 。-0-及R8-(CH2)m-(CH)(邸3)-(邸2)。-0-基团可任选经1至3个独立地选自团素、册-、任选 经1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-及任选经1至7个氣原子取代的焼基-的取代 基取代。
9. 权利要求1至7中任一项或多项的化合物，其中 R2选自由册-、C 1_4焼基-、C 1_广焼基-0-、C3_e-环焼基、C3_e-环焼基-Cw-焼基-、包含一 个选自N或0的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R8- (og。-〇-及R8-(邸2) m- (CH) (og -(邸2) 。-0-组成的组R2"，其中n = 0、l或2，m = 0或1，且〇 = 0或1; 其中上述焼基-及C 焼基-0-基团经1至5个独立地选自册-及任选经1至7 个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-的取代基取代； 且 其中上述焼基-及C 1_4-焼基-0-基团可任选经1至5个独立地选自团素及任选经 1至7个氣原子取代的焼基-的取代基取代； 且 其中上述C3_e-环焼基-、环焼基-Ci_3焼基-、包含一个选自N或0的杂原子的饱 和5或6元单环杂环、R8-(邸2) n-0-及R8-(邸2) m- (CH)(邸3)-(邸2)。-0-基团可任选经1至5 个独立地选自团素、册-、任选经1至7个氣原子取代的Ci_3-焼基-0-及任选经1至7个氣 原子取代的焼基-的取代基取代。
10. 权利要求1、2和4-9中任一项或多项的化合物，其中 R3选自由H、C 焼基-、环下基-及环丙基-组成的组R sb;
其中上述Ci_3焼基-、环下基-及环丙基-基团可任选经1至7个独立地选自团素、 。_广焼基-0-、NC-及册-的取代基取代。
11. 权利要求1、2和4-9中任一项或多项的化合物，其中 R3选自由H及H 3C-及环丙基-组成的组R3。； 其中上述H3C-及环丙基-基团可任选经1至3个氣原子取代。
12. 权利要求1至11中任一项或多项的化合物，其中 R4, R5彼此独立地选自由 H、团素、册-、H 3〇、FgC-、&〇0-、Fa肥-0-、F&C-O-、F3C-O-、 Cy-焼基-0-、R7-CH2-O-及 R7-(邸2) 2-0-组成的组 R4b/R5b; 其中上述Cy-焼基-〇-、r7-ch2-o-及r7-(ch2)2-〇-基团可任选经1至5个独立地选 自团素、任选经1至5个团原子取代的Ci_2焼基-及任选经1至5个团原子取代的C 1_2-焼 基-0-的取代基取代。
13. 权利要求1至11中任一项或多项的化合物，其中 R4、R5选自由H-组成的组R "d/RSd。
14. 权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中 R6选自由H、C 1_4焼基-及环丙基-组成的组R eb; 其中上述Ci_4焼基-基团可任选经1至9个氣和/或氯原子取代。
15. 权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中 R6选自由H及C 焼基-组成的组R 6C; 其中上述焼基-基团可任选经1至5个氣和/或氯原子取代。
16. 权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中R6选自由HsC-、即2〇、F2肥-及 FsC-组成的组於6。
17. 权利要求1至12和14至16中任一项或多项的化合物，其中 R7选自由H、苯基、杂芳基、环焼基及杂环基组成的组R 其中上述苯基、杂芳基、环焼基及杂环基-基团可任选经1至4个独立地选自团素及任 选经1至3个团原子取代的Ci_3-焼基-0-的取代基取代。
18. 权利要求1至12和14至16中任一项或多项的化合物，其中 R7选自由H及苯基组成的组R % 其中上述苯基基团可任选经1至4个独立地选自团素及任选经1至3个团原子取代的 Ci_3-焼基-0-的取代基取代。
19. 权利要求1至18中任一项或多项的化合物，其中 R8选自由C 3_e-环焼基、杂环基及杂环基-Ci_3焼基-组成的组R sb; 其中上述Cs_e-环焼基、杂环基及杂环基-Ci_3焼基-基团可任选经1至5个独立地选自 册-、氣及任选经1至7个团原子取代的焼基-的取代基取代。
20. 权利要求1至18中任一项或多项的化合物，其中 R8选自由C 3_e-环焼基及包含1或2个选自N或0的杂原子的饱和4至6元单环杂环 组成的组R8"; 其中上述C3_e-环焼基及杂环基基团可任选经1至5个独立地选自册-、氣及任选经1 至7个团原子取代的焼基-的取代基取代。
21. 权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学上可接受的互变异构体、其立 体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐，其用作药物。
22. 药物组合物，其包含至少一种权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学 上可接受的互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐及一种或 多种药学上可接受的载体。
23. 权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学上可接受的互变异构体、其立 体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐，或权利要求22的药物组合物，其用于 预防或治疗；（1)包含认知缺陷症状的病症；（2)器质性（包括症状性）精神障碍、痴呆症； (3)精神发育迟滞；(4)情绪[情感]障碍；（5)精神官能症、应激性障碍及躯体障碍（包括 焦虑症）；(6)通常发生于童年及青春期的行为及情绪障碍、注意力缺失多动症（AD皿）及 自闭症系列障碍；（7)也理发展障碍、学业技能发展障碍；(8)精神分裂症及其他精神障碍； (9)成人人格及行为障碍；（10)精神活性物质使用引起的精神及行为障碍；（11)锥体外及 运动障碍；发作性和阵发性障碍，癒痛；（蝴主要影响中枢神经系统的系统性萎缩，共 济失调；（14)与生理障碍及身体因素有关的行为综合征；（15)性功能障碍，包括性欲亢进； (16)人为疾患；（17)治疗、改善和/或预防与知觉、专注度、认知、学习或记忆有关的认知受 损；（18)治疗、改善和/或预防与年龄相关的学习及记忆受损有关的认知受损；（19)年龄 相关的记忆丧失；（20)血管性痴呆症；（21)颇脑创伤；（22)中风；（23)中风后发生的痴呆 症（中风后痴呆症）；（24)创伤后痴呆症；（25) -般专注度受损；(26)具有学习及记忆问 题的儿童的专注度受损；（27)阿尔茨海默氏症；（28)路易体痴呆症；（29)额叶退化型痴呆 症，包括皮克氏综合征；（30)帕金森氏症；（31)进行性核麻瘍；（32)皮质基底核退化型痴 呆症；（33)肌萎缩性侧索硬化症（ALS) ; (34)亨廷顿氏症；（35)多发性硬化症；（36)丘脑退 化；（37)库贾氏痴呆症；（38) HIV痴呆症；（38)痴呆型精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病； (39)睡眠障碍；(40)双相性障碍；(41)代谢综合征；(4。服胖症；(似）糖尿病；(44)高血 糖；(45)异常脂血症；(46)葡萄糖耐受不良；(47)睾丸、脑、小肠、骨骼肌、也脏、肺、胸腺或 脾脏的疾病；(48)疼痛障碍。
【文档编号】C07D471/14GK104428302SQ201380037349
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】R·吉奥万尼尼, B·贝尔塔尼, S·弗拉蒂尼, G·蒂安东尼奥, H－J·兰考, H·施坦格, C·格伦沃尔德, N·赫夫根, B·兰根, U·埃格兰 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司