本发明涉及医药与化工技术领域，具体涉及一种伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法。
背景技术：
伏立康唑(voriconazole)是第2代三唑类抗真菌药，由辉瑞公司1991年发明，随后研制开发了片剂和注射剂，fda于2002年5月批准上市，用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗，该产品具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润所致感染疗效好。伏立康唑为手性药物，分子中含有两个手性中心，有四个异构体。分别为(2r,3s/2s,3r)与(2s,3s/2r,3r)。构效关系研究(sar)证实，其中(2r,3s/2s,3r)对映体的抗菌活性为(2s,3s/2r,3r)对映体的200倍以上。进一步对具有良好活性的(2r,3s/2s,3r)一对对映体进行拆分的试验研究，结果表明，单个异构体(2r,3s)，即伏立康唑对曲霉菌(真菌)的抑制活性为(2s,3r)异构体的200倍以上，且相比较于(2s,3r)，异构体(2r,3s)具有更广泛的抗菌谱。目前临床上使用的活性成分(api)为具有绝对构型的(2r,3s)单一异构体。其结构式如下：
将伏立康唑的对应异构体拆分成具有光学活性的化合物具有重大的社会效益和经济效益，而作为拆分剂的(r)-10-樟脑磺酸的回收也将成为降低成本的研究热点。
(r)-10-樟脑磺酸由樟脑经磺化反应制得，可用作医药中间体和氨基酸类药物旋光体拆分剂。(r)-10-樟脑磺酸钠是兽用中枢兴奋药，还可以作为呼吸兴奋剂，化学结构：
随着光学活性手性药物的发展，(r)-10-樟脑磺酸的应用越来越广泛，目前(r)-10-樟脑磺酸比(s)-10-樟脑磺酸分离困难，工艺复杂，光学纯度差，成本高且污染严重。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种分离简单、分离产物光学纯度高、经济、环保的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，包括以下步骤：
(1)碱化处理：将伏立康唑樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷和水的混合溶液中，再加入弱碱水溶液进行碱化处理，待分层后分离，留水层待用；
(2)酸化处理：在步骤(1)所得的水层中加入强酸进行酸化处理，再浓缩蒸干得固体；将所得固体在加热条件下溶于有机溶剂，过滤，留滤液待用；
(3)析晶处理：将环己烷加入到步骤(2)所得的滤液中，冷却析晶，析晶完成后进行抽滤，得到(r)-10-樟脑磺酸。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(1)中，所述弱碱水溶液中，弱碱包括氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述碱化处理的ph值为8.5～9。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(1)中，所述伏立康唑樟脑磺酸盐与二氯甲烷和水的混合溶液的比值为1g∶6～9ml。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(1)中，所述伏立康唑樟脑磺酸盐与二氯甲烷和水的混合溶液的比值为1g∶8ml。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(1)中，所述二氯甲烷和水的混合溶液中，二氯甲烷与水的体积比为0.5～1∶1。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(2)中，所述强酸包括硫酸、磷酸或盐酸，所述酸化处理的ph值为0.5～2。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(2)中，所述有机溶剂包括丁酮、丙酮乙酸乙酯或二氯甲烷，所述固体与有机溶剂的比值为1g∶2～8ml。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(2)中，所述有机溶剂包括丁酮、丙酮乙酸乙酯或二氯甲烷，所述固体与有机溶剂的比值为1g∶3ml。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(3)中，所述环己烷的体积与步骤(2)中的有机溶剂的体积相等。
上述的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法，优选的，所述步骤(3)中，析晶时间为5～12h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明的伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法的原理为：伏立康唑樟脑磺酸盐经碱化处理后生成伏立康唑和(r)-10-樟脑磺酸钠，(r)-10-樟脑磺酸钠进入水相中，(r)-10-樟脑磺酸钠经酸化处理、浓缩、有机溶剂溶解、过滤除盐后，(r)-10-樟脑磺酸溶于滤液中，再加入环己烷作为析晶溶剂，冷却后(r)-10-樟脑磺酸从环己烷中析出。该回收工艺简单，所得产品经进一步拆分验证，光学纯度高，收率可达90％以上，生产成本低，操作简单，无毒环保，提高经济效益，适于大规模的工业化生产。不仅解决了(r)-10-樟脑磺酸作为拆分剂的回收问题，并克服了(r)-10-樟脑磺酸在产品成本中过高比例的问题，而且在保证质量的前提下使(r)-10-樟脑磺酸得到利用率的最大化，大大降低了三废的排放，甚至可以做到零排放。
附图说明
图1为本发明实施例1所回收的(r)-10-樟脑磺酸的红外谱图。
图2为本发明实施例1回收(r)-10-樟脑磺酸拆分伏立康唑后所得的伏立康唑樟脑磺酸盐的高效液相谱图。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1：
一将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于160ml二氯甲烷和200ml水混合液，用饱和碳酸钠水溶液调ph值至8.5，分离有机层，水层分别用30ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓硫酸酸化，调ph值至0.5，再浓缩蒸干得固体16.2g，向该固体中加入75ml丁酮加热至60℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷75ml，室温析晶12小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.6g，熔点：192.5-193.0℃，比旋度：-22.3°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：91.4％。
图1为本实施例所回收的(r)-10-樟脑磺酸的红外谱图，由图可知，主要特征峰3010.4cm-1为—oh峰，2954.32cm-1为vas—ch3峰，1734.2cm-1为c＝o峰，1278.8、1186.3、1145.3为vas—so3峰，1040.1cm-1为vs—so3峰。
回收套用：
将21.5g消旋伏立康唑游离碱在室温下溶解于160ml甲醇和480ml丙酮内，搅拌澄清后，升温至55℃，加入本发明回收的(r)-10-樟脑磺酸14.3g，搅拌溶清后，温度控制在55℃反应2h，自然降温，控制温度在20℃左右搅拌结晶12h。抽滤，滤饼干燥，得到伏立康唑樟脑磺酸盐7.4g，收率：38.0％。
图2为本实施例回收(r)-10-樟脑磺酸拆分伏立康唑后所得的伏立康唑樟脑磺酸盐的高效液相谱图(光学纯度hplc检测条件：99.9％；色谱柱：asteccyclobond,5um，25cm*4.6mm；检测器：uv256nm；流动相：乙腈/醋酸铵水溶液(0.77g/l)＝18∶22；进样量：20ul)，由图可知，hplc谱图中伏立康唑左旋体拆分盐出峰位置为10.2min左右，光学异构体出峰位置为15.5min左右。说明本发明回收得到的(r)-10-樟脑磺酸可继续用于伏立康唑的拆分。
对比例1：
将21.5g消旋伏立康唑游离碱室温下溶解于160ml甲醇和480ml丙酮内，搅拌澄清后，升温至55℃，加入市售(r)-10-樟脑磺酸(张家港亚细亚化工有限公司生产)14.3g，搅拌溶清后，温度控制在55℃反应2h，自然降温，控制温度在20℃左右搅拌结晶12h。抽滤，滤饼干燥。得到伏立康唑樟脑磺酸盐7.3g，收率：37.9％。
由本实施例与对比例1的结果对比可以看出，本实施例所回收的(r)-10-樟脑磺酸与新的(r)-10-樟脑磺酸用于拆分伏立康唑的效果一致，说明本发明回收得到的(r)-10-樟脑磺酸可继续用于伏立康唑的拆分，并且效果与新的(r)-10-樟脑磺酸效果一致，解决了(r)-10-樟脑磺酸作为拆分剂的回收问题，并克服了(r)-10-樟脑磺酸在拆分伏立康唑成本中比例过高的问题。
实施例2：
将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于100ml二氯甲烷和140ml水混合液，用饱和碳酸氢钠溶液调ph值至8.8，分离有机层，水层分别用40ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓盐酸酸化至ph值到1.5，再浓缩蒸干得固体15.9g，向该固体加入40ml丙酮加热至50℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷40ml，室温析晶10小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.4g，熔点：193.5-194.8℃，比旋度：-22.5°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：90.1％。
实施例3：
将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于150ml二氯甲烷和150ml水混合液，用饱和碳酸氢钾溶液调ph值至9，分离有机层，水层分别用40ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓磷酸酸化至ph值到1.0，再浓缩蒸干得固体16.3g，向该固体加入80ml二氯甲烷加热至50℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷80ml，室温析晶5小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.5g，熔点：193.0-194.5℃，比旋度：-21.8°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：90.8％。
实施例4：
将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于120ml二氯甲烷和180ml水混合液，用饱和碳酸钾溶液调ph值至8.9，分离有机层，水层分别用20ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓磷酸酸化至ph值到1.0，再浓缩蒸干得固体16.5g，向该固体加入65ml二氯甲烷加热至50℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷65ml，室温析晶8小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.9g，熔点：192.0-193.9℃，比旋度：-22.5°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：93.2％。
实施例5：
将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于120ml二氯甲烷和160ml水混合液，用饱和氢氧化锂水溶液调ph值至9，分离有机层，水层分别用20ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓硫酸酸化至ph值到2.0，再浓缩蒸干得固体16.0g，向该固体加入75ml乙酸乙酯加热至50℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷75ml，室温析晶11小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.6g，熔点：193.0-194.5℃，比旋度：-22.8°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：91.4％。
实施例6：
将40g伏立康唑樟脑磺酸盐溶于140ml二氯甲烷和180ml水混合液，用饱和碳酸钾溶液调ph值至8.5，分离有机层，水层分别用20ml二氯甲烷萃取两次，弃去二氯甲烷层，水层用浓盐酸酸化至ph值到1.8，再浓缩蒸干得固体17.1g，向该固体加入40ml乙酸乙酯加热至60℃使固体溶解，过滤，滤液加入环己烷40ml，室温析晶9小时，抽滤，滤饼85-90℃干燥后得到(r)-10-樟脑磺酸14.8g，熔点：192.8-194.3℃，比旋度：-22.3°(589nm,c＝20,h2o25℃)，收率：92.6％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。